CN109966502B - 用于改善难溶物的溶解度的组合物、其用途与含其的复合制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于改善难溶物的溶解度的组合物，包括：按重量计约40‑99.5％的环糊精及/或其衍生物；按重量计约0.05‑10％的至少一种水溶性高分子；以及按重量计约0.05‑60％的至少一种水溶性稳定剂。

Description

用于改善难溶物的溶解度的组合物、其用途与含其的复合 制剂
技术领域
本发明系关于一种用于改善难溶物的溶解度的组合物、其用途与含其的复合制剂。
背景技术
环糊精(Cyclodextrin,CD)具有改善难溶性药物的溶解度或是避免药物降解等功能，目前已成为重要的药物赋形剂。
环糊精分子之间容易因彼此形成分子间氢键而结合，但，此类结合很容易阻碍药物分子镶嵌入环糊精的内腔(cavity)，而造成环糊精对药物装载量的降低。再者，环糊精若使用浓度过高，容易导致潜在的毒性风险，而此限制了环糊精在许多药物配方中的使用量。
目前已知可通过在环糊精上修饰不同官能基、或通过添加适当的水溶性高分子等方式来改善环糊精与药物的包合作用效率。不过，仍有许多药物并无法与现有的环糊精有效形成包合复合物，其中，药物的分子大小与环糊精内环大小仍是主要决定药物与环糊精包合强度的主因。
因此，目前药物领域中，仍亟需开发一种能够提升环糊精与药物的包合作用的技术。
发明内容
本发明提供一种用于改善难溶物的溶解度的组合物，包括：按重量计约 40-99.5％的环糊精及/或其衍生物、按重量计约0.05-10％的至少一种水溶性高分子、以及按重量计约0.05-60％的至少一种水溶性稳定剂。
本发明也提供一种组合物作为改善难溶物的溶解度的用途，其中该组合物包括：按重量计约40-99.5％的环糊精及/或其衍生物、按重量计约0.05-10％的至少一种水溶性高分子、以及按重量计约0.05-60％的至少一种水溶性稳定剂。
本发明还提供一种复合制剂，包括：按重量计约0.05-10％的活性成分，其中该活性成分为疏水性化合物、按重量计约40-99.5％的环糊精及/或其衍生物、按重量计约0.05-10％的至少一种水溶性高分子、以及按重量计约 0.05-60％的至少一种水溶性稳定剂。
为了让本发明的上述和其他目的、特征、和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附图示，作详细说明如下：
附图简述
第1图显示，HPγCD于其封闭形式(closed-form)与开放形式(open-form) 的优化结构。(a)封闭形式的优化结构；(b)开放形式的优化结构；(c)强调水分子不能通过封闭形式HPγCD的图；(d)强调水分子可以容易通过开放形式HPγCD的图。
第2图显示，[LE@HPγCD]包合复合物的第1个对接结构(docking structure)。
第3图显示，GSH-[LE@HPγCD]包合复合物的第1个对接结构。(a)测视图；(b)初级面视图。
第4图显示，甘露醇-[LE@HPγCD]包合复合物的第1个对接结构。
第5图显示，[阿昔替尼(axitinib)@HPγCD]包合复合物的第1个对接结构。
第6图显示，GSH-[阿昔替尼@HPγCD]包合复合物的第1个对接结构。(a) 测视图；(b)初级面视图。
第7图显示，甘露醇-[阿昔替尼@HPγCD]包合复合物的第1个对接结构。 (a)测视图；(b)初级面视图。
第8图显示，羟丙基甲基纤维素-GSH-[LE@HPγCD]和羟丙基甲基纤维素 -GSH-[阿昔替尼@HPγCD]复合物(conjugates)的可能结构。(a)羟丙基甲基纤维素-GSH-[LE@HPγCD]；(b)羟丙基甲基纤维素-GSH-[阿昔替尼@HPγCD]。
第9A图显示，GSH-[LE@HPγCD]包合复合物的3D结构。
第9B图显示，GSH-[阿昔替尼@HPγCD]包合复合物的3D结构。
第10图显示，本发明的一实施例中，HC8A溶液对于兔子眼睛的房水 (aqueoushumor,AH)与视网膜的药动试验结果。
第11图显示，根据本发明一实施例的以佐剂诱导慢性葡萄膜炎模型 (Adjuvantinduced chronic uveitis model,AIU model)的试验的执行时程。
第12图显示，于本发明一实施例的以佐剂诱导慢性葡萄膜炎模型的试验中，分别以每日三次的频率(TID)将载剂、0.1％***磷酸钠(dexamethasone sodiumphosphate)与本发明的组合物(0.17％ HPC8H80LH/TW-PD)给予兔子的眼睛，而后于第4天及第10天拍摄兔子眼睛的照片。
第13A图显示，于本发明一实施例的以佐剂诱导慢性葡萄膜炎模型的试验中，对载剂处理组、0.1％***磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate) 处理组、本发明的组合物(0.17％HPC8H80LH/TW-PD)处理组与未经处理组的兔子的眼睛结膜充血(conjunctival congestion)程度的评分结果。第13B图显示，于本发明一实施例的以佐剂诱导慢性葡萄膜炎模型的试验中，对载剂处理组、0.1％***磷酸钠处理组、本发明的组合物(0.17％ HPC8H80LH/TW-PD)处理组与未经处理组的兔子的眼睛前房眩光(anteriorchamber flare)程度的评分结果。
第13C图显示，于本发明一实施例的以佐剂诱导慢性葡萄膜炎模型的试验中，对载剂处理组、0.1％***磷酸钠处理组、本发明的组合物(0.17％ HPC8H80LH/TW-PD)处理组与未经处理组的兔子的眼睛葡萄膜炎情况的评分结果。
实施方式
本发明提供一种用于改善难溶物的溶解度的组合物。于此所述的“难溶物”意指对水溶解度小于约0.01g/mL的任何物质。而上述难溶物可包括，但不限于疏水性化合物，例如可为疏水性药物。
而上述本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物，可包括，但不限于，环糊精及/或其衍生物、至少一种水溶性高分子与至少一种水溶性稳定剂。于上述本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物中，各成分的含量并不具有特别限制，其可依据其他成分的含量来调整，及/或可如需求来进行调整。
