CN109985075B - 一种银杏叶提取物注射液及其制备方法 - Google Patents

一种银杏叶提取物注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种银杏叶提取物注射液，所述注射液为银杏叶提取物的微乳液，银杏叶提取物的含量为2.5‑4.5mg/mL。此外，还公开了该注射液的制备方法。该注射液具有较高的银杏内酯B和白果内酯包封率，含量大于上市的注射液，同时具有优异的分散稳定性以及化学稳定性。

Description

一种银杏叶提取物注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域；涉及一种银杏叶提取物药物制剂，尤其是一种银杏叶提取物注射液及其制备方法。
背景技术
银杏为银杏科、银杏属落叶乔木，又称白果树和鸭掌树。银杏的叶片、果仁、外种皮均有相应药理作用，其中叶的药用价值最高。从宋朝开始，我国就开始使用银杏叶入药，银杏叶为银杏的干燥叶片，性平，味甘、苦、涩，归心、肺经，具有敛肺、平喘、活血化淤等功效。
1965年，德国科学家首先使用丙酮水溶液提取再经脱脂、除杂和富集等15道工序获得银杏叶提取物。银杏叶提取物是浅棕黄色至棕褐色的粉末，主要成分包括黄酮类化合物（包括单黄酮、双黄酮和儿茶素）、萜类内酯化合物（包括银杏内酯A-C和J-M以及白果内酯）和银杏酸，以及其它成分；其中的活性成分主要是多种单黄酮苷化合物（主要是槲皮素、山奈素和异鼠李素）和银杏内脂B。作为标准提取物的EGB761提取物，总黄酮苷的含量不低于24%，总内酯不低于6%，银杏酸不高于5ppm。
药理研究表明，银杏叶提取物具有清除自由基的作用，临床上主要用于脑部以及周围血流循环障碍，对缺血再灌注损伤以及糖尿病心肌病的心肌细胞有保护作用。再者，银杏叶提取物能够增强神经胶质细胞的脱脂脂蛋白E的合成作用，并可以降低病损性海马神经元细胞的凋亡速度，能够减轻海马组织的损伤，从而避免脑卒中患者发展为血管性痴呆。此外，银杏叶提取物能够较好地抑制MMP-2mRNA的过度表达，同时对肺间质纤维化以及肺损伤起到很好的防治作用。还有研究表明，银杏叶提取物在临床上对于消化性溃疡患者的粘膜修复和溃疡愈合具有促进作用。除了上述药理作用之外，银杏叶提取物还具有抗肿瘤、降低血清胆固醇、抗炎和抗病毒等作用。
在银杏叶提取物中，具有药理活性的独有活性成分为银杏内脂B和白果内酯。然而，这两个活性成分溶解性能差，难溶于水；此外，二者受热易分解，不适合按照常规工艺纸杯注射液。目前上市的银杏叶注射液例如舒血宁注射液和金纳多注射液需要在生产过程中高温灭菌，导致银杏内脂B和白果内酯大部分破坏，导致射液中两个活性成分含量较低；同时注射液的稳定性较差，
为了解决上述问题，中国专利CN1267096C公开了一种银杏叶提取物注射剂，包括银杏叶提取物5-99%、1-95%泊洛沙姆188和碱性pH值调节剂，方法是先将泊洛沙姆溶液注射用含水溶剂中，然后加入银杏叶提取物并搅拌，再加碱性pH值调节剂调节至生理可接受范围，真空冷冻干燥密封后得到冻干粉针剂。
中国专利CN1277903C公开了一种银杏内酯注射剂，包括银杏内酯、葡甲胺、氯化钠和10%柠檬酸溶液。该银杏内酯注射剂产品符合指纹图谱的要求，产品质量可控，并且在加入葡甲胺的情况下，对银杏内酯有很好的助溶作用。
然而，无论是加入碱性pH值调节剂，还是加入葡甲胺，均会使得银杏内酯B和白果内酯开环。即使在酸性条件下闭环还原，二者的光学活性也会发生变化，甚至发生结构转化，导致二者的药理活性降低甚至消失。
因此，针对现有技术的上述缺陷，迫切需要进一步寻找一种既能有效提高银杏内酯B和白果内酯含量又能切实改善其稳定性的银杏叶提取物注射液及其制备方法。
发明内容
本发明的发明目的是克服现有技术的不足，提供一种既能有效提高银杏内酯B和白果内酯含量又能切实改善其稳定性的银杏叶提取物注射液及其制备方法。
为实现上述目的，一方面，本发明提供了一种银杏叶提取物注射液，所述注射液为银杏叶提取物的微乳液，其中，所述银杏叶提取物的含量为2.5-4.5mg/mL。
优选地，所述银杏叶提取物的含量为2.8-4.2mg/mL；更优选地，所述银杏叶提取物的含量为3.0-4.0mg/mL；以及，最优选地，所述银杏叶提取物的含量为3.2-3.8mg/mL。
