CN109988144A - 芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用 - Google Patents

芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用。本发明公开的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物如通式(I)所示。本发明芳香乙烯或芳香乙基类衍生物对PD‑1/PD‑L1具有明显的抑制作用，是一类PD‑1/PD‑L1非常有效的小分子抑制剂，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。

Description

芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组 合物及应用
技术领域
本发明涉及一种芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用。
背景技术
PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子，其为CD28超家族成员，最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来的。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。
PD-1/PD-L1发挥着负性免疫调节作用。当细胞表面的PD-1与PD-L1耦联后，可导致T细胞胞质区的免疫受体酪氨酸转换基序(Immunoreceptor Tyrosine-based Swithmotifs,ITSM)结构域的Tyr磷酸化，然后磷酸化的Tyr即可募集磷酸酶蛋白酪氨酸酶2和蛋白酪氨酸酶1，不仅可阻滞细胞外信号调节激酶的活化，还可阻断磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(Akt)的激活，最终抑制T淋巴细胞增殖和相关细胞因子的分泌。PD-1/PD-L1信号可抑制T细胞活化和增殖，与此同时，细胞因子白细胞介素2(IL2)、干扰素γ和IL-10的分泌也减少(Eur.J.Immunol.,2002,32(3),634-643.)。另外，PD-1/PD-L1信号对B细胞免疫功能也类似于T细胞，当PD-1与B细胞抗原受体发生交联后，PD-1细胞质区与含有蛋白酪氨酸酶2结合位点的酪氨酸酶发生作用，最终阻滞B细胞的活化。免疫负性调节分子PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用越来越引起人们的重视。大量研究证实，肿瘤微环境中的肿瘤细胞表面PD-L1增高，同时与活化的T细胞上的PD-1结合，传递负性调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡或免疫无能，从而抑制免疫反应，进而促使肿瘤细胞的逃逸。
目前已经上市的PD-1/PD-L1抗体抑制剂有是BMS的Nivolumab(2014)和Merck的Lambrolizumab(2014)以及罗氏的Atezolizumab(2016)。在研的PD-1/PD-L1抗体有CureTech的Pidilizumab、GSK的AMP-224和阿斯利康MEDI-4736。以上这些都是生物大分子，而小分子PD-1/PD-L1抑制剂目前还处于前期研发阶段，Curis的PD-L1小分子抑制剂AC-170(WO2012168944，WO2015033299，WO2015033301，WO2015036927，WO2015044900)刚进入临床I期，BMS的小分子PD-1/PD-L1抑制剂(WO2015034820,WO2015160641)还在临床前研究阶段。相较于生物大分子，小分子化合物能够穿过细胞膜作用于细胞内靶点，所以应用范围广泛。其次，小分子经化学修饰后往往具有良好的生物利用度和依从性，有效避免消化肠道中酶类的分解失活。最后，在生产工艺、剂型设计和给药方式等多种层面，小分子的研究也颇为成熟。
发明内容
本发明提供了一种与现有技术完全不同的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用。本发明的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物对PD-1/PD-L1具有明显的抑制作用，是一类PD-1/PD-L1非常有效的小分子抑制剂，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。
本发明提供了一种通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体：
其中：
为单键或双键；
每个R1相同或不同，各自独立地为氘、卤素、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；
或者相邻的两个R1和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳环或碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个；
R2为取代或未取代的烷基或卤素；
每个R3相同或不同，各自独立地为氘、卤素、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、 其中，R1a为C1-C4烷基，或者相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳环或碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个；
每个R1或每个R3中，所述的取代的烷基、所述的取代的烷氧基或所述的取代的烷硫基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基、C1-4的羧基、C1-4的酯基和C1-4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；Ra和Rb独立地为氢、或、取代或未取代的烷基；Ra或Rb中，所述的取代的烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；Ra1和Rb1独立地为氢或C1-C4的烷基；
每个R1或每个R3中，所述的取代的羟基或所述的取代的氨基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、C1-4的羧基、C1-4的酯基和C1-4酰胺基；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3；
当为双键，m为2时，两个R1分别位于苯环的邻位和间位，例如两个R1相同或不同；
当为双键，m为3时，两个R1相邻，且相邻的两个R1和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；
所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物不为下列化合物：
在本发明一优选实施方案中，每个R1独立地为卤素、或、取代或未取代的烷基；或者相邻的两个R1和与其相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环。
在本发明一优选实施方案中，R2为烷基或卤素。
在本发明一优选实施方案中，每个R3独立地为卤素、烷硫基或烷氧基；或相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环。
在本发明一优选实施方案中，每个R1中，所述的取代的烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素或Ra和Rb独立地为氢、或、取代或未取代的烷基；Ra或Rb中，所述的取代的烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：羟基或C1-C4羧基。
本发明一优选实施方案中，当两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳环或碳杂环时，所述的碳环或碳杂环还可进一步被C1-4的烷基中的一个或多个所取代(例如)。
本发明一优选实施方案中，还可替换为取代或未取代的杂芳环，所述的杂芳环中的杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个，所述的取代的杂芳环中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基、C1-4的羧基、C1-4的酯基和C1-4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；Ra和Rb独立地为氢、或、取代或未取代的烷基；Ra或Rb中，所述的取代的烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；Ra1和Rb1独立地为氢或C1-C4的烷基；所述的取代的杂芳环中的取代基优选选自C1-4的烷基中的一个或多个。
本发明一优选实施方案中，当替换为取代或未取代的杂芳环时，所述的杂芳环中的杂原子选自N和O，杂原子数为1-3个。进一步优选地，当杂芳环为单环时，杂原子为N原子，杂原子数为1或2；当杂芳环为双环杂芳基，杂原子为N时，杂原子数优选3个；当杂芳环为双环杂芳基，杂原子选自N和O，杂原子数为2时；杂原子不相邻。
在本发明一优选实施方案中，n为0、1、2或3。当n为1时，R3优选为卤素、烷硫基或烷氧基；且R3位于苯环的邻位、间位或对位，例如当n为2时，优选地，两个R3位于苯环的邻位和间位，例如其中，两个R3相同或不同；或者两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环，例如其中环M为5-7元的碳杂环。当n为3时，优选地，其中两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环，例如其中环M为5-7元的碳杂环(例如2,3-二氢-1,4-二氧六环噁唑环例如异噁唑环例如吡唑环例如)；环M还可进一步被C1-4的烷基中的一个或多个所取代(例如)。
在本发明一优选实施方案中，m为2或3。当m为2时，两个R1分别优选位于苯环的邻位和间位，例如两个R1相同或不同。当m为3时，优选地，其中两个R1相邻，且相邻的两个R1和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环，例如其中环N为5-7元的碳杂环，例如2,3-二氢呋喃环
在本发明一优选实施方案中，当m为2时，其中一个R1(优选位于苯环邻位)优选烷基或卤素取代的烷基；另一个R1(优选位于苯环间位)优选取代的烷基；当m为3时，两个R1相邻，且相邻的两个R1和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环，第三个R1为取代的烷基；其中，所述的烷基优选C1-4的烷基。所述的卤素取代的烷基优选被一个或多个卤素取代的C1-C4的烷基，例如三氟甲基。所述的取代的烷基优选被取代的C1-C4的烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述的被取代的C1-C4的烷基优选 其中，Ra和Rb一个为H，另一个为被羟基和/或羧基取代的烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述的被取代的C1-C4的烷基优选 其中，用*标注的碳为S构型手性碳、R构型手性碳或非手性碳。其中，优选为 优选为优选为或优选为
在本发明一优选实施方案中，
每个R1独立地为卤素、或、取代或未取代的烷基；或者相邻的两个R1和与其相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；
R2为烷基或卤素；
每个R3独立地为H、卤素、烷硫基或烷氧基；或相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；
n为0、1、2或3；
和m为2。
在本发明一优选实施方案中，
每个R1独立地为H、或、取代或未取代的烷基；或者相邻的两个R1和与其相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；所述的取代的烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素或Ra和Rb独立地为氢、或、取代或未取代的烷基；Ra或Rb中，所述的取代的烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：羟基或C1-C4羧基；
R2为烷基或卤素；
每个R3独立地为H、卤素、烷硫基或烷氧基；或相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；
n为0、1、2或3，当n为1时，R3优选为卤素、烷硫基或烷氧基；且R3位于苯环的邻位、间位或对位，例如当n为2时，优选地，两个R3位于苯环的邻位和间位，例如其中，两个R3相同或不同；或者两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；例如其中环M为5-7元的碳杂环；当n为3时，优选地，其中一个R3为卤素，另外两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环，例如其中环M为5-7元的碳杂环；
和m为2或3；当m为2时，两个R1分别优选位于苯环的邻位和间位，例如位于苯环邻位的R1优选烷基或卤素取代的烷基；位于苯环间位的R1优选取代的烷基；当m为3时，其中两个R1相邻，且相邻的两个R1和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环，第三个R1为取代的烷基。
在本发明一优选实施方案中，优选
在本发明一优选实施方案中，优选
在本发明一优选实施方案中，优选
在本发明一优选实施方案中，当n为1，R3为卤素或烷氧基，R3位于苯环对位时，m为2或3，当m为2时，位于苯环邻位的R1优选卤素取代的烷基。
在本发明一优选实施方案中，当n为1，R3为卤素时，R3优选F或Cl。当R3为F时，R3优选位于苯环间位。
本发明一优选实施方案中，通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体中，
可替换为取代或未取代的杂芳环，其他字母和基团定义均同前所述。
本发明中，所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物优选下列任一化合物：
本发明一优选实施方案中，所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物优选通式(II)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物：
其中，R1、R2、R3、n、Ra和Rb的定义均同前所述。
本发明还提供了所述的通式(II)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物的制备方法，其包括下列步骤：将化合物(I-a)与进行如下所示的还原胺化反应，制得通式(II)所示的化合物；
上述通式化合物中，R1、R2、R3、n、Ra和Rb的定义均同前所述，m1为0、1或2。所述的还原胺化反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
所述还原胺化反应中还可加入酸。所述酸优选无机酸和/或有机酸。所述的无机酸优选盐酸和/或硫酸。所述的有机酸优选冰醋酸。所述酸与化合物(I-a)的摩尔比优选0.2:1-5:1(例如2:1)。
所述溶剂优选有机溶剂和/或水。所述有机溶剂可为本领域此类反应常用的有机溶剂，优选醇类溶剂、氯代烃类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的醚类溶剂优选1,4-二氧六环。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的溶剂优选醇类溶剂和氯代烃类溶剂的混合溶剂，例如甲醇和二氯甲烷的混合溶剂。所述醇类溶剂和氯代烃类溶剂的混合溶剂中，所述的醇类溶剂和所述的氯代烃类溶剂的体积比优选1:0.1-1:5(例如1:1)。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，所述的溶剂与化合物(I-a)所示的化合物的体积质量比优选10mL/g-200mL/g。
所述还原剂可为此类还原胺化反应中常用的还原剂，优选氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化钠和硼氢化锂中的一种或多种，优选氰基硼氢化钠。所述还原剂与化合物(I-a)的摩尔比优选0.3:1-10:1(例如5:1)。
所述还原胺化反应中，化合物(I-a)和的摩尔比优选1:1-1:3(优选1:2)。
所述还原胺化反应的温度优选0℃-120℃，更优选0℃-50℃，进一步优选室温(10℃-30℃)。
所述还原胺化反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物(I-a)消失时作为反应的终点。
所述还原胺化反应结束时，可通过后处理进一步纯化产物。所述后处理的方法优选包括如下方法：重结晶、硅胶薄层层析制备板纯化(例如二氯甲烷:甲醇＝15:1)、硅胶色谱柱纯化和高效液相制备纯化(流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈；梯度：25％-55％)中的一种或多种。
所述的化合物(I-a)的制备方法优选包括下列步骤：溶剂中，在钯催化剂作用下，将化合物(II-b)和进行如下所示的偶联反应，制得化合物(I-a)，即可；
其中，R1、R2、R3、n、Ra和Rb的定义均同前所述，X为卤素，m1为0、1或2。
所述的偶联反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
在化合物(I-a)的制备方法中，所述偶联反应还可加入碱。所述碱优选碱金属的碳酸盐，更优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。所述碱与化合物(II-b)的摩尔比优选1:1-5:1。
在化合物(I-a)的制备方法中，所述溶剂优选有机溶剂和/或水。所述有机溶剂可为本领域此类反应常用的有机溶剂，优选醚类溶剂、芳烃类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的溶剂优选芳烃类溶剂。所述溶剂与所述化合物(II-b)的体积质量比优选10mL/g-110mL/g。
在化合物(I-a)制备方法中，所述钯催化剂可为此类偶联反应中常用的钯催化剂，优选[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基茚丙酮)二钯、醋酸钯和四(三苯基膦)钯中的一种或多种。所述钯催化剂与所述化合物(II-b)的摩尔比优选0.005:1-0.5:1，更优选0.01:1-0.10:1。
在化合物(I-a)的制备方法中，所述的偶联反应优选在配体的作用下进行，所述的配体优选2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯。
在化合物(I-a)的制备方法中，所述偶联反应的温度优选50℃-150℃(例如80-90℃)。
在化合物(I-a)的制备方法中，所述偶联反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物(II-b)消失时作为反应的终点。
在化合物(I-a)的制备方法中，所述偶联反应结束时，可通过后处理进一步纯化产物。所述后处理的方法优选包括如下方法：重结晶、硅胶薄层层析制备板纯化、硅胶色谱柱纯化(洗脱剂＝石油醚：乙酸乙酯)和高效液相制备纯化中的一种或多种。
本领域人员应理解，在得知了本发明化合物的结构以后，可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料，来获得本发明的化合物，比如化学合成或从植物中提取的方法，这些方法均包含在本发明中。除非另外说明或提供制备方法，制备本发明的化合物或其中间体所用的原料均是本领域已知或可通过商购获得的。
本发明还提供了化合物(I-a)：
其中，R1、R2、R3和n的定义均同前所述，m1为0、1或2；不为
化合物(I-a)优选下列任一化合物：
本发明还提供了所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体在制备PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体在制备用于预防、缓解或治疗癌症、感染、自身免疫性疾病或其相关疾病的药物中的应用。