在上述本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物中，环糊精及/或其衍生物按重量计可占约40-99.5％，例如可为约40-45％、45-50％、50-55％、 55-60％、60-65％、60-65％、65-70％、70-75％、75-80％、80-85％、85-90％、 95-99.5％、55-99.5％、50-75％、60-85％、80-99.5％等，但不限于此。
上述环糊精的例子，可包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、δ-环糊精或上述任意的组合等，但不限于此。
又，上述环糊精的衍生物的例子，可包括羟丙基(hydroxypropyl)修饰的环糊精、琥珀酰基(succinyl)修饰的环糊精、甲基(methyl)修饰的环糊精或上述任意的组合，但不限于此。又，上述羟丙基(hydroxypropyl)修饰的环糊精，可列举出如羟丙基γ-环糊精(hydroxypropyl-γ-CD)，但也不限于此。
在上述本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物中，至少一种水溶性高分子按重量计可占约0.05-10％，例如可为约0.05-0.1％、0.05-0.08％、 0.06-0.1％、0.1-0.12％、0.15-0.25％、0.5-1％、1-2％、1-3％、2-5％、2-3％、 3-5％、5-7％、8-10％等，但不限于此。
上述至少一种水溶性高分子的分子量可为大于约2000Dalton，但不限于此，例如约1000-200,000Dalton。又，上述至少一种水溶性高分子可包括，但不限于，羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose,HPMC)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose)、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose, CMC)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇三嵌段共聚物(poly(ethylene glycol)-poly(propylene glycol)-poly(ethyleneglycol),PEG-PPG-PEG(ABA) triblock copolymers)或上述任意的组合等。在一实施例中，在上述本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物中，上述至少一种水溶性高分子可为羟丙基甲基纤维素。
在上述本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物中，至少一种水溶性稳定剂按重量计可占约0.05-60％，例如可为约0.05-0.1％、0.05-0.08％、 0.06-0.1％、0.1-0.12％、0.15-0.25％、0.5-1％、1-2％、1-3％、2-5％、2-3％、 3-5％、5-7％、8-10％、10-15％、15-20％、20-25％、25-30％、30-35％、35-40％、 40-45％、40-55％、45-50％、50-55％、55-60％等，但不限于此。
上述至少一种水溶性稳定剂的例子可包括，但不限于，具有极性侧链的氨基酸、含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽(oligopeptide)、嘌呤 (purine)、嘌呤衍生物或上述的任意组合等。
上述具有极性侧链的氨基酸只要是具有极性侧链的氨基酸即可，其可为天然氨基酸或非天然的氨基酸，并无限制。例如，上述具有极性侧链的氨基酸的例子可包括甘氨酸(glycine)、半胱氨酸(cysteine)、谷氨酰胺(glutamine)、谷氨酸(glutamic acid)、组氨酸(histidine)等，但不限于此。
又，上述含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽，只要是在组成其的氨基酸中含有至少一个具有极性侧链的氨基酸即可，也无特殊限制。例如，上述含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽，可仅具有一个具有极性侧链的氨基酸，或可具有数个具有极性侧链的氨基酸，或者，上述含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽也可皆由具有极性侧链的氨基酸所构成。再者，上述含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽，其所具有的各个氨基酸，可独立地为任何氨基酸，只要是在组成其的氨基酸中含有至少一个具有极性侧链的氨基酸即可。此外，于上述含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽中，上述至少一个具有极性侧链的氨基酸于寡肽中的位置也并无特殊限定，其可独立地在寡肽中的任何位置。上述寡肽中的至少一个具有极性侧链的氨基酸可独立地包括甘氨酸(glycine)、半胱氨酸(cysteine)、谷氨酰胺 (glutamine)、谷氨酸(glutamic acid)、组氨酸(histidine)、上述任意的组合等，但不限于此。
在一实施例中，上述含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽，可具有约2-8个氨基酸，例如2-3、2-6、2、3、4、5、6、7、8个氨基酸等，但不限于此。又，上述含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽的例子，可列举如肌肽(carnosine)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)、亮氨酸-甘氨酸-甘氨酸 (Leu-Gly-Gly)等，但不限于此。
