CN108314696B - 2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液的利用方法 - Google Patents

2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液的利用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑羟基‑1，3，5‑三‑O‑苯甲酰基‑α‑D‑呋喃核糖结晶母液的利用方法：通过与醋酐反应，将结晶母液中含有的2‑羟基‑1，3，5‑三‑O‑苯甲酰基‑α‑D‑呋喃核糖及其异构体1‑羟基‑2，3，5‑三‑O‑苯甲酰基‑D‑呋喃核糖制备成1‑O‑乙酰基‑2，3，5‑三‑O‑苯甲酰基‑β‑D‑呋喃核糖，所得粗品在热乙醇中用硅胶及活性炭进行吸附处理，滤除硅胶和活性炭后进行结晶，所得1‑O‑乙酰基‑2，3，5‑三‑O‑苯甲酰基‑β‑D‑呋喃核糖纯度达到98.5％以上，可以作为氟糖的起始原料循环使用，从而大大提高了氟糖制备过程中1‑O‑乙酰基‑2，3，5‑三‑O‑苯甲酰基‑β‑D‑呋喃核糖的综合利用率，有利于降低氟糖的生产成本。

Description

2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液的利 用方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种从2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基 -α-D-呋喃核糖的二氯甲烷-正己烷结晶母液中回收1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的方法。
背景技术
“氟糖”化学名为2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿垃伯呋喃糖，CAS RN:97614-43-2，是通过在呋喃糖基的C-2’位引入氟原子的方式，实现对呋喃型糖基的结构修饰，这种结构修饰大大提了糖基化合物的生物活性、改变了在生物体内的代谢途径及代谢速率、延长了作用时间。氟糖可以用来合成多种抗病毒、抗肿瘤药物，其中Clofarabine是一个目前倍受关注的抗肿瘤药物。
现有的氟糖合成路线均是以1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖为起始原料，经过重排反应得到2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖，然后对C-2，位羟基进行活化，然后以Et3N·3HF为氟化试剂进行氟代反得到氟糖。反应路线如下式所示：
Figure BDA0001599112410000011
在1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖进行重排反应制备2- 羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖时，其异构体1-羟基-2，3，5-三-O- 苯甲酰基-D-呋喃核糖的产生不可避免。该异构体在用二氯甲烷-正己烷混合溶剂中溶解度比较大，在用二氯甲烷-正己烷混合溶剂对2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖进行结晶过程中被除去，可以得到纯度较高的目标产物，但目标产物收率只有40～50％。结晶母液中含有少量2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖以及大量的异构体1-羟基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖和其他杂质。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种从2-羟基-1， 3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖的二氯甲烷-正己烷结晶母液中回收1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的方法，从而提高制备氟糖所用起始原料1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的总体利用率。
本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种2-羟基-1，3，5-三 -O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液的利用方法，通过与醋酐反应，将结晶母液中含有的2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖及其异构体1-羟基-2， 3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖制备成1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D- 呋喃核糖，具有如下步骤：
(1)将2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖的二氯甲烷-正己烷结晶母液浓缩干，得到浓缩物；
(2)将浓缩物用溶剂溶解，加入醋酐，冷却后加入浓硫酸，保温搅拌反应，反应结束后加入水，室温搅拌2～3小时，过滤得粗品；
(3)用乙醇溶解粗品，加入硅胶、活性炭保温搅拌，热过滤，滤液结晶，抽滤，得到1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖。
进一步地，步骤(1)中2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖的二氯甲烷-正己烷结晶母液的浓缩温度在35℃以下，浓缩时间不超过3小时。
进一步地，步骤(2)中溶剂为丙酮、乙腈或1,4-二氧六环，溶剂用量为结晶母液中含有的2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖及其异构体1-羟基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖总重量的2～3倍。
进一步地，步骤(2)中醋酐与2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖的摩尔比为2～3：1，浓硫酸的用量为催化量。
进一步地，步骤(2)中保温搅拌反应温度为0～5℃，反应时间为6～8小时。
进一步地，步骤(2)中水的用量为溶剂体积的1.5～2.5倍。
进一步地，步骤(3)中乙醇的用量为粗品重量的4～8倍，溶解温度为65～ 80℃；硅胶的用量为乙醇重量的5～10％，活性炭的用量为乙醇重量的1～3％；保温搅拌温度为65～80℃，保温搅拌时间为30～60分钟。