所述癌症优选肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、鼻咽癌、脑肿瘤、乳腺癌、***、血癌和骨癌中的一种或多种。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗和/或预防有效量的所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，及药学上可接受载体和/或稀释剂。
本发明中，根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如***树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
所述药物组合物中，所述稀释剂可为本领域中常规的稀释剂。
所述药物组合物可以是口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。
在此使用的术语“治疗有效量”是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。虽然构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗受试者的年龄而变化，但可由本领域技术人员以常规方式确定。
如本文中所用，当提到具体盐、药物组合物、组合物、辅料等“药学上可接受的”时，是指该盐、药物组合物、组合物、辅料等一般无毒、安全，并且适合于受试者使用，优选哺乳动物受试者，更优选为人受试者。
在此使用的术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1-1-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
如本文所用，术语“药物前体”是指包含生物反应官能团的化合物的衍生物，使得在生物条件下(体外或体内)，生物反应官能团可从化合物上裂解或以其他方式发生反应以提供所述化合物。通常，药物前体无活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到将所述化合物从生物反应官能团上裂解后才能发挥其活性。生物反应官能团可在生物条件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，药物前体可包含可生物水解的基团。可生物水解的基团实例包括但不限于可生物水解的磷酸盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的酰脲。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心(“立体异构体”)。如本文所用，术语“立体异构体”是指顺式-和反式-异构体、R-和S-对映体以及非对映体。这些立体异构体可以通过不对称合成法或手性分离法(例如，分离、结晶、薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法)制备。这些立体异构体也可由对映体或外消旋物的混合物与适当的手性化合物反应的非对映体衍生，然后通过结晶或任何其它合适的常规方法得到。
如本文所用，术语“受试者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或药物组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。如本文所用术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指疾病或病症或其至少一个可辨别症状的改善、预防或逆转。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指正在治疗的疾病或病症的至少一个可测量身体参数的改善、预防或逆转，可能并未在哺乳动物中识别所述疾病或病症。然而在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指减慢疾病或病症的进展，或者是身体上的，例如可辨别症状的稳定，或生理学上的，例如，身体参数的稳定，或两者兼而有之。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
在某些实施例中，本发明的化合物作为预防措施给药。如本文所用，“预防”或“正在预防”是指降低获得给定疾病或病症的风险。在实施例的优选模式中，将指定化合物作为预防措施给予受试者，例如有癌症或自身免疫性疾病家族病史或倾向的受试者。
本发明中，术语“卤素”优选F、Cl、Br或I。
本发明中，术语“取代或未取代的烷基”优选取代或未取代的C1-C4的烷基。所述的取代或未取代的C1-C4的烷基优选取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基、或、取代或未取代的叔丁基。
本发明中，术语“取代或未取代的烷氧基”优选取代或未取代的C1-C4的烷氧基。所述的取代或未取代的C1-C4的烷氧基优选取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的正丙氧基、取代或未取代的异丙氧基、取代或未取代的正丁氧基、取代或未取代的异丁氧基、或、取代或未取代的叔丁氧基。
本发明中，术语“烷硫基”优选-S-Rs，其中，Rs为C1-C4的烷基。
本发明中，术语“C1-4的烷基”优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本发明中，术语“C1-4的烷氧基”优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
本发明中，术语“C1-4的羧基”优选
本发明中，术语“C1-4的酯基”优选其中，R2a为C1-C4烷基。
本发明中，术语“C1-4酰胺基”优选其中，R1b为氢或C1-C4烷基。
本发明中，术语“杂芳环”优选C1-C10的杂芳环，更优选吖啶环、咔唑环、噌啉环、咔啉环、喹喔啉环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、吲哚环、二氢吲哚环、苯并***环、苯并咪唑环、呋喃环、噻吩环、异噻唑环、苯并噻吩环、二氢苯并噻吩环、苯并呋喃环、异苯并呋喃环、苯并噁唑环、苯并呋咱环、苯并吡唑环、喹啉环、异氮杂茚环、异喹啉环、噁唑环、噁二唑环、异噁唑环、吲哚环、吡嗪环、吡啶并吡啶环、四唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、咪唑并吡嗪环、哒嗪环、吡啶环、萘嘧啶环、嘧啶环、四唑环、噻二唑环、噻唑环、噻吩环、***环、喹唑啉环、四氢喹啉环、二氢苯并咪唑环、二氢苯并呋喃环、二氢苯并噁唑环或二氢喹啉环。
本发明中，术语“5-7元碳杂环”是指杂原子选自杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个的5-7元碳杂环。所述的5-7元碳杂环中环原子为5、6或7个。本发明中，所述的5-7元碳杂环包括但不限于：氮杂环丁环、哌嗪环、哌啶环、吡咯环、吗啉环、硫代吗啉环、1,4-二氧六环、吡喃环、二氢咪唑环、二氢异噁唑环、二氢异噻唑环、二氢噁二唑环、二氢噁唑环、二氢吡嗪环、二氢吡唑环、二氢吡啶环、二氢嘧啶环、二氢吡咯环、二氢喹啉环、二氢四唑环、二氢噻二唑环、二氢噻唑环、二氢***环、二氢氮杂环丁环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、异噻唑环、噁唑环、噁二唑环、异噁唑环、吡嗪环、哒嗪环、吡啶环、嘧啶环、四唑环、噻二唑环、噻唑环、噻吩环和***环；所述的5-7元的碳杂环优选为2,3-二氢-1,4-二氧六环(优选)、噁唑环(优选)、异噁唑环(优选)或吡唑环(优选)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物对PD-1/PD-L1具有明显的抑制作用，是一类PD-1/PD-L1非常有效的小分子抑制剂，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，室温是指10℃-30℃；过夜是指8-24小时，优选12-18小时。
化合物的结构由核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定，核磁共振谱是通过BrukerAvance-500仪器获得，氘代二甲亚砜，氘代氯仿和氘代甲醇等为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。质谱是由液相色谱-质谱(LC-MS)联用仪Agilent Technologies 6110获得，采用ESI离子源。
微波反应是在美国CEM公司生产的Explorer全自动微波合成仪中进行，磁控管频率为2450MHz，连续微波输出功率为300W。
高效液相制备所用的仪器是Gilson 281，所用的制备柱是Shimadazu Shim-Pack，PRC-ODS，20x250mm，15μm。
实施例1
(E)-2-(3-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基丙酸(化合物1)
合成路线：
化合物1-c的合成
将1,4-二氧六环-6-苯硼酸(3.60g，20mmol)和2,6-二溴甲苯(7.50g，30mmol)溶解在1,4-二氧六环(100mL)和水(15mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(817mg，1mmol)和碳酸钠(6.38g，60mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃，并搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经制硅胶柱层析纯化(石油醚)得到化合物1-c(2.70g，产率：44％)。
化合物1-b的合成
将化合物1-c(915mg，3mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(924mg，6mmol)溶解在甲苯(10mL)溶液中，加入二(三叔丁基膦)钯(120mg，0.24mmol)和三乙胺(2.0g，20mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌6小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物1-b(540mg，产率：48％)。
化合物1-a的合成
将化合物1-b(475mg，1.26mmol)和3-溴-4-三氟甲基苯甲醛(265.7mg，1.05mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(90.8mg，0.105mmol)和碳酸钠(277.8mg，2.62mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，接着依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物1-a(366mg，产率：80.4％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.15(s,1H),8.27(s,1H),7.86(s,2H),7.57-7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.52-7.49(d,J＝16.0Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.22-7.21(m,1H),6.93-6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.84-6.83(m,1H),6.79-6.77(m,1H),4.31(s,4H),2.35(s,3H)ppm
化合物1的合成
将化合物1-a(200mg，0.40mmol)和丝氨酸(99mg，0.94mmol)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(0.05mL,0.94mmol)。反应液在室温下搅拌2小时后，加入氰基硼氢化钠(119mg，1.89mmol)并继续搅拌12小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：15％-65％(初始流动相为15％水-85％的乙腈，结束时流动相为65％水-35％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物1(12mg，产率：5.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝514[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.05(s,1H),7.74-7.73(d,J＝6.4Hz,1H),7.59-7.51(m,3H),7.30-7.15(m,3H),6.93-6.91(d,J＝6.8Hz,1H),6.80-6.75(m,2H),4.28(s,4H),4.09-4.06(d,J＝11.2Hz,1H),3.96-3.93(d,J＝11.2Hz,1H),3.69-3.62(m,2H),3.20-3.18(t,J＝4.0Hz,1H),2.29(s,3H)ppm
实施例2
(E)-2-(3-(2-(4’-甲氧基-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-甲基苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物2)
合成路线：
化合物2-c的合成
在室温条件下，往2-溴-6-氯甲苯(15.67g，76.26mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(14.30g，91.51mmol)的甲苯(300mL)溶液中加入二(三叔丁基膦)钯(2.73g，5.34mmol)和三乙胺(61.74g，610.08mmol)，将反应液加热至80℃，在氮气条件下搅拌反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释(100mL)，用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得化合物2-c(10.5g，产率：49.4％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.65-7.62(d,J＝18.5Hz,1H),7.42-7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.31-7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.12-7.09(t,1H),6.06-6.02(d,J＝18.0Hz,1H),2.45(s,3H),1.32(s,12H)ppm
化合物2-b的合成
在室温条件下，往3-溴-4-甲基苯甲醛(5.0g，17.95mmol)和2-c(2.98g，14.96mmol)的1,4-二氧六环(40mL)和水(2mL)中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.294g，1.496mmol)和碳酸钠(3.963g，37.39mmol)，将反应液加热至80℃，在氮气条件下搅拌反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得到化合物2-b(3.31g，产率：81.9％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.03(s,1H),8.08(s,1H),7.72-7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),7.18-7.12(m,2H),2.50(s,6H)ppm
化合物2-a的合成
在室温条件下，往对甲氧基苯硼酸(202mg，1.329mmol)和2-b(300mg，1.108mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(101.6mg，0.111mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(211.7mg，0.444mmol)和磷酸钾(705.6mg，3.324mmol)，将反应液加热至90℃，在氮气条件下搅拌反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得到化合物2-a(334mg，产率：87.9％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.03(s,1H),8.10(s,1H),7.71-7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.58-7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.42-7.36(m,4H),7.21-7.17(m,2H),6.98-6.96(d,J＝8.5Hz,2H),3.87(s,3H),2.51(s,3H),2.33(s,3H)ppm
化合物2的合成
在室温条件下，往2-a(330mg，0.964mmol)和2-甲基丝氨酸(229.9mg，1.93mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(115.9mg，1.93mmol)，反应液在室温条件下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(302.9mg，4.82mmol)搅拌16小时。反应结束后，将有机溶剂旋干，残留物用乙酸乙酯(50mL)溶解后，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物2(85mg，产率：19.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝444.0[M-H]+.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.79(s,1H),7.67-7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.40-7.37(d,J＝16.5Hz,1H),7.30-7.23(m,6H),7.14-7.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.03-7.01(d,J＝9.0Hz,2H),4.01-3.94(m,2H),3.81(s,3H),3.68-3.66(d,J＝11.5Hz,1H),3.60-3.58(d,J＝11.0Hz,1H),2.41(s,3H),2.29(s,3H),1.31(s,3H)ppm
实施例3
(E)-2-(3-(2-(3’-氟-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物3)
合成路线：
化合物3-b的合成
在室温条件下，往3-溴-4-三氟甲基苯甲醛(4.16g，16.45mmol)和化合物2-c(5.5g，19.74mmol)的1,4-二氧六环(40mL)和水(2mL)的混合溶液中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.423g，1.645mmol)和碳酸钠(4.36g，41.13mmol)，将反应液加热至80℃，在氮气条件下搅拌16小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得到化合物3-b(4.16g，产率：78％)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.15(s,1H),8.25(s,1H),7.87(s,2H),7.47-7.40(m,2H),7.37-7.36(d,J＝7.0Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.20-7.17(m,1H),2.50(s,3H)ppm
化合物3-a的合成
往化合物3-b(300mg，0.93mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入3-氟苯硼酸(156mg，1.11mmol)，磷酸钾(590mg，2.78mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(66mg，0.132mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(30mg，0.03mmol)。反应体系用氮气置换3次，将反应液加热到90℃并搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)得到黄色固体3-a(240mg，产率：68％)。LC-MS(ESI):m/z＝385[M+H]+.