又，上述嘌呤的例子可包括，腺嘌呤(adenine)、鸟嘌呤(guanine)、上述的组合等，但不限于此。而，上述嘌呤衍生物则可包括，但不限于，咖啡因 (caffeine)、可可碱(theobromine)、异鸟嘌呤(isoguanine)、黄嘌呤(xanthine)、次黄嘌呤(hypoxanthine)、尿酸(uric acid)、上述的任意组合等。
在一实施例中，在上述本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物中，上述至少一种水溶性稳定剂可为，但不限于具有极性侧链的氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸或组氨酸。在另一实施例中，在上述本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物中，上述至少一种水溶性稳定剂可为，但不限于含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽，例如肌肽、谷胱甘肽、亮氨酸-甘氨酸-甘氨酸。在又另一实施例中，在上述本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物中，上述至少一种水溶性稳定剂可为，但不限于嘌呤衍生物，例如咖啡因。
在一实施例中，在上述本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物中，上述至少一种水溶性稳定剂为具有极性侧链的氨基酸或含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽，又，上述环糊精及/或其衍生物按重量计可占约 40-85％，上述至少一种水溶性高分子按重量计可占约0.5-5％，而上述具有极性侧链的氨基酸或含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽按重量计可占约15-55％。此外，上环糊精及/或其衍生物可为羟丙基γ-环糊精，且上述至少一种水溶性高分子可为羟丙基甲基纤维素。
又，在上述本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物中，以一特定实施例而言，于上述至少一种水溶性稳定剂为具有极性侧链的氨基酸或含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽，且环糊精及/或其衍生物、至少一种水溶性高分子、以及具有极性侧链的氨基酸或含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽按重量计分别可占约40-85％、0.5-5％、按重量计以及15-55％的前提下，如进一步限定环糊精及/或其衍生物可为羟丙基γ-环糊精、至少一种水溶性高分子可为羟丙基甲基纤维素、而至少一种水溶性稳定剂可为具有极性侧链的氨基酸，且具有极性侧链的氨基酸可包括谷氨酰胺、谷氨酸或组氨酸，则于此特定实施例中，上述羟丙基γ-环糊精按重量计可占约70-85％，上述羟丙基甲基纤维素按重量计可占约0.5-3％，而上述具有极性侧链的氨基酸按重量计可占约10-25％。
或者，在上述本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物中，以一特定实施例而言，于上述至少一种水溶性稳定剂为具有极性侧链的氨基酸或含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽，且环糊精及/或其衍生物、至少一种水溶性高分子、以及具有极性侧链的氨基酸或含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽按重量计分别可占约40-85％、0.5-5％、以及15-55％的前提下，如进一步限定环糊精及/或其衍生物可为羟丙基γ-环糊精、至少一种水溶性高分子可为羟丙基甲基纤维素、而至少一种水溶性稳定剂为含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽，且含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽可包括肌肽、谷胱甘肽或亮氨酸-甘氨酸-甘氨酸，则于此特定实施例中，上述羟丙基γ-环糊精按重量计可占约40-80％，上述羟丙基甲基纤维素按重量计可占约0.5-3％，而上述含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽按重量计可占约15-55％。
在另一实施例中，在上述本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物中，上述至少一种水溶性稳定剂可为嘌呤衍生物，且嘌呤衍生物可为咖啡因，又上述环糊精及/或其衍生物可为羟丙基γ-环糊精，且上述至少一种水溶性高分子可为羟丙基甲基纤维素。则，于此实施例的一特定实施例中，上述羟丙基γ-环糊精按重量计可占约70-99.5％，上述羟丙基甲基纤维素按重量计可占约0.1-5％，而上述咖啡因按重量计可占约0.05-20％。
此外，在一实施例中，上述本发明用于改善难溶物的溶解度的组合物，除了上述环糊精及/或其衍生物、至少一种水溶性高分子与至少一种水溶性稳定剂之外，还可包括溶剂，以与上述环糊精及/或其衍生物、至少一种水溶性高分子与至少一种水溶性稳定剂形成溶液。而于此溶液中，上述环糊精及/ 或其衍生物、至少一种水溶性高分子与至少一种水溶性稳定剂的总浓度可为约5-55％(w/v)，例如可为5-10％、10-20％、20-25％、30-35％、35-40％、40-45％、 45-50、50-55等，但不限于此。
本发明也提供一种组合物作为改善难溶物的溶解度的用途。于本发明的组合物作为改善难溶物的溶解度的用途中，所述的组合物可为任何前述本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物。又，关于难溶物、环糊精及/或其衍生物、至少一种水溶性高分子、以及至少一种水溶性稳定剂等的说明，因已记载于上方本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物的相关段落中，故于此不再赘述。