在一个具体的实施方式中，所述银杏叶提取物的含量为2.8-4.2mg/mL。
根据本发明前述的注射液，其中，所述银杏叶提取物选自EGB761-银杏叶提取物。
作为EGB761银杏叶提取物，总黄酮苷的含量不低于24%，总内酯的含量不低于6%。
优选地，总黄酮苷的含量不低于24.2%，总内酯的含量不低于6.3%；更优选地，总黄酮苷的含量不低于24.4%，总内酯的含量不低于6.6%；以及，最优选地，总黄酮苷的含量不低于24.6%，总内酯的含量不低于7.0%。
在一个具体的实施方式中，EGB761银杏叶提取物中总黄酮苷的含量为24.7%，总内酯的含量为7.2%。
根据本发明前述的注射液，其中，银杏内酯B占总内酯的比例不低于5%；白果内酯占总内酯的比例不低于40%。
优选地，银杏内酯B占总内酯的比例不低于8%；白果内酯占总内酯的比例不低于42%；更优选地，银杏内酯B占总内酯的比例不低于12%；白果内酯占总内酯的比例不低于45%；以及，最优选地，银杏内酯B占总内酯的比例不低于15%；白果内酯占总内酯的比例不低于50%。
在一个具体的实施方式中，银杏内酯B占总内酯的比例为17.6%，白果内酯占总内酯的比例为51.3%。
根据本发明前述的注射液，其中，所述注射液进一步包括烷基葡萄糖苷。
优选地，所述烷基葡萄糖苷选自C6-C14烷基葡萄糖苷；更优选地，所述烷基葡萄糖苷选自C6-C12烷基葡萄糖苷；以及，最优选地，所述烷基葡萄糖苷选自C8-C12烷基葡萄糖苷。
在一个具体的实施方式中，所述烷基葡萄糖苷选自癸基葡萄糖苷。
根据本发明前述的注射液，其中，所述烷基葡萄糖苷的平均聚合度为1.1-2.2。
优选地，所述烷基葡萄糖苷的平均聚合度为1.2-2.0；更优选地，所述烷基葡萄糖苷的平均聚合度为1.3-1.9；以及，最优选地，优选地，所述烷基葡萄糖苷的平均聚合度为1.4-1.8。
在一个具体的实施方式中，所述烷基葡萄糖苷的平均聚合度为1.6。
根据本发明前述的注射液，其中，所述银杏叶提取物与烷基葡萄糖苷的重量比为1：(6-10)。
优选地，所述银杏叶提取物与烷基葡萄糖苷的重量比为1：(6.4-9.6)；更优选地，所述银杏叶提取物与烷基葡萄糖苷的重量比为1：(6.8-9.2)；以及，最优选地，所述银杏叶提取物与烷基葡萄糖苷的重量比为1：(7.2-8.8)。
在一个具体的实施方式中，所述银杏叶提取物与烷基葡萄糖苷的重量比为1:8。
根据本发明前述的注射液，其中，所述注射液进一步包括油酸乙酯和油酸。
优选地，所述银杏叶提取物与油酸乙酯和油酸的重量比为1：(15-35)：(0.5-2.5)；更优选地，所述银杏叶提取物与油酸乙酯和油酸的重量比为1：(20-32)：(0.8-2.0)；以及，最优选地，所述银杏叶提取物与油酸乙酯和油酸的重量比为1：(23-29)：(1.0-1.7)。
在一个具体的实施方式中，所述银杏叶提取物与油酸乙酯和油酸的重量比为1：22.8：1.1。
根据本发明前述的注射液，其中，所述注射液的组成如下：
银杏叶提取物 2.8-4.2g；
油酸乙酯 60-110g；
烷基葡萄糖苷 26.9-28g；
油酸 3-7g；
无水乙醇 40-60mL；
1,3-丙二醇 20-40mL；
注射用水至 1000mL。
在一个具体的实施方式中，所述注射液的组成如下：
EGB761银杏叶提取物 2.8-4.2g；
油酸乙酯 60-110g；
癸基葡萄糖苷（平均聚合度为1.4-1.8）26.9-28g；
油酸 3-7g；
无水乙醇 40-60mL；
1,3-丙二醇 20-40mL；
注射用水至 1000mL。
另一方面，本发明还提供了根据本发明前述银杏叶提取物注射液的制备方法，包括：
将配方量的银杏叶提取物、油酸乙酯加入无水乙醇中，加热至50-60℃，搅拌使其混合均匀，再加入配方量的癸基葡萄糖苷，混合均匀，得到油相；
将配方量的1,3-丙二醇、油酸加入400-600mL注射用水中，加热至50-60℃，搅拌均匀，得到水相；
在20000rpm的高速剪切作用下，将油相加入至水相中，继续高温剪切1-10min，得到初乳；
将余量的注射用水加入初乳中，调节pH值5.5-6.5；然后将其转移至高压匀质机中，控制压力为800-1200MPa，温度为40-50℃，匀质4-8次，得到银杏叶提取物微乳液；