化合物3的合成
将化合物3-a(240mg，0.625mmol)和2-甲基丝氨酸(150mg，1.25mmol)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(0.07mL,1.25mmol)。反应液在室温下搅拌2小时后，加入氰基硼氢化钠(157mg，2.5mmol)并继续搅拌12小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：15％-65％(初始流动相为15％水-85％的乙腈，结束时流动相为65％水-35％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物3(75mg，产率：24.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝488[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.06(s,1H),7.76-7.74(d,J＝6.4Hz,1H),7.61-7.56(m,3H),7.53-7.48(m,1H),7.36-7.32(t,J＝12.4Hz,1H),7.07-7.17(m,5H),3.99(s,2H),3.64-3.61(d,J＝8.8Hz,1H),3.57-3.55(d,J＝8.8Hz,1H),2.29(s,3H),1.27(s,3H)ppm
实施例4
(E)-2-(3-(2-(4’-甲硫基-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-甲基苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物4)
合成路线：
化合物4-a的合成
在室温条件下，往对甲硫基苯硼酸(223.3mg，1.329mmol)和2-b(300mg，1.108mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(101.6mg，0.111mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(211.7mg，0.444mmol)和磷酸钾(705.6mg，3.324mmol)，将反应液加热至90℃，在氮气条件下搅拌反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得到化合物4-a(323mg，产率：81.2％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.03(s,1H),8.10(s,1H),7.71-7.69(d,J＝7.0Hz,1H),7.63-7.62(m,1H),7.59-7.58(d,J＝7.5Hz,2H),7.43-7.36(m,4H),7.33-7.32(m,2H),7.21-7.18(m,2H),2.54(,s 3H),2.51(s,3H),2.33(s,3H)ppm
化合物4的合成
在室温条件下，往4-a(323mg，0.901mmol)和2-甲基丝氨酸(214.7mg，1.802mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(108.2mg，1.802mmol)，反应液在室温条件下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(254.5mg，4.505mmol)搅拌16小时。反应结束后，将有机溶剂旋干，残留物用乙酸乙酯(20mL)溶解后，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物4(112mg，产率：26.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝460.0[M-H]+.
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:7.78(s,1H),7.69-7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.39-7.33(m,3H),7.31-7.26(m,5H),7.24-7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.13(d,J＝7.0Hz,1H),4.00-3.92(m,2H),3.67-3.65(d,J＝11.5Hz,1H),3.59-3.57(d,J＝10.5Hz,1H),2.52(s,3H),2.41(s,3H),2.29(s,3H),1.30(s,3H)ppm
实施例5
(E)-2-(3-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物5)
合成路线：
化合物5-a的合成
在室温条件下，往苯硼酸(135.3mg，1.11mmol)和化合物3-b(300mg，0.924mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(84.2mg，0.092mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(175.4mg，0.368mmol)和磷酸钾(588.4mg，2.772mmol)，将反应液加热至90℃，在氮气条件下搅拌反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得到化合物5-a(254mg，产率：74.9％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.15(s,1H),8.28(s,1H),7.87(s,2H),7.60-7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.53-7.50(d,J＝16.0Hz,1H),7.45-7.42(m,2H),7.39-7.35(m,2H),7.33-7.29(m,3H),7.25-7.23(m,1H),2.33(s,3H)ppm
化合物5的合成
在室温条件下，往5-a(254mg，0.693mmol)和2-甲基丝氨酸(165.1mg，1.386mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(83.2mg，1.386mmol)，反应液在室温条件下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(254.5mg，4.505mmol)搅拌16小时。反应结束后，将有机溶剂旋干，残留物用乙酸乙酯(20mL)溶解后，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物5(95mg，产率：29.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝468.0[M-H]+.
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.17(s,1H),7.80-7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.57-7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.39-7.29(m,5H),7.21-7.19(d,J＝7.5Hz,1H),4.35-4.27(m,2H),4.02-4.00(d,J＝12.0Hz,1H),3.86-3.83(d,J＝12.0Hz,1H),2.34(s,3H),1.56(s,3H)ppm
实施例6
(E)-2-(3-(2-(4’-氟-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物6)
合成路线：
化合物6-a的合成
往化合物3-b(300mg，0.93mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入3-氟苯硼酸(156mg，1.11mmol)，磷酸钾(590mg，2.78mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(60mg，0.132mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(30mg，0.03mmol)。反应体系用氮气置换3次，将反应液加热到90℃并搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)得到黄色固体6-a(240mg，产率：68％)。LC-MS(ESI):m/z＝385[M+H]+.
化合物6的合成
将化合物6-a(240mg，0.625mmol)和2-甲基丝氨酸(150mg，1.25mmol)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(0.07mL,1.25mmol)。反应液在室温下搅拌2小时后，加入氰基硼氢化钠(157mg，2.5mmol)并继续搅拌12小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：15％-65％(初始流动相为15％水-85％的乙腈，结束时流动相为65％水-35％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物6(65mg，产率：21.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝488[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.06(s,1H),7.76-7.74(d,J＝6.8Hz,1H),7.59-7.56(m,3H),7.39-7.23(m,6H),7.20-7.19(m,1H),3.99(s,2H),3.63-3.61(d,J＝8.8Hz,1H),3.56-3.54(d,J＝8.8Hz,1H),2.28(s,3H),1.27(s,3H)ppm
实施例7
(E)-2-(3-(2-(4’-氟-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-甲基苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物7)
合成路线：
化合物7-a的合成
往化合物2-b(300mg,1.11mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入对氟苯硼酸(187mg,1.33mmol)，磷酸钾(708mg,3.33mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(60mg，0.132mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(30mg，0.03mmol)。反应体系用氮气置换3次，将反应液加热到90℃并搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)得到黄色固体7-a(340mg，产率：92％)。LC-MS(ESI):m/z＝331[M+H]+.
化合物7的合成
将化合物7-a(340mg，1.15mmol)和2-甲基丝氨酸(274mg，2.3mmol)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(0.07mL,1.25mmol)。反应液在室温下搅拌2小时后，加入氰基硼氢化钠(290mg，4.6mmol)并继续搅拌12小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：15％-65％(初始流动相为15％水-85％的乙腈，结束时流动相为65％水-35％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物7(35mg，产率：7％)。LC-MS(ESI):m/z＝434[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(s,1H),7.70-7.68(d,J＝6Hz,1H),7.39-7.35(m,3H),7.31-7.23(m,6H),7.15-7.14(m,1H),3.99-3.92(m,2H),3.67-3.64(d,J＝9.2Hz,1H),3.58-3.56(d,J＝9..2Hz,1H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),1.29(s,3H)ppm
实施例8
(E)-2-(3-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-甲基苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物8)
合成路线：
化合物8-a的合成
往化合物2-b(300mg，1.108mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入苯硼酸(162.2mg，1.33mmol)，磷酸钾(705.6mg，3.324mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(211.7mg，0.444mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(101.6mg，0.111mmol)。反应体系用氮气置换3次，将反应液加热到90℃并搅拌12小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得到化合物8-a(323mg，产率：93.1％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.03(s,1H),8.10(s,1H),7.71-7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.59(d,J＝7.0Hz,1H),7.45-7.40(m,3H),7.38-7.36(m,2H),7.33-7.29(m,3H),7.23-7.18(m,2H),2.52(s,3H),2.32(s,3H)ppm
化合物8的合成
在室温条件下，往8-a(323mg，1.034mmol)和2-甲基丝氨酸(246.3mg，2.068mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(124.2mg，2.068mmol)，反应液在室温条件下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(324.9mg，5.17mmol)搅拌16小时。反应结束后，将有机溶剂旋干，残留物用乙酸乙酯(20mL)溶解后，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物8(95mg，产率：22.1％)。LC-MS(ESI):m/z＝414.0[M-H]+.
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:7.87(s,1H),7.64-7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.52-7.48(d,J＝16.0Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.39-7.36(m,2H),7.32-7.26(m,5H),7.16-7.15(d,J＝6.5Hz,1H),4.23-4.15(m,2H),4.00-3.98(d,J＝12.0Hz,1H),3.84-3.81(d,J＝12.0Hz,1H),3.37(s,3H),2.48(s,3H),2.32(s,3H),1.54(s,3H)ppm
实施例9
(E)-2-(3-(2-(3’-甲基-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-甲基苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物9)
合成路线：
化合物9-a的合成
往化合物2-b(300mg,1.11mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入3-氟苯硼酸(187mg,1.33mmol)，磷酸钾(708mg,3.33mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(60mg，0.132mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(30mg，0.03mmol)。反应体系用氮气置换3次，将反应液加热到90℃并搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)得到黄色固体9-a(330mg，产率：90％)。LC-MS(ESI):m/z＝331[M+H]+.
化合物9的合成
将化合物9-a(330mg，1.0mmol)和2-甲基丝氨酸(238mg，2.0mmol)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(0.1mL,2.3mmol)。反应液在室温下搅拌2小时后，加入氰基硼氢化钠(251mg，4.0mmol)并继续搅拌12小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，接着依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：15％-65％(初始流动相为15％水-85％的乙腈，结束时流动相为65％水-35％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物9(80mg，产率：18.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝434[M+H]+.
11H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.78(s,1H),7.72-7.71(d,J＝6Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.32-7.26(m,3H),7.22-7.16(m,5H),3.99-3.92(m,2H),3.67-3.65(d,J＝9.2Hz,1H),3.59-3.57(d,J＝9.2Hz,1H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),1.29(s,3H)ppm
实施例10
(E)-2-(3-(2-(4’-氯-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物10)
合成路线：
化合物10-a的合成
在室温条件下，往对氯苯硼酸(173.6mg，1.11mmol)和化合物3-b(300mg，0.924mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(84.2mg，0.092mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(175.4mg，0.368mmol)和磷酸钾(588.4mg，2.772mmol)，将反应液加热至90℃，在氮气条件下搅拌反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得到化合物10-a(144mg，产率：38.9％)。
化合物10的合成
在室温条件下，往10-a(144mg，0.359mmol)和2-甲基丝氨酸(85.5mg，0.718mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(43.1mg，0.718mmol)，反应液在室温条件下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(112.8mg，1.795mmol)搅拌16小时。反应结束后，将有机溶剂旋干，残留物用乙酸乙酯(20mL)溶解后，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物10(27mg，产率：14.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝502.0[M-H]+.