于本发明的组合物作为改善难溶物的溶解度的用途中，相较于将难溶物溶于水性溶剂中，将难溶物与所述组合物一起溶于水性溶剂中，可使难溶物的溶解度提升。
本发明还可提供一种复合制剂。上述本发明的复合制剂中，可包括，但不限于，至少一种活性成分、环糊精及/或其衍生物、至少一种水溶性高分子与至少一种水溶性稳定剂，其中上述至少一种活性成分系为疏水性化合物。于上述本发明的复合制剂中，各成分的含量并不具有特别限制，其可依据其他成分的含量来调整，及/或可如需求来调整。
于上述本发明的复合制剂中，环糊精及/或其衍生物、至少一种水溶性高分子与至少一种水溶性稳定剂可视为如同前述本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物的成分，其具有改善本发明的复合制剂中的活性成分的溶解度的功效。
在上述本发明的复合制剂中，上述至少一种活性成分按重量计可占约 0.05-10％，例如可为约0.05-0.1％、0.05-0.08％、0.06-0.1％、0.1-0.12％、 0.15-0.25％、0.5-1％、1-2％、1-3％、2-5％、2-3％、3-5％、5-7％、8-10％等，但不限于此。
在一实施例中，上述本发明的复合制剂可为医药制剂。于上述本发明的复合制剂中，活性成分系指对于疾病及/或症状具有治疗、减缓及/或预防功效的疏水性成分，但不限于此。
于此所述的“疏水性化合物”意指对水溶解度小于0.01g/mL的任何物质，但不限于此。而上述疏水性化合物可包括，类固醇类药物、分子量为100-1,000 Da的芳香族化合物，或上述任意的组合等，但不限此。
类固醇类药物的例子可包括，但不限于依碳酸氯替泼诺(loteprednoletabonate)、***(dexamethasone)、磷酸***(dexamethasone phosphate)、***龙(prednisolone)、醋酸***龙(prednisolone acetate)、氟米龙(fluorometholone)、17β-***(17β-estradiol)、17α-炔雌醇 (17α-ethinylestradiol)、炔雌醇3-甲基醚(ethinylestradiol 3-methyl ether)、雌三醇(estriol)、炔诺酮(norethindrone),醋酸炔诺酮(norethindrone acetate)、炔诺孕酮(norgestrel)、炔孕酮(ethisterone)、甲氧基孕酮(methoxyprogesterone),孕酮(progesterone)、17-甲基睾酮(17-methyltestosterone)、曲安西龙 (triamcinolone)、睾酮(testosterone)、螺内酯(spironolactone)、阿法沙龙 (alfaxalone)、拉诺类固醇(lanostanoid)、上述的任意组合等。
而，分子量为约100-1000Da的芳香族化合物则可包括阿昔替尼 (axitinib)、氨甲蝶呤(methotrexate)、叶酸(folic acid)、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)、叶黄素(lutein)、上述的任意组合等，但不限于此。
在上述本发明的复合制剂中，环糊精及/或其衍生物按重量计可占约 40-99.5％，例如，约40-45％、45-50％、50-55％、55-60％、60-65％、60-65％、 65-70％、70-75％、75-80％、80-85％、85-90％、95-99.5％、55-99.5％、50-75％、 60-85％、80-99.5％等，但不限于此。
关于本发明的复合制剂中环糊精及/或其衍生物的说明，因已记载于上方本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物的相关段落中，故于此不再赘述。
在上述本发明的复合制剂中，至少一种水溶性高分子按重量计可占约 0.05-10％，例如，约0.05-0.1％、0.05-0.08％、0.06-0.1％、0.1-0.12％、0.15-0.25％、 0.5-1％、1-2％、1-3％、2-5％、2-3％、3-5％、5-7％、8-10％等，但不限于此。
又，关于本发明的复合制剂中的至少一种水溶性高分子的说明，因亦已记载于上方本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物的相关段落中，故于此亦不再赘述。
再者，在上述本发明的复合制剂中，至少一种水溶性稳定剂按重量计可占约0.05-60％，例如，约0.05-0.1％、0.05-0.08％、0.06-0.1％、0.1-0.12％、 0.15-0.25％、0.5-1％、1-2％、1-3％、2-5％、2-3％、3-5％、5-7％、8-10％、10-15％、 15-20％、20-25％、25-30％、30-35％、35-40％、40-45％、40-55％、45-50％、 50-55％、55-60％等，但不限于此。
相似地，关于本发明的复合制剂中的至少一种水溶性稳定剂的说明，因同样已记载于上方本发明的用于改善难溶物的溶解度的组合物的相关段落中，故同样于此不再赘述。
在一实施例中，在上述本发明的复合制剂中，上述至少一种水溶性稳定剂为具有极性侧链的氨基酸或含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽，又，上述活性成分按重量计可占约0.5-5％，上述环糊精及/或其衍生物按重量计可占约40-85％，上述至少一种水溶性高分子按重量计可占约0.5-5％，而上述具有极性侧链的氨基酸或含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽按重量计可占约15-55％。此外，上述活性成分可为依碳酸氯替泼诺或阿昔替尼，上环糊精及/或其衍生物可为羟丙基γ-环糊精，而上述至少一种水溶性高分子可为羟丙基甲基纤维素。