使用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，以5mL/支分装于西林瓶中，得到银杏叶提取物注射液。
不希望局限于任何理论，由于加入烷基葡萄糖苷，导致本发明的银杏叶提取物具有较高的银杏内酯B和白果内酯包封率，二者分别达到85%和90%以上；同时粒径较小。当长时间放置时，未加入癸基葡萄糖苷或者加入量较少时，银杏内酯B和白果内酯的化学稳定性较差，同时粒径增加较为显著，而本发明实施例1-3的银杏叶提取物注射液的化学稳定性显著增加。
与现有技术相比，本发明具有下列有益技术效果：
i) 本发明的银杏叶提取物注射液具有较高的银杏内酯B和白果内酯包封率，含量大于上市的注射液，同时具有优异的分散稳定性以及化学稳定性。
ii) 本发明制备方法简单易行，重复性好，同时无需其它辅料；设备成本低且无污染；可产生巨大的社会效益和经济效益，适合普遍推广使用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的范围。
在本发明中，EGB761银杏叶提取物来自浙江康恩贝医药制药股份有限公司。该银杏叶提取物中总黄酮苷的含量为24.7%，总内酯的含量为7.2%；其中，银杏内酯B占总内酯的比例为17.6%，白果内酯占总内酯的比例为51.3%。
实施例1：
EGB761银杏叶提取物 3.5g；
油酸乙酯 100g；
癸基葡萄糖苷（平均聚合度为1.6）28g；
油酸 4g；
无水乙醇 50mL；
1,3-丙二醇 30mL；
注射用水至 1000mL；
将配方量的EGB761银杏叶提取物、油酸乙酯加入无水乙醇中，加热至60℃，搅拌使其混合均匀，再加入配方量的癸基葡萄糖苷，混合均匀，得到油相；
将配方量的1,3-丙二醇、油酸加入500mL注射用水中，加热至60℃，搅拌均匀，得到水相；
在20000rpm的高速剪切作用下，将油相加入至水相中，继续高温剪切5min，得到初乳；
将余量的注射用水加入初乳中，调节pH值6.0；然后将其转移至高压匀质机中，控制压力为800MPa，温度为50℃，匀质6次，得到银杏叶提取物微乳液；
使用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，以5mL/支分装于西林瓶中，得到实施例1的银杏叶提取物注射液。
实施例2：
EGB761银杏叶提取物 2.8g；
油酸乙酯 64g；
癸基葡萄糖苷（平均聚合度为1.4）26.9g；
油酸 3g；
无水乙醇 40mL
1,3-丙二醇 20mL
注射用水至 1000mL
将配方量的EGB761银杏叶提取物、油酸乙酯加入无水乙醇中，加热至50℃，搅拌使其混合均匀，再加入配方量的癸基葡萄糖苷，混合均匀，得到油相；
将配方量的1,3-丙二醇、油酸加入400mL注射用水中，加热至50℃，搅拌均匀，得到水相；
在20000rpm的高速剪切作用下，将油相加入至水相中，继续高温剪切5min，得到初乳；
将余量的注射用水加入初乳中，调节pH值6.5；然后将其转移至高压匀质机中，控制压力为1000MPa，温度为40℃，匀质8次，得到银杏叶提取物微乳液；
使用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，以5mL/支分装于西林瓶中，得到实施例1的银杏叶提取物注射液。
实施例3：
EGB761银杏叶提取物 4.2g；
油酸乙酯 110g；
癸基葡萄糖苷（平均聚合度为1.8）26.9g；
油酸 7g；
无水乙醇 60mL；
1,3-丙二醇 40mL；
注射用水至 1000mL；
将配方量的EGB761银杏叶提取物、油酸乙酯加入无水乙醇中，加热至60℃，搅拌使其混合均匀，再加入配方量的癸基葡萄糖苷，混合均匀，得到油相；
将配方量的1,3-丙二醇、油酸加入600mL注射用水中，加热至60℃，搅拌均匀，得到水相；
在20000rpm的高速剪切作用下，将油相加入至水相中，继续高温剪切5min，得到初乳；
将余量的注射用水加入初乳中，调节pH值5.5；然后将其转移至高压匀质机中，控制压力为1200MPa，温度为60℃，匀质4次，得到银杏叶提取物微乳液；