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.16(s,1H),7.80-7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.56(m,3H),7.46-7.44(m,2H),7.36-7.30(m,4H),7.20-7.18(m,1H),4.31-4.26(m,2H),4.01-3.99(d,J＝12.0Hz,1H),3.85-3.83(d,J＝12.0Hz,1H),2.33(s,3H),1.56(s,3H)ppm
实施例11
(E)-2-(3-(2-(4’-甲氧基-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物11)
合成路线：
化合物11-a的合成
在室温条件下，往对甲氧基苯硼酸(168.7mg，1.11mmol)和化合物3-b(300mg，0.924mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(84.2mg，0.092mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(175.4mg，0.368mmol)和磷酸钾(588.4mg，2.772mmol)，将反应液加热至90℃，在氮气条件下搅拌反应过夜。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得到化合物11-a(325mg，产率：74.9％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.15(s,1H),8.28(s,1H),7.86(s,2H),7.76-7.73(d,J＝15.5Hz,1H),7.58-7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.53-7.50(d,J＝16.0Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),7.38-7.34(m,1H),7.11-7.08(d,J＝16.0Hz,1H),6.98-6.96(d,J＝7.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.34(s,3H)ppm
化合物11的合成
在室温条件下，往11-a(325mg，0.82mmol)和2-甲基丝氨酸(195.4mg，1.64mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(98.5mg，1.64mmol)，反应液在室温条件下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(571.8mg，9.1mmol)搅拌16小时。反应结束后，将有机溶剂旋干，残留物用乙酸乙酯(20mL)溶解后，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物11(76mg，产率：24.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝498.0[M-H]+.
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.16(s,1H),7.80-7.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.54-7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.34-7.32(m,2H),7.29-7.18(m,4H),7.02-7.00(m,1H),4.33-4.25(m,2H),4.01-3.99(d,J＝2.0Hz,1H),3.85-3.83(d,J＝12.5Hz,1H),3.86(s,3H),2.35(s,3H),1.55(s,3H)ppm
实施例12
(E)-2-(3-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-4-氟苄基氨基)-3-羟基丙酸(化合物12)
合成路线：
化合物12-a的合成
在室温条件下，往3-溴-4-氟苯甲醛(161mg，0.79mmol)和1-b(300mg，0.79mmol)的1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(57.8mg，0.079mmol)和碳酸钠(216.2g，2.4mmol)，将反应液加热至80℃，在氮气条件下搅拌16小时。冷却至室温后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到化合物12-a(140mg，产率：47％)。
化合物12的合成
在室温条件下，往12-a(140mg,0.37mmol)和丝氨酸(77.7mg,0.74mmol)的甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)混合溶液中加入冰醋酸(0.04mL,0.65mmol)，反应液在室温条件下搅拌6小时。然后，加入氰基硼氢化钠(70mg,1.1mmol)搅拌18小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：30％-60％(初始流动相为30％水-70％的乙腈，结束时流动相为60％水-40％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物12(18mg，产率：11％)。LC-MS(ESI):m/z＝464[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.64(d,J＝6.0Hz,1H),7.57(d,J＝12.8Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.28-7.22(m,2H),7.16-7.12(m,2H),6.92(d,J＝6.4Hz,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),6.77-6.75(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.4Hz,1H),4.28(s,4H),4.04-3.93(q,2H),3.69-3.65(m,2H),3.19-3.17(m,1H),2.29(s,3H)ppm
实施例13
(E)-2-(3-(2-(2’-氟-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基丙酸(化合物13)
合成路线：
化合物13-a的合成
在室温条件下，往2-氟苯硼酸(259mg,1.85mmol)和化合物3-b(500mg,1.54mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(50mg，0.05mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(100mg，0.21mmol)和磷酸钾(983mg,4.63mmol)，将反应液加热至90℃，在氮气条件下搅拌反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)得到黄色固体13-a(250mg，产率：42％)。LC-MS(ESI):m/z＝385[M-H]+.
化合物13的合成
在室温条件下，往13-a(125mg,0.33mmol)和丝氨酸(68mg,0.65mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(0.04mL,0.65mmol)，反应液在室温条件下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(82mg,1.3mmol)搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：40％-70％(初始流动相为40％水-60％的乙腈，结束时流动相为70％水-30％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物13(13mg，产率：8.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝474[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.07(s,1H),7.75-7.74(m,1H),7.64-7.52(m,4H),7.36-7.20(m,6H),4.06-3.96(m,2H),3.68-3.64(m,2H),3.22-3.18(m,1H),2.21(s,3H)ppm
实施例14
(S,E)-2-(3-(3-(5-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-4-甲基苄基氨基)-3-羟基丙酸(化合物14)
合成路线：
化合物14-d的合成
将3-氟邻苯二酚(2g，15.63mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入无水碳酸钾(6.5g，46.89mmol)和1,2-二溴乙烷(14.7g，78.15mmol)。反应混合物加热到80℃搅拌24小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中，用石油醚(100mL×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到浅棕色的油状物14-d(2.3g，产率：95.8％)。此产品无需进一步纯化。
化合物14-c的合成
将化合物14-d(2.3g，14.93mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冷却到0℃后，分10次加入N-溴代丁二酰亚胺(2.64g，14.93mmol)。反应混合物室温搅拌16小时后倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到浅黄色固体14-c(2.5g，产率：73％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:6.96(dd，1H)，6.59(dd，1H)，4.27-4.32(m，4H)ppm
化合物14-b的合成
将化合物14-c(2.3g，10mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，冷却到-70℃，滴加2.5M的正丁基锂正己烷溶液(6mL，15mmol)。反应液搅拌1小时后滴加硼酸三异丙酯(2.7g，15mmol)，并继续搅拌1小时。反应液升到室温，加入2N盐酸(20mL)后再搅拌30分钟。乙酸乙酯(100mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物加入石油醚(20mL)并强力搅拌得到白色固体14-b(1.2g，产率：61％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.97(s，2H),6.99(m，1H),6.65(m，1H),4.27(m,4H)ppm
化合物14-a的合成
将化合物14-b(74mg，0.37mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入2-b(100mg，0.31mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(27mg，0.04mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(59mg，0.13mmol)和无水磷酸钾(197mg，0.93mmol)。反应混合物在氮气保护下加热至105℃搅拌16小时。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到黄色固体14-a(60mg，产率：45％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:10.12(s，1H),8.09(d,J＝1Hz,1H),7.69(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),7.37(m,2H),7.28(m,1H),7.17(m,2H),6.78(m,1H),6.70(m,2H),4.34(m,4H),2.51(s,3H),2.28(s,3H)ppm
化合物14的合成
将化合物14-a(60mg，0.14mmol)和L-丝氨酸(29mg，0.27mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，乙醇(3mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(22mg，0.54mmol)，反应液在25℃条件下搅拌18小时。然后，加入硼氢化钠(20mg，0.53mmol)搅拌半小时。减压浓缩反应液，剩余物用0.5M盐酸调节至pH＝5，接着用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物14(10mg，产率：14％)。LC-MS(ESI):m/z＝478[M-H]+.
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.39(s,2H),6.89-7.11(m,6H),6.57-6.65(m,2H),4.24(s,4H),3.64-3.81(br,4H),3.17(br,2H),2.17(s,3H),2.11(s,3H)ppm
实施例15
(E)-2-(3-(2-(2’,3’-二氟-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基丙酸(化合物15)
合成路线：
化合物15-a的合成
在室温条件下，往2,3-二氟苯硼酸(632mg,4.0mmol)和化合物3-b(648mg,2.0mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(183mg，0.2mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(200mg，0.42mmol)和磷酸钾(2120mg,10.0mmol)，将反应液加热至100℃，在氮气条件下搅拌反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)得到淡黄色固体15-a(300mg，产率：37％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:10.14(s,1H),8.27(s,1H),7.87(s,2H),7.65(d,J＝6.0Hz,1H),7.50(d,J＝12.4Hz,1H),7.39-7.36(m,1H),7.33(t,J＝6.0Hz,1H),7.22-7.14(m,3H),7.03-7.01(m,1H),2.28(s,3H)ppm
化合物15的合成
在室温条件下，往15-a(120mg,0.3mmol)和丝氨酸(63mg,0.6mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(0.04mL,0.65mmol)，反应液在室温条件下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(56.7mg,0.9mmol)搅拌12小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：40％-70％(初始流动相为40％水-60％的乙腈，结束时流动相为70％水-30％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物15(26mg，产率：18％)。LC-MS(ESI):m/z＝492[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.04(s,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,1H),7.66(d,J＝6.0Hz,1H),7.59(d,J＝12.8Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.37(t,J＝6.0Hz,1H),7.34-7.23(m,3H),7.19-7.16(m,1H),4.00(d,J＝12.0Hz,1H),3.88(d,J＝12.0Hz,1H),3.55-3.49(m,2H),2.94(d,J＝4.8Hz,1H),2.22(s,3H)ppm
实施例16
(S,E)-2-(3-(3-(5-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基丙酸(化合物16)
合成路线：
化合物16-a的合成
将化合物14-b(300mg，1.48mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入化合物3-b(400mg，1.24mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(100mg，0.11mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(100mg，0.21mmol)和无水磷酸钾(790mg，3.72mmol)。反应混合物在氮气保护下加热到105℃搅拌24小时。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到黄色固体16-a(360mg，产率：66％)。
化合物16的合成
将化合物16-a(72mg，0.16mmol)和L-丝氨酸(26mg，0.26mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，乙醇(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(22mg，0.54mmol)，反应液在25℃条件下搅拌18小时。然后，加入硼氢化钠(20mg，0.53mmol)搅拌半小时。减压浓缩反应液，剩余物用0.5M盐酸调节至pH＝5，接着用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物16(8mg，产率：10％)。LC-MS(ESI):m/z＝532[M-H]+.
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ:8.12(s,1H),7.76(d,J＝9Hz,1H),7.57-7.65(m,3H),7.28-7.36(m,2H),7.16(d,J＝8Hz,1H),6.76(dd,J＝9Hz,J＝1Hz,1H),6.69(m,1H),4.35(s,4H),4.31(d,J＝13Hz,1H),4.23(d,J＝13Hz,1H),3.98(m,1H),3.87(m,1H),3.52(m,1H),2.28(s,3H)ppm
实施例17
(E)-2-(3-(2-(2’-氟-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物17)
合成路线：
化合物17的合成
在室温条件下，往13-a(100mg,0.26mmol)和2-甲基丝氨酸(62mg,0.52mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(0.03mL,0.52mmol)，反应液在室温条件下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(65mg,1.04mmol)搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：42％-72％(初始流动相为42％水-58％的乙腈，结束时流动相为72％水-28％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物17(24mg，产率：19％)。LC-MS(ESI):m/z＝486[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.07(s,1H),7.77-7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.57(m,3H),7.49-7.45(m,1H),7.39-7.26(m,6H),3.99(s,2H),3.60-3.54(m,2H),2.22(s,3H),1.27(s,3H)ppm
实施例18
2-(3-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基丙酸(化合物18)
合成路线：
化合物18-b的合成
将化合物5-a(500mg,1.37mmol)溶于异丙醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)混合溶液中，在室温下向溶液中加入10％钯-炭(150mg)，反应在氢气氛(1atm)下搅拌12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得到白色固体18-b(600mg)，产品无需进一步纯化，直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝371[M+1]+.