又，在上述本发明的复合制剂中，以一特定实施例而言，于上述至少一种水溶性稳定剂为具有极性侧链的氨基酸或含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽，且环糊精及/或其衍生物、至少一种水溶性高分子、以及具有极性侧链的氨基酸或含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽按重量计分别可占约40-85％、0.5-5％、以及15-55％的前提下，如进一步限定活性成分可为依碳酸氯替泼诺或阿昔替尼、环糊精及/或其衍生物可为羟丙基γ-环糊精、至少一种水溶性高分子可为羟丙基甲基纤维素、而至少一种水溶性稳定剂可为具有极性侧链的氨基酸，且具有极性侧链的氨基酸可包括谷氨酰胺、谷氨酸或组氨酸，则于此特定实施例中，上述依碳酸氯替泼诺或阿昔替尼按重量计可占约0.1-3％，上述羟丙基γ-环糊精按重量计可占约70-85％，上述羟丙基甲基纤维素按重量计可占约0.5-3％，而上述具有极性侧链的氨基酸按重量计可占约10-25％。
或者，在上述本发明的复合制剂中，以一特定实施例而言，于上述至少一种水溶性稳定剂为具有极性侧链的氨基酸或含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽，且环糊精及/或其衍生物、至少一种水溶性高分子、以及具有极性侧链的氨基酸或含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽按重量计分别可占约40-85％、0.5-5％、以及15-55％的前提下，如进一步限定活性成分可为依碳酸氯替泼诺或阿昔替尼、环糊精及/或其衍生物可为羟丙基γ-环糊精、至少一种水溶性高分子可为羟丙基甲基纤维素、而至少一种水溶性稳定剂可为含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽，且含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽可包括肌肽、谷胱甘肽或亮氨酸-甘氨酸-甘氨酸，则于此特定实施例中，上述依碳酸氯替泼诺或阿昔替尼按重量计可占约 0.1-3％，上述羟丙基γ-环糊精按重量计可占约40-80％，上述羟丙基甲基纤维素按重量计可占约0.5-3％，而上述含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽按重量计可占约15-55％。
在另一实施例中，在上述本发明的复合制剂中，上述至少一种水溶性稳定剂可为嘌呤衍生物，且嘌呤衍生物可为咖啡因，又上述活性成分可为依碳酸氯替泼诺或阿昔替尼，上述环糊精及/或其衍生物为可羟丙基γ-环糊精，且上述至少一种水溶性高分子可为羟丙基甲基纤维素。而于此实施例的一特定实施例中，上述依碳酸氯替泼诺或阿昔替尼可占约1.5-5％，上述羟丙基γ-环糊精按重量计可占约70-99.5％，上述羟丙基甲基纤维素按重量计可占约 0.1-5％，而上述咖啡因按重量计可占约0.05-20％。
又，本发明的复合制剂，除上述活性成分、环糊精及/或其衍生物、至少一种水溶性高分子与至少一种水溶性稳定剂之外，还可包括表面活性剂，以使复合制剂形成微粒。在上述本发明的复合制剂中，至少一种活性成分按重量计可占约0.05-10％、环糊精及/或其衍生物按重量计可占约40-99.5％、至少一种水溶性高分子按重量计占0.05-10％、水溶性稳定剂重量计占0.05-60％，而表面活性剂按重量计占0.05-10％，但不限于此。
表面活性剂可包括，但不限于，Tween 80、Tween 20、Span 80、DSPE-PEG、 DSPE-PEG的衍生物或前述的任意组合。在一实施例中，表面活性剂可为 Tween 80。在另一实施例中，表面活性剂可为Tween 80与DSPE-PEG的组合。
上述微粒的平均粒径可为500nm-100μm，例如可为约500nm-800nm、 800nm-1000nm、10μm-50μm、50μm-100μm，但不限于此。
在一实施例中，至少一种活性成分可为依碳酸氯替泼诺或阿昔替尼，而表面活性剂可为Tween 80。又，于此实施例中，依碳酸氯替泼诺或阿昔替尼按重量计可占约0.01-10％、环糊精及/或其衍生物按重量计可占约50-90％、至少一种水溶性高分子按重量计占0.05-20％、水溶性稳定剂重量计占 0.05-20％，而Tween 80按重量计占0.1-10％，但不限于此。
此外，本发明的复合制剂，除上述活性成分、环糊精及/或其衍生物、至少一种水溶性高分子与至少一种水溶性稳定剂之外，还可包括溶剂，以与上述活性成分、环糊精及/或其衍生物、至少一种水溶性高分子与至少一种水溶性稳定剂形成液体剂型。而于此液体剂型中，上述环糊精及/或其衍生物、至少一种水溶性高分子与至少一种水溶性稳定剂的总浓度可为约5-55％(w/v)，例如可为5-10％、10-20％、20-25％、30-35％、35-40％、40-45％、45-50、50-55 等，但不限于此。
上述溶剂可包括，但不限于水、乙醇或水/乙醇混合物等。
在一实施例中，本发明的复合制剂可形成液体剂型，且本发明的复合制剂可为医药制剂。上述液体剂型的类型可包括，但不限于口服剂型、注射剂型、眼部滴剂等。又，上述注射剂型的例子，可包括，但不限于，皮下注射剂型、肌肉注射剂型、腹腔注射剂型等。在一实施例中，本发明的复合制剂的液体剂型为眼部滴剂。
此外，本发明的复合制剂可被给予需要给予此复合制剂的个体，但不限于此。而本发明的复合制剂的给药途径可以非口服、口服、经由吸入喷雾 (inhalation spray)或通过植入贮存器(implanted reservoir)的方式，但不限于此。非口服可包括，但不限涂擦患部、皮下(subcutaneous)、皮内(intracutaneous)、静脉内(intravenous)、肌肉内(intramuscular)、关节内(intraarticular)动脉 (intraarterial)、滑囊(腔)内(intrasynovial)、胸骨内(intrasternal)蜘蛛膜下腔 (intrathecal)、疾病部位内(intralesional)注射、眼部注射、眼部滴药以及灌注技术等。
再者，前述个体可包括，但不限于，脊椎动物。又，上述脊椎动物可包括鱼类、两栖类、爬虫类、鸟类或哺乳类，但不限于此。哺乳类的例子可包括，但不限于，人类、猩猩、猴子、马、驴、狗、猫、兔子、天竺鼠、大鼠与小鼠。在一实施例中，个体为人类。
实施例
实施例1
依碳酸氯替泼诺(loteprednol etabonate,LE)的溶解度测试