进一步地，步骤(3)中结晶温度为0～10℃，结晶时间1～2小时，所得 1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的HPLC纯度在98.5％以上。
本发明步骤(1)浓缩温度须控制在35℃以下，总的浓缩时间不宜超过3小时，不然母液中的2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖及其异构体1- 羟基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖含量会降低，杂质含量会明显增加；步骤(2)所得1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖粗品为黄色至浅黄色，HPLC纯度在90～94％之间，直接用乙醇重结晶2次，所得产品为浅黄色至类白色，产品纯度在96～98％之间，再用乙醇重结晶，纯度基本没有变化；按步骤(3)所述方式进行重结晶处理后，所得固体为类白色至白色，HPLC纯度可提高至98.5％以上，可以作为制备氟糖的起始原料循环使用。
需要说明的是从不同批次的2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液中回收1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的收率差异比较大；同一批次的2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液，存放时间越长，回收所得1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的收率越低，纯度也相对更差，即2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液在室温条件下不宜长时间存放，需尽快进行回收处理。
本发明的有益效果是：提供的2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液的利用方法，操作简单、成本较低；回收所得的1-O-乙酰基-2，3，5- 三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖质量纯度达到98.5％以上，可以作为氟糖的起始原料循环使用，从而可以大大提高1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的综合利用率，有利于降低氟糖的生产成本。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
取含有2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖及其异构体1-羟基-2， 3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖20g的母液200ml，与35℃以下减压浓缩干，然后加入40ml丙酮和17ml醋酐溶解浓缩物，降温到0℃以下，慢慢加入2ml 浓硫酸，于0～5℃之间搅拌保温反应6小时。
保温反应结束后，缓慢加入冰水80ml，控制温度在5℃以下，有白色固体生成。在15～25℃搅拌2小时后抽滤，得粗品22.6g，HPLC纯度93.1％；用100ml 乙醇加热溶解所得固体，溶解完全后，加入5g硅胶和1g活性炭，70～80℃之间搅拌保温30分钟；趁热过滤，少量热乙醇洗涤滤饼，洗滤液降温至室温，然后在冰水浴中降温搅拌2小时。
抽滤，滤饼用适量乙醇洗两次，于60℃左右烘干，得白色结晶性固体14.2g， HPLC纯度为98.9％。
实施例2
取含有2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖及其异构体1-羟基-2， 3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖20g的母液200ml，与35℃以下减压浓缩干，然后加入40ml乙腈和17ml醋酐溶解浓缩物，降温到0℃以下，慢慢加入2ml 浓硫酸，于0～5℃之间搅拌保温反应6小时。
保温反应结束后，缓慢加入冰水80ml，控制温度在5℃以下，有白色固体生成。在15～25℃搅拌2小时后抽滤，得粗品21.4g，HPLC纯度93.7％；用100ml 乙醇加热溶解所得固体，溶解完全后，加入5g硅胶和1g活性炭，70～80℃之间搅拌保温30分钟；趁热过滤，少量热乙醇洗涤滤饼，洗滤液降温至室温，然后在冰水浴中降温搅拌2小时。
抽滤，滤饼用适量乙醇洗两次，于60℃左右烘干，得白色结晶性固体13.4g， HPLC纯度为98.6％。
实施例3
取含有2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖及其异构体1-羟基-2， 3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖20g的母液200ml，与35℃以下减压浓缩干，然后加入40ml 1,4-二氧六环和17ml醋酐溶解浓缩物，降温到0℃以下，慢慢加入2ml浓硫酸，于0～5℃之间搅拌保温反应6小时。
保温反应结束后，缓慢加入冰水80ml，控制温度在5℃以下，有白色固体生成。在15～25℃搅拌2小时后抽滤，得粗品21.2g，HPLC纯度91.7％；用100ml 乙醇加热溶解所得固体，溶解完全后，加入5g硅胶和1g活性炭，70～80℃之间搅拌保温30分钟；趁热过滤，少量热乙醇洗涤滤饼，洗滤液降温至室温，然后在冰水浴中降温搅拌2小时。
抽滤，滤饼用适量乙醇洗两次，于60℃左右烘干，得白色结晶性固体12.9g，熔点129～131℃，比旋度42.8°(c＝1，氯仿)，HPLC纯度为98.5％。
实施例4
取含有2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖及其异构体1-羟基-2， 3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖20g的母液200ml，与35℃以下减压浓缩干，然后加入40ml丙酮和17ml醋酐溶解浓缩物，降温到0℃以下，慢慢加入2ml 浓硫酸，于0～5℃之间搅拌保温反应6小时。
保温反应结束后，缓慢加入冰水100ml，控制温度在5℃以下，有白色固体生成。在15～25℃搅拌2小时后抽滤，得粗品23.5g，HPLC纯度92.4％；用100ml 乙醇加热溶解所得固体，溶解完全后，加入10g硅胶和1g活性炭，70～80℃之间搅拌保温30分钟；趁热过滤，少量热乙醇洗涤滤饼，洗滤液降温至室温，然后在冰水浴中降温搅拌2小时。
抽滤，滤饼用适量乙醇洗两次，于60℃左右烘干，得白色结晶性固体13.8g， HPLC纯度为98.8％。
实施例5