化合物18-a的合成
将化合物18-b(600mg,1.62mmol)溶于二氧六环(20mL)中，在室温下加入活性二氧化锰(2.1g,24.3mmol)。反应混合物在50℃下搅拌6小时。过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得到黄色固体18-a(300mg，产率：50％)。LC-MS(ESI):m/z＝369[M+H]+。
化合物18的合成
在室温条件下，往18-a(100mg,0.27mmol)和丝氨酸(57mg,0.54mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(0.03mL,0.54mmol)，反应液在室温条件下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(68mg,1.08mmol)搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：40％-70％(初始流动相为40％水-60％的乙腈，结束时流动相为70％水-30％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物18(17mg，产率：13.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝456[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.68-7.67(m,1H),7.58(s,1H),7.46-7.43(m,3H),7.38-7.35(m,1H),7.31-7.29(m,2H),7.22-7.19(m,2H),7.07-7.05(m,1H),4.00-3.98(d,J＝11.2Hz,1H),3.87-3.84(d,J＝11.2Hz,1H),3.62-3.67(m,2H),3.13-3.11(m,1H),2.99-2.92(m,4H),2.17(s,3H)ppm
实施例19
(E)-2-(3-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-羟甲基丙酸(化合物19)
合成路线：
化合物19-a的合成
向500毫升反应瓶中加入丝氨酸(2.95g,28mmol)，无水硫酸铜(0.96g,6mmol)，碳酸钠(11.9g,112mmol)，37％的甲醛水溶液(20mL)以及400毫升水。混合物加热回流2小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物加适量水溶解，以4M的盐酸调节pH＝3后，将此水溶液上Dowex-50X离子交换柱纯化(6.0cm×40cm,200～400目，氢型)。先以水淋洗，待流出液pH值由酸性转至中性后，再用250毫升水淋洗充分，然后以2M的氨水洗脱产物，并用茚三酮显色剂检测。收集对茚三酮显色的流出液，减压浓缩。剩余物加入无水乙醇(10mL)并强力搅拌，过滤，滤饼经真空干燥得到α-(羟甲基)丝氨酸(2.2g，产率：58％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:3.90(d,J＝14.0Hz，2H),3.76(d,J＝14.0Hz，2H)ppm
化合物19的合成
将α-(羟甲基)丝氨酸(135mg,1mmol)溶于水(3mL)和1M的氢氧化钠(2mL)的水溶液中，加入化合物3-b(110mg,0.3mmol)的四氢呋喃(3mL)和乙醇(5mL)的混合溶液中，并在室温下搅拌16小时。反应液冷却至0℃，加入硼氢化钠(38mg,1mmol)，继续搅拌1小时。减压浓缩，剩余物加水(20mL)稀释，用柠檬酸调节pH值至5，有固体析出，过滤，滤饼干燥后得到粗产物，接着用乙酸乙酯(10mL)重结晶得到白色固体19(20mg,产率：14％)。LC-MS(ESI):m/z＝486[M-H]+.
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.18(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.69(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.47(m,2H),7.29-7.33(m,5H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),4.38(s,2H),4.01(d,J＝12.0Hz,2H),3.97(d,J＝12.0Hz,2H),2.34(s,3H)ppm
实施例20
(E)-2-(3-(3-(5-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物20)
合成路线：
化合物20的合成
将化合物16-a(80mg，0.18mmol)和2-甲基丝氨酸(33mg，0.27mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，乙醇(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(22mg，0.54mmol)，反应液在25℃条件下搅拌18小时。然后，加入硼氢化钠(20mg，0.53mmol)搅拌半小时。减压浓缩反应液，剩余物用0.5M盐酸调节至pH＝5，接着用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物20(12mg，产率：10％)。LC-MS(ESI):m/z＝546[M-H]+.
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ:8.17(s,1H),7.76(d,J＝9Hz,1H),7.58-7.66(m,3H),7.35-7.38(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.17(d,J＝8Hz,1H),6.77(dd,J1＝9Hz,J2＝1Hz,1H),6.69(m,1H),4.38(m,2H),4.35(s,4H),4.10(d,J＝12Hz,1H),3.90(d,J＝12Hz,1H),2.28(s,3H),1.65(s,3H)ppm
实施例21
2-(3-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物21)
合成路线：
化合物21的合成
在室温条件下，往18-a(100mg,0.27mmol)和2-甲基丝氨酸(65mg,0.54mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(0.03mL,0.54mmol)，反应液在室温条件下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(68mg,1.08mmol)搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：40％-70％(初始流动相为40％水-60％的乙腈，结束时流动相为70％水-30％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物21(27mg，产率：21.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝470[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.69-7.68(d,J＝6.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.49-7.43(m,3H),7.38-7.35(m,1H),7.31-7.29(m,2H),7.25-7.20(m,2H),7.07-7.05(m,1H),3.94-3.90(m,2H),3.61-3.52(m,2H),2.99-2.92(m,4H),2.17(s,3H),1.24(s,3H)ppm
实施例22
2-(3-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)丙酸(化合物22)
合成路线：
化合物22的合成
在室温条件下，往18-a(100mg,0.27mmol)和丙氨酸(44mg,0.54mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(0.03mL,0.54mmol)，反应液在室温条件下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(68mg,1.08mmol)搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：40％-70％(初始流动相为40％水-60％的乙腈，结束时流动相为70％水-30％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物21(25mg，产率：21％)。LC-MS(ESI):m/z＝440[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.68-7.67(d,J＝6.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.46-7.43(m,3H),7.38-7.35(m,1H),7.30-7.29(m,2H),7.22-7.19(m,2H),7.07-7.15(m,1H),3.98-3.95(d,J＝11.2Hz,1H),3.85-3.83(d,J＝11.2Hz,1H),3.17-3.15(m,1H),2.99-2.92(m,4H),2.17(s,3H),1.25-1.24(d,J＝5.6Hz,3H)ppm
实施例23
(E)-2-(3-(2-(2’,3’-二氟-2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物23)
合成路线：
化合物23的合成
在室温条件下，往15-a(120mg,0.3mmol)和2-甲基丝氨酸(71.4mg,0.6mmol)的甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)混合溶液中加入冰醋酸(0.04mL,0.65mmol)，反应液在室温条件下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(56.7mg,0.9mmol)搅拌12小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：42％-72％(初始流动相为42％水-68％的乙腈，结束时流动相为72％水-28％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物23(26mg，产率：17％)。LC-MS(ESI):m/z＝506[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.19(s,1H),7.81(d,J＝6.4Hz,1H),7.68-7.64(m,3H),7.39-7.21(m,5H),7.12-7.09(m,1H),4.36(d,J＝10.0Hz,1H),4.30(d,J＝10.0Hz,1H),4.02(d,J＝9.2Hz,1H),3.85(d,J＝10.0Hz,1H),2.29(s,3H),1.57(s,3H)ppm
实施例24
(E)-2-((7-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物24)
合成路线：
化合物24-b的合成
将苯并二氢呋喃-5-甲醛(2.96g，20mmol)溶于冰乙酸(40mL)中，加入无水乙酸钠(2.1g，24mmol)。反应混合物冷却到10℃，滴加液溴(6.39g，40mmol)，然后升至室温并搅拌16小时。将冰水(100mL)加入到混合物中，用碳酸钾调节pH至9-10。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到黄色固体24-b(3.8g，产率：85％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.78(s,1H),7.82(d,J＝1Hz,1H),7.66(d,J＝1Hz,1H),4.79(t,J＝9Hz,2H),3.38(d,J＝9Hz,2H)ppm
化合物24-a的合成
将化合物24-b(158mg，0.69mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，加入化合物1-b(370mg，0.97mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(59mg，0.07mmol)和碳酸钠(219mg，2.07mmol)。反应混合物在氮气保护下加热到80℃搅拌16小时。冷却至室温后，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到黄色固体16-a(180mg，产率：65％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.89(s,1H),7.84(s,1H),7.70(s,1H),7.66(d,J＝10Hz,1H),7.57(d,J＝8Hz,1H),7.24(m,1H),7.15(d,J＝7Hz,1H),7.04(d,J＝11Hz,1H),6.91(d,J＝8Hz,1H),6.83(d,J＝2Hz,1H),6.77(m,1H),4.80(t,J＝9Hz,2H),4.31(s,4H),3.31(d,J＝9Hz,2H),2.32(s,3H)ppm
化合物24的合成
将化合物24-a(180mg，0.46mmol)和2-甲基丝氨酸(54mg，0.92mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，乙醇(4mL)和水(4mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(75mg，1.84mmol)，反应液在25℃条件下搅拌18小时。然后，加入硼氢化钠(70mg，1.84mmol)搅拌半小时。减压浓缩反应液，剩余物用0.5M盐酸调节至pH＝5，接着用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物24(12mg，产率：6％)。LC-MS(ESI):m/z＝502[M-H]+.
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ:7.74(d,J＝16Hz，1H),7.56(m，1H),7.48(m,1H),7.29(m,1H),7.21(m,1H),7.08(m,1H),7.03(m,J＝11Hz,1H),6.88(m,1H),6.76(m,1H),4.78(t,J＝9Hz,2H),4.29(s,4H),4.12(m,1H),3.77(m,1H),3.62(m,1H),3.32(t,J＝9Hz,2H),2.29(s,3H),1.49(s,3H)ppm
实施例25
(E)-2-(3-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-4-氟苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物25)
合成路线：
化合物25的合成
在室温条件下，往12-a(186mg,0.5mmol)和2-甲基丝氨酸(119mg,1.0mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(0.04mL,0.65mmol)，反应液在室温条件下搅拌6小时。然后，加入氰基硼氢化钠(94.5mg,1.5mmol)搅拌18小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：35％-65％(初始流动相为35％水-65％的乙腈，结束时流动相为65％水-35％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物25(29mg，产率：12.1％)。LC-MS(ESI):m/z＝478[M-H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.68(d,J＝12.8Hz,1H),7.59(d,J＝6.4Hz,1H),7.50-7.47(m,1H),7.26-7.13(m,4H),6.89(d,J＝6.4Hz,1H),6.77-6.73(m,2H),4.29(s,4H),4.26-4.18(q,2H),3.99(d,J＝10Hz,1H),3.83(d,J＝10Hz,1H),2.32(s,3H),1.55(s,3H)ppm
实施例26
(S,E)-2-(3-(3-(5-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-4-甲基苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物26)
合成路线：
化合物26的合成
在室温条件下，往14-a(100mg,0.26mmol)和(S)-2-甲基丝氨酸(68mg,0.52mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(0.03mL,0.52mmol)，反应液在室温条件下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(65mg,1.03mmol)搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：40％-70％(初始流动相为40％水-60％的乙腈，结束时流动相为70％水-30％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物26(20mg，产率：15.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝490[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.78(s,1H),7.72-7.03(d,J＝6.0Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.31-7.25(m,3H),7.23-7.22(m,1H),7.12-7.11(m,1H),6.81-6.79(m,1H),6.73-6.70(m,1H),4.34(s,4H),4.01-3.93(m,2H),3.67-3.65(m,1H),3.59-3.57(m,1H),2.41(s,3H),2.19(s,3H),1.29(s,3H)ppm
实施例27
(R,E)-2-(3-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物27)
合成路线：
化合物27的合成
在室温条件下，往5-a(100mg,0.27mmol)和(R)-2-甲基丝氨酸(65mg,0.54mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(32.8mg,0.54mmol)，反应液在室温条件下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(85.8mg,1.36mmol)搅拌16小时。减压浓缩反应液，剩余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物27(24mg，产率：18.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝468[M-H]+
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.17(s,1H),7.81-7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.57-7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.39-7.28(m,5H),7.20-7.19(d,J＝7.0Hz,1H),4.36-4.28(q,2H),4.03-4.00(d,J＝12.5Hz,1H),3.86-3.84(d,J＝12.5Hz,1H),2.33(s,3H),1.57(s,3H)ppm
实施例28
(S,E)-2-(3-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-甲基苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物28)
合成路线：
化合物28的合成
在室温条件下，往8-a(120mg,0.38mmol)和(S)-2-甲基丝氨酸(92mg,0.77mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(0.034mL,0.77mmol)，反应液在室温条件下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(97mg,1.53mmol)搅拌12小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：40％-70％(初始流动相为40％水-60％的乙腈，结束时流动相为70％水-30％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物28(50mg，产率：31.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝414[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.78(s,1H),7.69-7.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.47-7.44(m,2H),7.39-7.36(m,2H),7.33-7.22(m,6H),7.15-7.14(m,1H),4.01-3.93(m,2H),3.67-3.65(m,1H),3.59-3.58(m,1H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),1.29(s,3H)ppm
实施例29
(S,E)-2-(3-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物29)
合成路线：
化合物29的合成
在室温条件下，往5-a(100mg,0.27mmol)和(S)-2-甲基丝氨酸(65mg,0.54mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(32.8mg,0.54mmol)，反应液在室温条件下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(85.8mg,1.36mmol)搅拌16小时。减压浓缩反应液，剩余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物29(42mg，产率：32.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝468[M-H]+
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.05(s,1H),7.68-7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),7.45-7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.34-7.31(m,2H),7.27-7.16(m,5H),7.08-7.07(d,J＝7.0Hz,1H),4.24-4.15(q,2H),3.90-3.88(d,J＝12.0Hz,1H),3.74-3.71(d,J＝12.0Hz,1H),2.21(s,3H),1.45(s,3H)ppm
实施例30
(S,E)-2-(3-(3-(5-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-4-甲基苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物30)
合成路线：
化合物30的合成
在室温条件下，往14-a(100mg,0.26mmol)和(S)-2-甲基丝氨酸(69mg,0.52mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(0.03mL,0.52mmol)，反应液在室温条件下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(65mg,1.03mmol)搅拌12小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：40％-70％(初始流动相为40％水-60％的乙腈，结束时流动相为70％水-30％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物30(40mg，产率：31.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝490[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.79(s,1H),7.72-7.71(d,J＝6.0Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.31-7.26(m,3H),7.23-7.21(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.81-6.79(m,1H),6.74-6.70(m,1H),4.34(s,4H),4.00-3.93(m,2H),3.67-3.57(m,2H),2.41(s,3H),2.19(s,3H),1.29(s,3H)ppm
实施例31
(S,E)-2-(3-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-甲基苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物31)
合成路线：
化合物31的合成
在室温条件下，往8-a(120mg,0.38mmol)和(S)-2-甲基丝氨酸(92mg,0.77mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(0.04mL,0.77mmol)，反应液在室温条件下搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(97mg,1.53mmol)搅拌12小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：40％-70％(初始流动相为40％水-60％的乙腈，结束时流动相为70％水-30％乙腈，其中％是指体积百分比))纯化后得到化合物31(50mg，产率：31.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝414[M-H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.78(s,1H),7.69-7.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.47-7.44(m,2H),7.39-7.36(m,2H),7.33-7.22(m,6H),7.15-7.14(m,1H),4.01-3.93(m,2H),3.67-3.65(m,1H),3.59-3.58(m,1H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),1.29(s,3H)ppm
实施例32
(E)-2-(1-(3-(2-(2-甲基联苯-3-基)乙烯基)-4-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)乙酸(化合物32)
合成路线：
化合物32-d的合成
将化合物5-a(500mg，1.37mmol)和叔丁基亚磺酰胺(248mg，2.05mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入钛酸四异丙酯(773mg，2.74mmol)。反应液加热到60℃搅拌1小时后，冷却至室温。加入饱和氯化钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到浅黄色固体32-d(610mg，产率：95％)。
化合物32-c的合成
将化合物32-d(610mg，1.3mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，冷却到0℃，滴加甲基溴化镁的***溶液(3M，0.9mL，2.7mmol)，滴加完后搅拌30分钟。用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用甲基叔丁基醚(50mL)洗涤得到白色固体32-c(410mg，产率：65％)。产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝485[M+H]+.