实施例1-1
以不同氨基酸、寡肽或单糖作为制剂的稳定剂对于含依碳酸氯替泼诺 (LE)/羟丙基γ-环糊精(HPγCD)的制剂中的药物(依碳酸氯替泼诺)的溶解度的影响
1.方法
于室温下，将样本依据下方表1中所示的配方以及下述方法来进行配制与分析。
将羟丙基γ-环糊精、水溶性高分子(羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC(分子量：16676))与作为制剂的稳定剂的氨基酸(谷氨酰胺(glutamine,Gln)、谷氨酸(glutamic acid,Glu)或组氨酸(histidine,His))、寡肽(谷胱甘肽(glutathione,GSH))、L-肌肽(carnosine)或亮氨酸(leucine)-甘氨酸-甘氨酸(Leu-Gly-Gly))溶解于3mL的去离子水内以形成溶液，并同步以寡肽(甘氨酸-甘氨酸(Gly-Gly))及单糖(甘露醇(mannitol))为制剂的稳定剂的组别作为负控制对照组(negative control)。
接着，于超音波水浴环境中，将上述溶液缓缓加入含有4mg依碳酸氯替泼诺(LE)的甲醇溶液(10mg LE/mL)以形成一混合物。随后，将此混合物于负压的环境中进行干燥，以移除其中溶剂并获得一干燥产物。
其后，以2mL去离子水将上述干燥产物进行回溶以形成测试样本，并以 1M NaOH将测试样本溶液调整至pH 5.5。接着将测试样本以0.22μm孔径尺寸的过滤器(filter)进行过滤，以移除未溶解的沉淀物。最后，利用高效能液相层析仪(high performance liquidchromatography,HPLC)分析测试样品内的依碳酸氯替泼诺(LE)的含量。
表1
Figure BDA0001922572950000121
Figure BDA0001922572950000131
2.结果
各样本的依碳酸氯替泼诺(LE)的溶解度以及相较于依碳酸氯替泼诺 (LE)/HPγCD的溶解度改善程度如下方表2所示。
表2
Figure BDA0001922572950000132
N.A.：未检测
依据上方表2可知，LE的水溶性极低，仅有1.5μg/mL。相似地，当仅将 LE与水溶性高分子HPMC或配方稳定剂GSH混合时，LE于水溶液中的溶解度仍无法有效被提升。唯有将LE与HPγCD混合后，才能改善其于水溶液内的溶解度，而由小于4μg/mL提升至290μg/mL。
又，当LE/HPγCD的配方分别进一步与水溶性高分子HPMC或配方稳定剂GSH混合时，则LE溶解度可为LE/HPγCD组合的约1.2-3.5倍。
此外，当LE同时与HPγCD、水溶性高分子HPMC及配方稳定剂(氨基酸或寡肽)一起混和时，可更进一步提升LE的溶解度，例如 LE/HPγCD/HPMC/GSH配方的LE溶解度可为LE/HPγCD配方的6.5倍。
再者，依据多种不同配方的测试结果，显示特定氨基酸及寡肽皆可有效提升配方内的LE的溶解度，且其中，以谷氨酰胺与谷氨酸(glutamic acid)(氨基酸)以及肌肽与谷胱甘肽(寡肽)为配方稳定剂者更可显著提升LE的溶解度，可为LE/HPγCD的约5.3-6.6倍。相对于此，样本LE/HPγCD/HPMC/甘露醇的稳定性并不高，于1小时内即迅速沉淀。
实施例1-2
以组氨酸(His)作为制剂的稳定剂对于含依碳酸氯替泼诺(LE)/羟丙基γ- 环糊精(HPγCD)的制剂中的药物(依碳酸氯替泼诺)的溶解度的影响
1.方法
于室温下，将样本依据下方表3中所示的配方以及下述方法来进行配制与分析。
将羟丙基γ-环糊精、水溶性高分子(羟丙基甲基纤维素(HPMC)(分子量： 16676))与作为制剂的稳定剂的组氨酸(His)共同溶解于二次水内以形成一溶液。
接着，将上述溶液缓缓加入含有依碳酸氯替泼诺(LE)的甲醇溶液，以形成一混合物。随后，将此混合物以回旋浓缩装置将甲醇完全移除，并以0.1M HCl水溶液调整pH至5.5，并固定最终溶液体积为1mL(不足的部分以二次水进行补充)以形成测试样本。其后，将测试样品以0.22μm孔径尺寸的过滤器进行过滤，以移除未溶解的沉淀物。最后，利用高效能液相层析仪分析测试样品内的依碳酸氯替泼诺(LE)的含量。
表3
Figure BDA0001922572950000141
-：无添加
2.结果
各样本的依碳酸氯替泼诺(LE)溶解度以及相较于依碳酸氯替泼诺 (LE)/HPγCD的溶解度改善程度如下方表4所示。
表4
Figure BDA0001922572950000151
N.A.：未检测
依据表4可知，于LE/2HPγCD(样本2)配方中，每单位HPγCD能装载的 LE量范围约是2.0(μg/mg)。然而，当加入水溶性高分子HPMC与配方稳定剂组氨酸(LE/2HPγCD/His/HPMC，样本3)时，每单位HPγCD能装载的药物量范围被显著提升至12.7(μg/mg)，即，加入水溶性高分子HPMC与配方稳定剂组氨酸的配方的LE溶解度为样本2(LE/2HPγCD配方)的6.4倍。
实施例1-3
以谷胱甘肽(GSH)作为制剂的稳定剂对于含依碳酸氯替泼诺(LE)/羟丙基γ-环糊精(HPγCD)的制剂中的药物(依碳酸氯替泼诺)的溶解度的影响
1.方法
于室温下，将样本依据下方表5中所示的配方以及下述方法来进行配制与分析。
将羟丙基γ-环糊精、水溶性高分子(羟丙基甲基纤维素(HPMC)(分子量： 16676))与作为制剂的稳定剂的谷胱甘肽(GSH)共同溶解于二次水内以形成一溶液。
接着，将上述溶液缓缓加入含有依碳酸氯替泼诺(LE)的甲醇溶液，以形成一混合物。随后，将此混合物以回旋浓缩装置将甲醇完全移除，并以1M NaOH水溶液调整pH至5.5，并固定最终溶液体积为1mL(不足的部分以二次水进行补充)以形成测试样本。其后，将测试样品以0.22μm孔径尺寸的过滤器进行过滤，以移除未溶解的沉淀物。最后，利用高效能液相层析仪分析测试样品内的依碳酸氯替泼诺(LE)的含量。
表5
Figure BDA0001922572950000161
-：无添加
2.结果
各样本的依碳酸氯替泼诺(LE)溶解度以及相较于依碳酸氯替泼诺 (LE)/HPγCD的溶解度改善程度如下方表6所示。
表6
Figure BDA0001922572950000162
N.A.：未检测