取含有2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖及其异构体1-羟基-2， 3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖20g的母液200ml，与35℃以下减压浓缩干，然后加入40ml丙酮和17ml醋酐溶解浓缩物，降温到0℃以下，慢慢加入2ml 浓硫酸，于0～5℃之间搅拌保温反应8小时。
保温反应结束后，缓慢加入冰水80ml，控制温度在5℃以下，有白色固体生成。在15～25℃搅拌2小时后抽滤，得粗品22.4g，HPLC纯度93.4％；用100ml 乙醇加热溶解所得固体，溶解完全后，加入5g硅胶和1g活性炭，70～80℃之间搅拌保温30分钟；趁热过滤，少量热乙醇洗涤滤饼，洗滤液降温至室温，然后在冰水浴中降温搅拌2小时。
抽滤，滤饼用适量乙醇洗两次，于60℃左右烘干，得白色结晶性固体14.0g， HPLC纯度为98.7％。
实施例6
取含有2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖及其异构体1-羟基-2， 3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖20g的母液200ml，与35℃以下减压浓缩干，然后加入60ml丙酮和20ml醋酐溶解浓缩物，降温到0℃以下，慢慢加入2ml 浓硫酸，于0～5℃之间搅拌保温反应8小时。
保温反应结束后，缓慢加入冰水150ml，控制温度在5℃以下，有白色固体生成。在15～25℃搅拌2小时后抽滤，得粗品22.0g，HPLC纯度93.8％；用100ml 乙醇加热溶解所得固体，溶解完全后，加入5g硅胶和1g活性炭，70～80℃之间搅拌保温30分钟；趁热过滤，少量热乙醇洗涤滤饼，洗滤液降温至室温，然后在冰水浴中降温搅拌2小时。
抽滤，滤饼用适量乙醇洗两次，于60℃左右烘干，得白色结晶性固体13.6g， HPLC纯度为98.8％。
实施例7
取含有2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖及其异构体1-羟基-2， 3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖20g的母液200ml，与35℃以下减压浓缩干，然后加入40ml丙酮和17ml醋酐溶解浓缩物，降温到0℃以下，慢慢加入2ml 浓硫酸，于0～5℃之间搅拌保温反应6小时。
保温反应结束后，缓慢加入冰水80ml，控制温度在5℃以下，有白色固体生成。在15～25℃搅拌2小时后抽滤，得粗品，21.7g，HPLC纯度93.3％；用100ml乙醇加热溶解所得固体，溶解完全后，降温至室温，然后在冰水浴中降温搅拌2小时；抽滤，滤饼用适量乙醇洗两次，得浅黄色固体19.1g，HPLC纯度 96.6％；
再用100ml乙醇加热溶解所得固体，溶解完全后，降温至室温，然后在冰水浴中降温搅拌2小时；抽滤，滤饼用适量乙醇洗两次，得浅黄色固体17.4g， HPLC纯度97.4％；
所得固体再100ml乙醇重结晶一次，得浅黄色固体15.7g，于60℃左右烘干，得白色结晶性固体12.6g，HPLC纯度为97.6％。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (7)

1.一种2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液的利用方法，其特征是：通过与醋酐反应，将结晶母液中含有的2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖及其异构体1-羟基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖制备成1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖，具有如下步骤：
(1)将2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖的二氯甲烷-正己烷结晶母液浓缩干，得到浓缩物；
(2)将浓缩物用溶剂溶解，加入醋酐，冷却后加入浓硫酸，保温搅拌反应，反应结束后加入水，室温搅拌2～3小时，过滤得粗品；
(3)用乙醇溶解粗品，加入硅胶、活性炭保温搅拌，热过滤，滤液结晶，抽滤，得到1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖；
所述的步骤(2)中溶剂为丙酮、乙腈或1,4-二氧六环，溶剂用量为结晶母液中含有的2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖及其异构体1-羟基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖总重量的2～3倍。
2.根据权利要求1所述的2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液的利用方法，其特征是：所述的步骤(1)中2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖的二氯甲烷-正己烷结晶母液的浓缩温度在35℃以下，浓缩时间不超过3小时。
3.根据权利要求1所述的2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液的利用方法，其特征是：所述的步骤(2)中醋酐与2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖的摩尔比为2～3：1，浓硫酸的用量为催化量。
4.根据权利要求1所述的2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液的利用方法，其特征是：所述的步骤(2)中保温搅拌反应温度为0～5℃，反应时间为6～8小时。
5.根据权利要求1所述的2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液的利用方法，其特征是：所述的步骤(2)中水的用量为溶剂体积的1.5～2.5倍。
6.根据权利要求1所述的2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液的利用方法，其特征是：所述的步骤(3)中乙醇的用量为粗品重量的4～8倍，溶解温度为65～80℃；硅胶的用量为乙醇重量的5～10％，活性炭的用量为乙醇重量的1～3％；保温搅拌温度为65～80℃，保温搅拌时间为30～60分钟。
7.根据权利要求1所述的2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液的利用方法，其特征是：所述的步骤(3)中结晶温度为0～10℃，结晶时间1～2小时，所得1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的HPLC纯度在98.5％以上。
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