化合物32-b的合成
将化合物32-c(410mg，0.85mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入4N氯化氢二氧六环溶液(5mL)，反应液加热到60℃搅拌2小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物用石油醚(50mL)洗涤得到白色固体32-b(320mg，产率：91％)。产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝382[M+H]+.
化合物32-a的合成
将化合物32-b(180mg，0.43mmol)溶于乙腈(5mL)，加入三乙胺(1mL)和溴乙酸叔丁酯(92mg，0.48mmol)，反应液加热到80℃搅拌3小时。冷却至室温后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到黄色固体32-a(60mg，产率：28％)。
化合物32的合成
将化合物32-a(60mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)。反应液在室温下搅拌3小时后，减压浓缩，剩余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至5-6。用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到白色固体32(25mg，产率：47％)。LC-MS(ESI):m/z＝440[M+H]+.
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ:8.08(s,1H),7.83(d,J＝8Hz,1H),7.64(d,J＝15Hz,1H),7.57(m,2H),7.45(m,2H),7.29-7.38(m,5H),7.21(d,J＝8Hz,1H),4.60(m,1H),3.46(d,J＝16Hz,1H),3.36(d,J＝16Hz,1H),2.34(s,3H),1.73(d,J＝7Hz,1H)ppm
实施例33
(S,E)-2-(3-(2-(2-氟联苯-3-基)乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物33)
合成路线：
化合物33-c的合成
在室温条件下，往1-溴-3-氯-2-氟苯(5.0g，23.87mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(4.47g，28.65mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入二(三叔丁基膦)钯(853.9mg，1.67mmol)和三乙胺(19.32g，190.9mmol)，将反应液加热至80℃，在氮气条件下搅拌反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释(50mL)，用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得化合物33-c(3.45g，产率：51.1％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.56-7.52(d,J＝18.5Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.07-7.04(t,1H),6.27-6.23(d,J＝18.5Hz,1H),1.32(s,12H)ppm
化合物33-b的合成
在室温条件下，往3-溴-4-三氟甲基苯甲醛(2.57g，10.18mmol)和33-c(3.45g，12.21mmol)的1,4-二氧六环(40mL)和水(2mL)中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(880mg，1.64mmol)和碳酸钠(2.69g，25.44mmol)，将反应液加热至80℃，在氮气条件下搅拌反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得到化合物33-b(1.62g，产率：48.5％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.15(s,1H),8.28(s,1H),7.91-7.86(m,2H),7.58-7.55(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.34-7.31(d,J＝16.5Hz,1H),7.15-7.12(m,1H)ppm
化合物33-a的合成
在室温条件下，往苯硼酸(721.8mg，5.92mmol)和33-b(300mg，1.108mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(226.2mg，0.24mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(470mg，0.98mmol)和磷酸钾(3.14g，14.79mmol)，将反应液加热至90℃，在氮气条件下搅拌反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得到化合物33-a(1.56g，产率：85.2％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.14(s,1H),8.31(s,1H),7.89-7.85(m,2H),7.64-7.56(m,4H),7.49-7.39(m,5H),7.28-7.24(m,1H)ppm
化合物33的合成
在室温条件下，往33-a(100mg，0.27mmol)和(S)-2-甲基丝氨酸(64.3mg，0.54mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(32.4mg，0.54mmol)，反应液在室温条件下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(84.8mg，1.35mmol)搅拌16小时。反应结束后，将有机溶剂旋干，残留物用乙酸乙酯(50mL)溶解后，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物33(30mg，产率：23.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝472[M-H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.17(s,1H),7.79-7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.59(m,3H),7.56-7.50(m,3H),7.48-7.37(m,4H),7.32-7.28(m,1H),4.35-4.24(m,2H),4.01-3.98(d,J＝12.4Hz,1H),3.84-3.81(d,J＝12.0Hz,1H),1.55(s,3H)ppm
实施例34
(R,E)-2-(3-(2-(2-氟联苯-3-基)乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物34)
合成路线：
化合物34的合成
在室温条件下，往33-a(100mg，0.27mmol)和(R)-2-甲基丝氨酸(64.3mg，0.54mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液中加入冰醋酸(32.4mg，0.54mmol)，反应液在室温条件下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(84.8mg，1.35mmol)搅拌16小时。反应结束后，将有机溶剂旋干，残留物用乙酸乙酯(50mL)溶解后，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物34(24mg，产率：18.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝472[M-H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.17(s,1H),7.79-7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.59(m,3H),7.56-7.50(m,3H),7.48-7.37(m,4H),7.32-7.28(m,1H),4.35-4.24(m,2H),4.01-3.98(d,J＝12.4Hz,1H),3.84-3.81(d,J＝12.0Hz,1H),1.55(s,3H)ppm
实施例35
(S,E)-2-(3-(3-苯并[d]噁唑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物35)
合成路线：
化合物35-b的合成
向100毫升反应瓶中加入3-b(3.24g,10mmol)，联硼酸频哪醇酯(3.05g,12mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(458mg,0.5mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(952mg，2.0mmol)，醋酸钾(3.00g,112mmol)以及80毫升甲苯。混合物于90℃氮气条件下搅拌16小时。冷却至室温，过滤，滤液于旋转蒸发仪上旋干。所得的剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝25：1)得到化合物35-b(3.06g，产率：82％)。1H NMR(500MHz,CD3Cl)δ:10.15(s,1H),8.28(s,1H),7.85(s,2H),7.73-7.76(m,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝18Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),2.65(s,3H),1.37(s,12H)ppm
化合物35-a的合成
向6-溴-苯并[d]噁唑(600mg，3.0mmol)和35-b(1.00g，2.4mmol)的1,4-二氧六环(20mL)的混合物中加入水(3mL)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(180mg，0.24mmol)和碳酸钠(636mg，6.0mmol)，将反应液加热至80℃，在氮气条件下搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝25：1)得到化合物35-a(700mg，产率：72％)。
化合物35的合成
向50毫升单口瓶中加入溶有(S)-2-甲基丝氨酸(119mg,1mmol)的3毫升水溶液以及2毫升1M的氢氧化钠水溶液。加毕，向此溶液中加入35-a(194mg,0.5mmol)溶于3毫升四氢呋喃的溶液，并加入5毫升甲醇使混合物为均相。室温搅拌16小时后，于冰水浴冷却下，加入硼氢化钠(38mg,1mmol)。加毕，冰水浴下继续搅拌1小时。减压旋除溶剂，残留物加水稀释，用柠檬酸调节PH值至5～6。过滤，收集固体，干燥，得到粗产物。向粗产品中加入10毫升乙酸乙酯，加热回流数分钟，冷却至室温，过滤，收集固体，干燥，得到白色固体产物化合物35(44mg,17％)。LC-MS(ESI):m/z＝511(M+H)+.
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.54(s,1H),8.19(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝18.0Hz,1H),7.61-7.63(m,3H),7.33-7.41(m,3H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),4.36(d,J＝12.5Hz,1H),4.30(d,J＝12.5Hz,1H),4.02(d,J＝11.5Hz,1H),3.84(d,J＝11.5Hz,1H),2.36(s,3H),1.57(s,3H)ppm
实施例36
(S,E)-2-(3-(3-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物36)
合成路线：
化合物36-a的合成
在室温条件下，往6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶(197mg，1.0mmol)和35-b(416mg，1.0mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中，加入水(3mL)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.1mmol)和碳酸钠(318mg，3.0mmol)。将反应液加热至80℃，在氮气条件下搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到化合物36-a(280mg，产率：69％)。
化合物36的合成
搅拌下，向(S)-2-甲基丝氨酸(238mg,2.0mmol)以及36-a(203mg,0.5mmol)的30毫升甲醇悬浮液中，加入氢氧化钠(80mg,2.0mmol)溶于6毫升水的溶液。混合物变为澄清的均相体系。室温搅拌3小时，然后冷却至0℃。于0℃下加入硼氢化钠(38mg,1.0mmol)，加毕，自然升温至室温，继续搅拌2小时。减压旋除甲醇，残留物加水10毫升稀释，用柠檬酸调节PH值至7。加入10毫升乙酸乙酯，搅拌10分钟。过滤，收集固体，干燥，得到产物36(68mg,26％)。LC-MS(ESI):m/z＝510(M+H)+.
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.45(s,1H),8.17(s,1H),7.91(m,1H),7.79(m,1H),7.62-7.68(m,5H),7.30-7.38(m,4H),4.29(d,J＝10Hz,1H),4.24(d,J＝10Hz,1H),3.97(d,J＝11Hz,1H),3.83(d,J＝11Hz,1H),2.40(s,3H),1.54(s,3H)ppm
实施例37
(S,E)-2-(3-(3-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物37)
化合物37-a的合成
在室温条件下，往6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶(198mg，1.0mmol)和35-b(416mg，1.0mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入水(3mL)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.1mmol)和碳酸钠(270mg，2.5mmol)。反应混合物加热至80℃，在氮气条件下搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到化合物37-a(95mg，产率：23％)。LC-MS(ESI):m/z＝408(M+H)+.
化合物37的合成
搅拌下，向(S)-2-甲基丝氨酸(119mg,1.0mmol)以及37-a(81mg,0.2mmol)的20毫升甲醇悬浮液中，加入氢氧化钠(40mg,1.0mmol)溶于5毫升水的溶液。混合物变为澄清的均相体系。室温搅拌3小时，然后冷却至0℃。于0℃下加入硼氢化钠(19mg,0.5mmol)，加毕，自然升温至室温，继续搅拌2小时。减压旋除甲醇，残留物加水10毫升稀释，用柠檬酸调节PH值至7。加入10毫升乙酸乙酯，搅拌10分钟。过滤，收集固体，干燥，得到产物37(33mg,产率：32％)。LC-MS(ESI):m/z＝511(M+H)+.