依据表6可知，于LE/HPγCD(样本4)配方中，每单位HPγCD能装载的LE浓度范围是1.4(μg/mg)。然而，当加入水溶性高分子HPMC与配方稳定剂谷胱甘肽(GSH)(样本5与样本6)时，每单位HPγCD能装载的药物浓度范围被显著提升至5.3-7.4(μg/mg)，即，加入水溶性高分子HPMC与配方稳定剂谷胱甘肽(GSH)的LE溶解度为样本4(LE/HPγCD配方)的约3.7-5.2倍。
实施例1-4
以咖啡因作为制剂的稳定剂对于含依碳酸氯替泼诺(LE)/羟丙基γ-环糊精(HPγCD)的制剂中的药物(依碳酸氯替泼诺)的溶解度的影响
1.方法
于室温下，将样本依据下方表7中所示的配方以及下述方法来进行配制与分析。
将羟丙基γ-环糊精、水溶性高分子(羟丙基甲基纤维素(HPMC))与作为制剂的稳定剂的咖啡因共同溶解于二次水内以形成一溶液。
接着，将上述溶液缓缓加入含有依碳酸氯替泼诺(LE)的甲醇溶液，以形成一混合物。随后，将此混合物以回旋浓缩装置将甲醇完全移除，并以0.1M 柠檬酸水溶液调整pH至5.5，并固定最终溶液体积为1mL(不足的部分以二次水进行补充)以形成测试样本。其后，将测试样品以0.22μm孔径尺寸的过滤器进行过滤，以移除未溶解的沉淀物。最后，利用高效能液相层析仪分析测试样品内的依碳酸氯替泼诺(LE)的含量。
表7
Figure BDA0001922572950000171
-：无添加
2.结果
各样本的依碳酸氯替泼诺(LE)溶解度以及相较于依碳酸氯替泼诺 (LE)/HPγCD的溶解度改善程度如下方表8所示。
表8
Figure BDA0001922572950000181
N.A.：未检测
依据表8可知，于不同配比的LE/HPγCD配方(样本2、3与4)中，每单位HPγCD能装载的LE浓度范围是1.4-2.0(μg/mg)。然而，当加入水溶性高分子HPMC与配方稳定剂咖啡因(样本5、6、7与9)时，每单位HPγCD能装载的药物浓度范围可被显著提升至12.7-16.4(μg/mg)，即，加入水溶性高分子 HPMC与配方稳定剂咖啡因的配方的LE溶解度可为样本4(LE/HPγCD配方) 的约6.4-8.2倍。
实施例2
阿昔替尼(axitinib)的溶解度测试
以咖啡因作为制剂的稳定剂对于含阿昔替尼/羟丙基γ-环糊精(HPγCD) 的制剂中的阿昔替尼的溶解度的影响
1.方法
于室温下，将样本依据下方表9中所示的配方以及下述方法来进行配制与分析。
将羟丙基γ-环糊精、水溶性高分子(羟丙基甲基纤维素(HPMC))与作为制剂的稳定剂的咖啡因溶解于3mL的去离子水内以形成一溶液。
接着，于超音波水浴环境中，将上述溶液缓缓加入含有4.05mg阿昔替尼的醋酸溶液(9mg阿昔替尼/mL)以形成一混合物。随后，将此混合物于进行冷冻干燥，以移除其中的溶剂并获得一干燥产物。
随后，以1mL去离子水将上述干燥产物进行回溶溶以形成测试样本，并以1M NaOH将测试样本溶液调整至pH 4.3。接着，将测试样本以0.22μm孔径尺寸的过滤器进行过滤，以移除未溶解的沉淀物。最后，利用高效能液相层析仪分析测试样品内的阿昔替尼的含量。
表9
Figure BDA0001922572950000191
-：无添加
2.结果
各样本的阿昔替尼的溶解度以及相较于阿昔替尼/HPγCD的溶解度的改善程度如下方表10所示。
表10
Figure BDA0001922572950000192
N.A.：未检测
LOQ：定量极限(limit of quantification)
依据上方表10可知，阿昔替尼(样本1)的水溶性极低，其低于最低药物含量可分析极限(4μg/mL)。而由样本2的试验结果可发现，当阿昔替尼与 HPγCD混合，能有效提高溶液内的阿昔替尼含量至105.55μg/mL。又，样本 5与6的试验结果显示，当HPγCD分别搭配上水溶性高分子HPMC或配方稳定剂咖啡因，可进一步提高阿昔替尼的溶解度至阿昔替尼/HPγCD配方(样本2) 的2至3.6倍。再者，如将阿昔替尼/HPγCD配方同时搭配水溶性高分子HPMC与配方稳定剂咖啡因(样本8)，则可大幅提升阿昔替尼的溶解量至1833.53 μg/mL，而其为阿昔替尼/HPγCD配方(样本2)的约17.4倍。
实施例3
依碳酸氯替泼诺/环糊精/谷胱甘肽络合(complexation)的分子动力学模拟
为了正确模拟复合物的结合能与结构，首先将包括载体、药物、去稳定剂和稳定剂的各组分的结构进行优化。于水中的组分分子的所有几何优化 (由PCM建模)系使用台湾实验研究院高速网路与计算中心的电脑丛集(PC cluster)的高斯16程序套件(Gaussian16suite of programs)内的梯度校正的混合密度泛函理论(gradient-corrected hybriddensity functional theory,DFT) (Frisch,M.J.,et al.)来执行。使用B3LYP密度函数、Becke的三参数交换函数 (D.J.Gaussian 16,Wallingford,CT,2016)、与Lee-Yang-Parr梯度校正相关函数 (Becke,A.D.,Density-Functional Thermochemistry.III.The Role ofExact Exchange.J.Chem.Phys.1993,98,5648.)。使用中等大小的6-31G(d,p)基组 (Lee,C.；Yang,W.；Parr,R.G.,Development of the Colle-Salvetti Correlation-EnergyFormula Into a Functional of the Electron Density.Physical Review B 1988,37,785.)根据振动频率的计算来检查经计算的稳定结构。将优化的结构用于以下的对接(docking)研究。
1.羟丙基γ-环糊精(HPγCD)的结构
作为载体的羟丙基γ-环糊精(HPγCD)具有两种不同的构造。HPγCD的羟丙基会聚集在一起，进而封闭HPγCD的初级面。HPγCD的另一种构造是其羟丙基分散在水中，进而打开HPγCD的初级面。第1图显示最佳化的HPγCD的结构。封闭形式的HPγCD具有由其羟丙基形成的氢键网络(第1图的(a))，其相较于对应的开放形式相对稳定有34.7kcal/mol。因此，封闭形式的HPγCD 并不允许水分子自由通过(参见第1图的(c))。相对于此，水分子可以很容易地通过开放形式的HPγCD(参见第1图的(d))。因此，于以下的研究皆采用封闭形式的HPγCD。