使用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，以5mL/支分装于西林瓶中，得到实施例1的银杏叶提取物注射液。
比较例1：
同实施例1，但仅加入10g癸基葡萄糖苷。
比较例2：
同实施例1，但不加入癸基葡萄糖苷。
比较例3：
同实施例1，将癸基葡萄糖苷替换为相同重量的泊洛沙姆188。
分别按照下列方法测定本发明实施例1-3和比较例1-3的银杏叶提取物注射液的银杏内酯B和白果内酯含量以及它们的平均粒径。其中，银杏内酯B和白果内酯含量测试方法采用HPLC方法，条件为：安捷伦Eclips C18色谱柱，规格为4.6mm×250mm×5μm；检测波长为360nm；流速为1mL/min；流动相为甲醇、四氢呋喃和水按照体积比30:10:60组成的混合溶液；柱温30℃；进样量10μL。在测试时，将银杏内酯B和白果内酯对照品分别使用丙酮配制成500μg/mL的对照品溶液，将本发明实施例1-3和比较例1-3的银杏叶提取物注射液同样使用丙酮稀释成溶液作为供试品溶液。对照品溶液和供试品溶液各取10μL记录色谱峰，根据色谱峰面积计算银杏内酯B和白果内酯含量。在平均粒径测定时，取少量实施例1-3和比较例1-3的银杏叶提取物注射液加入水中，震荡使其均匀分散，使用激光粒度仪测试其平均粒径。结果具体参见表1。
表1
Figure 2
然后，在温度40℃和相对湿度75%的条件下放置1个月，使用0.45μm微孔滤膜过滤，测定5天、10天和30天的银杏内酯B和白果内酯含量以及平均粒径。结果具体参见表2。
表2
Figure 1
结果表明，由于加入癸基葡萄糖苷，导致本发明实施例1-3的银杏叶提取物具有较高的银杏内酯B和白果内酯包封率，二者分别达到85%和90%以上，含量大于上市的注射液；同时粒径较小。当长时间放置时，未加入癸基葡萄糖苷或者加入量较少时，银杏内酯B和白果内酯的稳定性较差，同时粒径增加较为显著，而本发明实施例1-3的银杏叶提取物注射液的化学稳定性显著增加，含量变化均小于4%；平均粒径也基本保持不变。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种银杏叶提取物注射液，所述注射液为银杏叶提取物的微乳液，其特征在于，所述注射液的组成如下：
银杏叶提取物 2.8-4.2g；
油酸乙酯 60-110g；
烷基葡萄糖苷 26.9-28g；
油酸 3-7g；
无水乙醇 40-60mL；
1,3-丙二醇 20-40mL；
注射用水至 1000mL。
2.根据权利要求1所述的注射液，其中，所述银杏叶提取物选自EGB761-银杏叶提取物。
3.根据权利要求1所述的注射液，其中，所述烷基葡萄糖苷选自C6-C14烷基葡萄糖苷。
4.根据权利要求1所述的注射液，其中，所述烷基葡萄糖苷的平均聚合度为1.1-2.2。
5.根据权利要求1所述的注射液，其中，所述注射液的组成如下：
EGB761银杏叶提取物 2.8-4.2g；
油酸乙酯 60-110g；
平均聚合度为1.4-1.8为癸基葡萄糖苷 26.9-28g；
油酸 3-7g；
无水乙醇 40-60mL；
1,3-丙二醇 20-40mL；
注射用水至 1000mL。
6.一种制备根据权利要求5所述银杏叶提取物注射液的方法，包括：
将配方量的银杏叶提取物、油酸乙酯加入无水乙醇中，加热至50-60℃，搅拌使其混合均匀，再加入配方量的癸基葡萄糖苷，混合均匀，得到油相；
将配方量的1,3-丙二醇、油酸加入400-600mL注射用水中，加热至50-60℃，搅拌均匀，得到水相；
在20000rpm的高速剪切作用下，将油相加入至水相中，继续高温剪切1-10min，得到初乳；
将余量的注射用水加入初乳中，调节pH值5.5-6.5；然后将其转移至高压匀质机中，控制压力为800-1200MPa，温度为40-50℃，匀质4-8次，得到银杏叶提取物微乳液；
使用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，以5mL/支分装于西林瓶中，得到根据权利要求5所述的银杏叶提取物注射液。
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