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:9.10(s,1H),8.64(s,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.80(d,J＝8Hz,1H),7.64-7.71(m,3H),7.34-7.43(m,3H),4.37(d,J＝12Hz,1H),4.31(d,J＝12Hz,1H),4.02(d,J＝12Hz,1H),3.86(d,J＝12Hz,1H),2.43(s,3H),1.58(s,3H)ppm
实施例38
(S,E)-2-(3-(3-苯并[d]异噁唑-6-基)-2-甲基苯乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物38)
化合物38-a的合成
在室温条件下，往6-溴-苯并[d]异噁唑(198mg，1.0mmol)和35-b(416mg，1.0mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入水(3mL)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.1mmol)和碳酸钠(270mg，2.5mmol)。反应混合物加热至80℃，在氮气条件下搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到化合物37-a(86mg，产率：21％)。LC-MS(ESI):m/z＝408(M+H)+.
化合物38的合成
搅拌下，向(S)-2-甲基丝氨酸(48mg,0.4mmol)以及38-a(82mg,0.2mmol)的20毫升甲醇悬浮液中，加入氢氧化钠(20mg,0.5mmol)溶于4毫升水的溶液。混合物变为澄清的均相体系。室温搅拌3小时，然后冷却至0℃。于0℃下加入硼氢化钠(23mg,0.6mmol)，加毕，自然升温至室温，继续搅拌2小时。减压旋除甲醇，残留物加水10毫升稀释，用柠檬酸调节PH值至5～6。加入10毫升乙酸乙酯，搅拌10分钟。过滤，收集固体，干燥，得到产物38(12mg,产率：12％)。LC-MS(ESI):m/z＝511(M+H)+.
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.17(s,1H),7.80(d,J＝8Hz,1H),7.59-7.87(m,5H),7.31-7.37(m,2H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),6.89-6.91(m,2H),4.33(d,J＝12Hz,1H),4.27(d,J＝12Hz,1H),4.00(d,J＝12Hz,1H),3.84(d,J＝12Hz,1H),2.34(s,3H),1.56(s,3H)ppm
实施例39
(S,E)-3-羟基-2-甲基-2-(3-(2-甲基-3-(吡啶-2-基)-苯乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-丙酸(化合物39)
化合物39-a的合成
将2-溴吡啶(158mg，1.00mmol)和35-b(500.0mg，1.20mmol)溶于1，4-二氧六环和水的混合液中(20mL,1,4-二氧六环和水的体积比20:1)，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(86.5mg，0.10mmol)和碳酸钠(814.6mg，2.50mmol)，将反应液加热至80℃，在氮气条件下搅拌反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤一次。所得有机相经无水硫酸钠干燥，旋干后得到粗品化合物，经制备板纯化(PE/EA＝5:1)后得到目标化合物39-a(90mg，产率：24％)。
化合物39的合成
往39-a(105mg，0.29mmol)和(S)-2-甲基丝氨酸(68mg，0.57mmol)溶于甲醇和二氯甲烷(10mL，甲醇和二氯甲烷的体积比1:1)混合溶液中，加入冰醋酸(34mg，0.57mmol)，反应液在常温条件下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(90mg，1.43mmol)搅拌反应过夜。反应结束后，将溶剂旋干后得到粗品化合物，经制备板纯化(DCM:MeOH＝15:1)后得到目标化合物39(34mg，产率：25％)。LC-MS(ESI):m/z＝471.0[M+H]+.
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.64-8.63(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.82-7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.70-7.64(m,3H),7.54(d,J＝7.0Hz,1H),7.48-7.46(m,1H),7.40-7.32(m,3H),4.37(d,J＝12Hz,1H),4.29(d,J＝12Hz,1H),4.02(d,J＝12Hz,1H),3.85(d,J＝12Hz,1H),2.36(s,3H),1.57(s,3H)ppm
实施例40
(S,E)-3-羟基-2-甲基-2-(3-(2-甲基-3-(吡啶-3-基)-苯乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-丙酸(化合物40)
化合物40-a的合成
在常温条件下，往3-溴吡啶(63.2mg，0.40mmol)和35-b(200.0mg，0.48mmol)的1，4-二氧六环和水的混合溶液(20mL,1,4-二氧六环和水的体积比20:1)中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(34.6mg，0.04mmol)和碳酸钠(106mg，1.0mmol)，将反应液加热至80℃，在氮气条件下搅拌反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤一次。所得有机相经无水硫酸钠干燥，旋干后得到粗品化合物，经制备板纯化(PE/EA＝10:1～5:1)后得到目标化合物40-a(57mg，产率：39％)LC-MS(ESI):m/z＝368.0[M+H]+.
化合物40的合成
往40-a(57mg，0.155mmol)和(S)-2-甲基丝氨酸(37mg，0.31mmol)溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶液中(10mL，甲醇和二氯甲烷的体积比1:1)，加入冰醋酸(19mg，0.31mmol)，反应液在常温条件下搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(49mg，0.78mmol)搅拌反应过夜。反应结束后，将溶剂旋干后得到粗品化合物，经制备板纯化(DCM:MeOH＝15:1)后得到目标化合物40(19mg，产率：26％)。LC-MS(ESI):m/z＝471.0[M-H]+.
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.58(dd,J＝2.0Hz,J＝5.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.19(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.69-7.64(m,3H),7.58-7.55(m,1H),7.39-7.36(m,2H),7.25(d,J＝12Hz,1H),4.37(d,J＝12Hz,1H),4.29(d,J＝12Hz,1H),4.03(d,J＝12Hz,1H),3.85(d,J＝12Hz,1H),2.36(s,3H),1.57(s,3H)ppm.
实施例41
(S,E)-3-羟基-2-甲基-2-(3-(2-甲基-3-(吡嗪-2-基)-苯乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-丙酸(化合物41)
化合物41-a的合成
往2-氯吡嗪(180mg，1.57mmol)和35-b(985mg，2.37mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)的溶液中加入水(2mL)，无水碳酸钠(500mg，4.71mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(87mg，0.11mmol)，氮气保护下加热到80℃反应过夜。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到浅黄色固体41-a(75mg，产率：13％)。LC-MS(ESI):m/z＝369[M+H]+.
化合物41的合成
往41-a(75mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶液中，加入(S)-2-甲基丝氨酸(49mg，0.41mmol)和冰乙酸(1滴)。室温搅拌3小时后加入氰基硼氢化钠(20mg，0.32mmol)。室温下搅拌过夜，浓缩干后薄层层析硅胶板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到类白色固体41(46mg，产率：40％)。LC-MS(ESI):m/z＝572[M+H]+.
1H-NMR(500MHz,MeOD)δ:8.78(d，J＝1Hz,1H),8.73(d,J＝3Hz,1H),8.64(d,J＝3Hz,1H),8.19(s,1H),7.65-7.82(m,4H),7.37-7.43(m,3H),4.33(m,2H),4.01(d,J＝12Hz,1H),3.85(d,J＝12Hz,1H),2.42(s,3H),1.58(s,3H)ppm.
实施例42
(S,E)-3-羟基-2-甲基-2-(3-(2-甲基-3-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-丙酸(化合物42)
化合物42-a的合成
将6-溴-2-甲基-2H-吲唑(210mg，1.0mmol)和35-b(560mg，1.35mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL),加入水(2mL)，无水碳酸钠(191mg，3.0mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(100mg，0.1mmol)，氮气保护下加热到80℃反应过夜。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到浅黄色固体42-a(150mg，产率：36％)。LC-MS(ESI):m/z＝421[M+H]+.
化合物42的合成
往42-a(150mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶液中，加入(S)-2-甲基丝氨酸(85mg，0.72mmol)和冰乙酸(1滴)。室温搅拌3小时后加入氰基硼氢化钠(67mg，1.08mmol)。室温下搅拌过夜，浓缩干后薄层层析硅胶板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到类白色固体42(56mg，产率：30％)。LC-MS(ESI):m/z＝524[M+H]+.
1H-NMR(500MHz,MeOD)δ:8.26(s，1H)，8.18(s，1H)，7.58-7.81(m，5H),7.38(s,1H),7.26-7.35(m,3H),7.06(d,J＝9Hz,1H),4.28(m,5H),3.99(d,J＝12Hz,1H),3.83(d,J＝12Hz,1H),2.37(s,3H),1.54(s,3H)ppm.
实施例43
(S,E)-3-羟基-2-甲基-2-(3-(2-甲基-3-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-苯乙烯基)-4-(三氟甲基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物43)
化合物43-c的合成
往6-溴-2-甲基-苯并[d]-噁唑(400mg，1.89mmol)和3-b(1104mg，2.65mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)溶液中，加入水(3mL)，无水碳酸钠(600mg，5.66mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(164mg，0.21mmol)，氮气保护下加热到80℃反应过夜。减压浓缩后经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到浅黄色固体43-c(510mg，产率：64％)。LC-MS(ESI):m/z＝422[M+H]+.
化合物43-b的合成
43-c(510mg，1.21mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入硼氢化钠(92mg，2.42mmol)。室温搅拌2小时后浓缩干，残留物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)分液。有机相分出后干燥，过滤，浓缩干后重新溶于二氯甲烷(20mL)。加入DMF(1滴)和氯化亚砜(3mL)，室温搅拌2小时。残留物浓缩干后得到43-b直接用于下一步反应。
化合物43-a的合成
43-b(360mg，0.82mmol)和L-2-甲基丝氨酸甲酯盐酸盐(127mg，0.82mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(339mg，2.46mmol)和碘化钠(125mg，0.82mmol)。混合物加热到85℃反应8小时，浓缩干后残留物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)分液，有机相分出后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干过柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到浅黄色油43-a(150mg，产率：34％)。LC-MS(ESI):m/z＝539[M+H]+。
化合物43的合成
往43-a(150mg，0.28mmol)溶于甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂(18mg，0.42mmol)。室温搅拌过夜，浓缩干后残留物用水稀释，酸化后pH＝3～4.过滤，水洗，干燥得到浅黄色固体43(67mg，产率：46％)。LC-MS(ESI):m/z＝525[M+H]+.
1H-NMR(500MHz,MeOD)δ:8.18(s,1H),7.53-7.81(m,6H),7.25-7.38(m,4H),4.32(m,2H),4.00(m,1H),3.84(d,J＝12Hz,1H),2.69(s,3H),2.35(s,3H),1.53(s,3H)ppm.
效果实施例
采用均相时间分辨荧光(Homogenouse Time-Resolved Fluorescence,HTRF)结合试验来检测本发明的化合物对PD-1/PD-L1的结合能力。
购买来的试剂盒(CisBio，#64CUS000C-1)中包含有PD-1、PD-L1、anti-tag1-Eu、Anti-tag2-XL665、Dilute Buffer和Detection Buffer等实验所需的试剂。
实验步骤
1.将化合物用100％DMSO配置成浓度梯度为3倍的10个浓度。
2.将化合物的DMSO溶液加入到稀释缓冲溶液(Dilute Buffer)中，混合均匀后转移到96孔板中。
3.将PD-L1用稀释缓冲溶液(Dilute Buffer)稀释，然后加入到上述96孔板中。
4.将PD-1用稀释缓冲溶液(Dilute Buffer)稀释，然后加入到上述96孔板中，并在室温下培养30分钟。
5.将一份anti-tag1-Eu和一份Anti-tag2-XL665加入到检测缓冲溶液(DetectionBuffer)中，混合均匀后转移到上述96孔板中。
6.此96孔板中的混合液在室温下培养1到24小时。
7.用Envision读取HTRF数值。
实验结果
本发明化合物的生物学活性通过以上的试验进行测定，测得的结果如下(表1)：
表1本发明部分化合物对PD-1/PD-L1结合的IC50值
小鼠药代动力学实验
分析用内标格列吡嗪(Glipizide，分子式C21H27N5O4S，分子量为445.5g/mol，分析纯)购自Sigma-Aldrich公司(美国)。甲醇，乙腈、甲酸(HPLC级)均购自Sigma-Aldrich公司(美国)，纯水购自杭州娃哈哈集团有限公司(中国杭州)。其他化学试剂均为分析纯。
CD1雄性小鼠每组6只，6-7周龄，29-31g，购自LC Laboratory Animal Co.LTD公司。试验前，动物应至少饲养3天以适应环境。整个试验中，动物需禁食过夜，期间自由饮水，存活动物给药后4小时恢复给食。
实验步骤
1.将化合物用10％DMSO+10％Solutol HS 15+80％Saline配制成0.4mg/mL浓度的溶液。
2.将上述配好的溶液以尾静脉注射的方式(化合物用量为2mg/kg)给到3只小鼠，同时以口服灌胃的方式(化合物用量为10mg/kg)给到另3只小鼠。
3.分别在给药后5、15、30分钟以及1、2、4、8和24小时的时候采集上述6只小鼠的血液每只大约30μL置于EDTA-K2抗凝管中(置于湿冰上)，并马上将其中20μL血液用60μL水稀释，然后放于-70℃冰箱长期保存直至样品分析。
4.取20μL上述溶液置于96孔深孔提样板中，加入150μL格列吡嗪内标乙腈溶液(浓度为100ng/ml)涡旋10min，58rpm离心10min。取上清液1μL进行LCMSMS分析。
5.根据药物浓度-时间数据，采用WinNonlin 6.4软件(美国)按非房室模型计算化合物的药动学参数。
实验结果
本发明化合物的小鼠药代动力学的结果如下(表2)：
表2本发明部分化合物的小鼠药代动力学的口服生物利用度
化合物 口服生物利用度
13 16.1％
27 52.3％
29 38.2％

Claims (16)

1.一种通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体：
其中：
为单键或双键；
每个R1相同或不同，各自独立地为氘、卤素、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；
或者相邻的两个R1和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳环或碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个；
R2为取代或未取代的烷基或卤素；
每个R3相同或不同，各自独立地为氘、卤素、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、 其中，R1a为C1-C4烷基，或者相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳环或碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个；当两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳环或碳杂环时，所述的碳环或碳杂环还进一步被C1-4的烷基中的一个或多个所取代；
每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基，和每个R3中所述的取代的烷硫基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基、C1-4的羧基、C1-4的酯基和C1-4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；Ra和Rb独立地为氢、或、取代或未取代的烷基；Ra或Rb中，所述的取代的烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；Ra1和Rb1独立地为氢或C1-C4的烷基；
每个R1或每个R3中，所述的取代的羟基或所述的取代的氨基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、C1-4的羧基、C1-4的酯基和C1-4酰胺基；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3；当为双键，m为2时，两个R1分别位于苯环的邻位和间位，两个R1相同或不同；
当为双键，m为3时，两个R1相邻，且相邻的两个R1和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；
或所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物中，替换为取代或未取代的杂芳环，所述的杂芳环中的杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个；所述的取代的杂芳环中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基、C1-4的羧基、C1-4的酯基和C1-4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；Ra和Rb独立地为氢、或、取代或未取代的烷基；Ra或Rb中，所述的取代的烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；Ra1和Rb1独立地为氢或C1-C4的烷基；
所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物不为下列化合物：
2.如权利要求1所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于，
当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的杂芳环中的取代基选自卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基，每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、所述的取代的羟基或所述的取代的氨基、每个R3中所述的取代的烷硫基、所述的取代的杂芳环和取代的5-7元的碳杂环中的取代基选自C1-4的烷基时，所述的C1-4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自Ra或Rb为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自Ra或Rb为C1-4的烷基时，所述的C1-4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自Ra或Rb为Ra1或Rb1为C1-C4的烷基时，所述的C1-4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自Ra或Rb为C1-C4烷氧基时，所述的C1-4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自Ra或Rb为C1-C4羧基时，所述的C1-C4羧基为
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自Ra或Rb为C1-C4酯基时，所述的C1-C4酯基为R2a为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自Ra或Rb为C1-C4酰胺基时，所述的C1-C4酰胺基为R1b为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、所述的取代的羟基或所述的取代的氨基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自C1-C4烷氧基时，所述的C1-4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、所述的取代的羟基或所述的取代的氨基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自C1-4的羧基时，所述的C1-C4羧基为
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、所述的取代的羟基或所述的取代的氨基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自C1-C4酯基时，所述的C1-C4酯基为R2a为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、所述的取代的羟基或所述的取代的氨基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自C1-C4酰胺基时，所述的C1-C4酰胺基为R1b为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
3.如权利要求1所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于，
每个R1、R2和每个R3中，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，每个R1、R2和每个R3中，所述的取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1-C4的烷基；所述的取代或未取代的C1-C4的烷基优选取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基、或、取代或未取代的叔丁基；
和/或，每个R1和每个R3中，所述的取代或未取代的烷氧基为取代或未取代的C1-C4的烷氧基；所述的取代或未取代的C1-C4的烷氧基优选取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的正丙氧基、取代或未取代的异丙氧基、取代或未取代的正丁氧基、取代或未取代的异丁氧基、或、取代或未取代的叔丁氧基；
和/或，每个R3中，所述的取代或未取代的烷硫基为-S-Rs，其中，Rs为取代或未取代的C1-C4的烷基；所述的取代或未取代的C1-C4的烷基优选取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基、或、取代或未取代的叔丁基；
和/或，每个R3中，所述的中，R1a为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环，所述的5-7元碳杂环为氮杂环丁环、哌嗪环、哌啶环、吡咯环、吗啉环、硫代吗啉环、1,4-二氧六环、吡喃环、二氢咪唑环、二氢异噁唑环、二氢异噻唑环、二氢噁二唑环、二氢噁唑环、二氢吡嗪环、二氢吡唑环、二氢吡啶环、二氢嘧啶环、二氢吡咯环、二氢喹啉环、二氢四唑环、二氢噻二唑环、二氢噻唑环、二氢***环、二氢氮杂环丁环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、异噻唑环、噁唑环、噁二唑环、异噁唑环、吡嗪环、哒嗪环、吡啶环、嘧啶环、四唑环、噻二唑环、噻唑环、噻吩环或***环；
和/或，当替换为取代或未取代的杂芳环时，所述的杂芳环为C1-C10的杂芳环，所述的杂芳环中的杂原子优选选自N和O，杂原子数为1-3个，所述的杂芳环进一步优选吖啶环、咔唑环、噌啉环、咔啉环、喹喔啉环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、吲哚环、二氢吲哚环、苯并***环、苯并咪唑环、呋喃环、噻吩环、异噻唑环、苯并噻吩环、二氢苯并噻吩环、苯并呋喃环、异苯并呋喃环、苯并噁唑环、苯并呋咱环、苯并吡唑环、喹啉环、异氮杂茚环、异喹啉环、噁唑环、噁二唑环、异噁唑环、吲哚环、吡嗪环、吡啶并吡啶环、四唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、咪唑并吡嗪环、哒嗪环、吡啶环、萘嘧啶环、嘧啶环、四唑环、噻二唑环、噻唑环、噻吩环、***环、喹唑啉环、四氢喹啉环、二氢苯并咪唑环、二氢苯并呋喃环、二氢苯并噁唑环或二氢喹啉环。
4.如权利要求1-3任一项所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于，
每个R1独立地为卤素、或、取代或未取代的烷基；或者相邻的两个R1和与其相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；
和/或，R2为烷基或卤素；
和/或，每个R3独立地为卤素、烷硫基或烷氧基；或相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；当两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳环或碳杂环时，所述的碳环或碳杂环还可进一步被C1-4的烷基中的一个或多个所取代；
和/或，n为0、1、2或3；
和/或，m为2或3；优选m为2；
和/或，还可替换为取代或未取代的杂芳环。
5.如权利要求4所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于，
当R1为取代的烷基时，所述的取代的烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素或Ra和Rb独立地为氢、或、取代或未取代的烷基；Ra或Rb中，所述的取代的烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：羟基或C1-C4羧基；
和/或，当n为1时，R3为卤素、烷硫基或烷氧基；且R3位于苯环的邻位、间位或对位；
和/或，当n为2时，两个R3位于苯环的邻位和间位，两个R3相同或不同；或者两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；当两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳环或碳杂环时，所述的碳环或碳杂环还可进一步被C1-4的烷基中的一个或多个所取代；所述的5-7元的碳杂环优选2,3-二氢-1,4-二氧六环、噁唑环、异噁唑环或吡唑环；
和/或，当n为3时，其中两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；当两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳环或碳杂环时，所述的碳环或碳杂环还可进一步被C1-4的烷基中的一个或多个所取代；所述的5-7元的碳杂环优选2,3-二氢-1,4-二氧六环、噁唑环、异噁唑环或吡唑环；
和/或，当m为2时，两个R1分别位于苯环的邻位和间位，两个R1相同或不同；位于苯环邻位的R1为烷基或卤素取代的烷基；位于苯环间位的R1为取代的烷基；
和/或，当m为3时，其中两个R1相邻，且相邻的两个R1和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环，第三个R1为取代的烷基；
和/或，当替换为取代或未取代的杂芳环时，所述的杂芳环中的杂原子选自N和O，杂原子数为1-3个；进一步优选地，当杂芳环为单环时，杂原子为N原子，杂原子数为1或2；当杂芳环为双环杂芳基，杂原子为N时，杂原子数为3个；当杂芳环为双环杂芳基，杂原子选自N和O，杂原子数为2时；杂原子不相邻。
6.如权利要求5所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于，
所述的位于苯环邻位的R1为C1-4的烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4的烷基，例如三氟甲基；
和/或，所述的取代的烷基为被取代的C1-C4的烷基；所述的被取代的C1-C4的烷基优选其中，Ra和Rb一个为H，另一个为被羟基和/或羧基取代的烷基；所述的被取代的C1-C4的烷基更优选为 其中，用*标注的碳为S构型手性碳、R构型手性碳或非手性碳；其中，优选为 优选为优选为 优选为
7.如权利要求1-6任一项所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于，
每个R1独立地为H、或、取代或未取代的烷基；或者相邻的两个R1和与其相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；所述的取代的烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素或Ra和Rb独立地为氢、或、取代或未取代的烷基；Ra或Rb中，所述的取代的烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：羟基或C1-C4羧基；
R2为烷基或卤素；
每个R3独立地为H、卤素、烷硫基或烷氧基；或相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；
n为0、1、2或3；当n为1时，R3为卤素、烷硫基或烷氧基；且R3位于苯环的邻位、间位或对位；当n为2时，两个R3位于苯环的邻位和间位，其中，两个R3相同或不同；或者两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；当n为3时，其中一个R3为卤素，另外两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；当两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳环或碳杂环时，所述的碳环或碳杂环还进一步被C1-4的烷基中的一个或多个所取代；
m为2或3；当m为2时，两个R1分别位于苯环的邻位和间位，位于苯环邻位的R1为烷基或卤素取代的烷基；位于苯环间位的R1为取代的烷基；当m为3时，两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环，第三个R3为取代的烷基；
和还可替换为取代或未取代的杂芳环，所述的杂芳环中的杂原子选自N和O，杂原子数为1-3个；进一步优选地，当杂芳环为单环时，杂原子为N原子，杂原子数为1或2；当杂芳环为双环杂芳基，杂原子为N时，杂原子数为3个；当杂芳环为双环杂芳基，杂原子选自N和O，杂原子数为2时；杂原子不相邻。
8.如权利要求1-7任一项所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于，为
和/或，为
9.如权利要求1-8任一项所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于，所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物为下列任一化合物：
10.如权利要求1-9任一项所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，其特征在于，所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物为通式(II)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物：
其中，R1、R2、R3、n、Ra和Rb的定义均同权利要求1所述，m1为0、1或2。
11.一种如权利要求10所述的通式(II)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物的制备方法，其包括下列步骤：将化合物(I-a)与进行如下所示的还原胺化反应，制得通式(II)所示的化合物；
上述通式化合物中，R1、R2、R3、n、Ra和Rb的定义均同权利要求10所述。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物(I-a)的制备方法包括下列步骤：溶剂中，在钯催化剂作用下，将化合物(II-b)和进行如下所示的偶联反应，制得化合物(I-a)，即可；
其中，R1、R2、R3、n、Ra和Rb的定义均同权利要求11所述，X为卤素。
13.一种如式(I-a)所示的化合物：
其中，R1、R2、R3和n的定义均同权利要求10所述，m1为0、1或2；不为
14.如权利要求13所述的如式(I-a)所示的化合物，其为下列任一化合物：
15.一种如权利要求1-10任一项所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体在制备PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂中的应用或者在制备用于预防、缓解或治疗癌症、感染、自身免疫性疾病或其相关疾病的药物中的应用；所述癌症优选为肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、鼻咽癌、脑肿瘤、乳腺癌、***、血癌和骨癌中的一种或多种。
16.一种药物组合物，其包括治疗和/或预防有效量的如权利要求1-10任一项所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体，及药学上可接受载体和/或稀释剂。
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