2.包合复合物的对接模拟(Docking Simulations of Inclusion Complexes)
使用AutoDock Vina 1.125来筛选包合复合物的稳定结构。表11列出了 [LE@HPγCD]包合复合物的前5个对接结果。用于对接模拟的LE和HPγCD的初始结构是从上述的DFT计算中所获得的。其中，可观察到[LE@HPγCD]包合复合物的前5个对接结果具有相似的-8.9kcal/mol的结合亲和力，代表LE不会与对称的HPγCD产生特定的相互作用。[LE@HPγCD]包合复合物的第1个对接结构如第2图所示。于[LE@HPγCD]包合复合物的结构中，LE的极性部分位于HPγCD的次级表面外，而疏水性部分则位于HPγCD的腔内。
表11、[LE@HPγCD]包合复合物的前5个对接结果
Figure BDA0001922572950000211
表12列出了GSH-[LE@HPγCD]包合复合物的前5个对接结果。谷胱甘肽 (GSH)位于HPγCD的次级面上。GSH-[LE@HPγCD]包合复合物的第1个对接结构如第3图所示。在此结构中，GSH可以防止LE直接与水分子相互作用。
表12、GSH-[LE@HPγCD]包合复合物的前5个对接结果
Figure BDA0001922572950000212
表13列出了甘露醇-[LE@HPγCD]包合复合物的前5个对接结果。作为负控制(negative control)对照的高度水溶性甘露醇系位于HPγCD的初级面上。甘露醇-[LE@HPγCD]包合复合物的第1个对接结构如第4图所示。在此结构中，极性甘露醇可与HPγCD的羟丙基形成氢键，而其可能部分地破坏羟丙基的氢键网络。
表13、甘露醇-[LE@HPγCD]包合复合物的前5个对接结果
Figure BDA0001922572950000221
表14列出了[阿昔替尼@HPγCD]包合复合物的前5个对接结果。用于对接模拟的阿昔替尼和HPγCD的初始结构是从上述的DFT计算中所获得的。其中，可观察到[阿昔替尼@HPγCD]包合复合物的前5个对接结果具有相似的 -8.6kcal/mol的结合亲和力，代表阿昔替尼不会与对称的HPγCD产生特定的相互作用。[阿昔替尼@HPγCD]包合复合物的第1个对接结构如第5图所示。于[阿昔替尼@HPγCD]包合复合物的结构中，阿昔替尼的极性部分位于HPγCD的初级表面外，而疏水性部分则位于HPγCD的腔内。
表14、[阿昔替尼@HPγCD]包合复合物的前5个对接结果
Figure BDA0001922572950000222
表15列出了GSH-[阿昔替尼@HPγCD]包合复合物的前5个对接结果。谷胱甘肽(GSH)位于HPγCD的次级面上。GSH-[阿昔替尼@HPγCD]包合复合物的第1个对接结构如第6图所示。在此结构中，稳定剂(GSH)可以防止阿昔替尼直接与水分子相互作用。
表15、GSH-[阿昔替尼@HPγCD]包合复合物的前5个对接结果
Figure BDA0001922572950000231
表16列出了甘露醇-[阿昔替尼@HPγCD]包合复合物的前5个对接结果。甘露醇系位于HPγCD的次级面上。甘露醇-[阿昔替尼@HPγCD]包合复合物的第1个对接结构如第7图所示。
表16、甘露醇-[阿昔替尼@HPγCD]包合复合物的前5个对接结果
Figure BDA0001922572950000232
第8图说明羟丙基甲基纤维素-GSH-[LE@HPγCD]和羟丙基甲基纤维素 -GSH-[阿昔替尼@HPγCD]复合物(conjugates)的可能结构。HPMC与包合复合物之间的纠缠可以稳定[药物@HPγCD]包合复合物。
3.包合复合物的结合能(Binding Energy)
通过基组叠加误差(basis set superposition error,BSSE)校正来计算复合物的结合能。来自对接计算的复合物的第1个结构被用以作为通过 B3LYP/6-31G(d)方法所进一步几何优化的初始结构。进一步计算优化复合物的振动频率以检验其是否为静止点(stationary point)。取得优化的复合物的所有正振动频率后，复合物的结合能(ΔE)系以下列公式计算：
ΔE＝E复合物–(E配体+EHPγCD)
表17列出了复合物的结合能。当复合物到达目标时，[药物@HPγCD]复合物的较小结合能(-5.78kcal/mol)将使得药物容易被释放以执行其活性。有趣的是，相较于甘露醇，GSH具有较高的结合能。丰富的H-键供体(donor) 与甘露醇受体(acceptor)使甘露醇具有高度水溶性(在25℃时为1.19mol/L)。 GSH在25℃时的水溶性仅为0.95mol/L。
表18列出了具有GHS分别位于初级与次级面的GSH-[阿昔替尼@HPγCD] 结构的相对能量(以B3LYP/6-31G(d)水平进行计算)。由表18可得知，具有位于次级面的GHS的GSH-[阿昔替尼@HPγCD]结构比具有位于初级面的 GHS的GSH-[阿昔替尼@HPγCD]结构稳定9kcal/mol。第9A图与第9B图分别显示了GSH-[LE@HPγCD]与GSH-[阿昔替尼@HPγCD]包合复合物的3D结构，其强调GSH与HPγCD的次级面之间的H-键相互作用。
表17、以B3LYP/6-31G(d)水平进行计算的包合复合物的结合能(kcal/mol)
Figure BDA0001922572950000241
表18、以B3LYP/6-31G(d)水平进行计算的具有GHS于初级面与次级面的 GSH-[阿昔替尼@HPγCD]结构的相对能量(kcal/mol)
Figure BDA0001922572950000242
实施例4
动物试验
实施例4-1
依碳酸氯替泼诺(LE)的曝药量测定
1.样本配制
于室温下，依据下方表19中所示的配方制备样本。样品制备方法可参照前方实施例1-4。于本实施例的样本2中，进一步添加Tween 80以使样本聚集形成微粒，而所形成的微粒的平均粒径约为500nm-100μm。
表19
Figure BDA0001922572950000251
-：无添加
2.曝药量测定方法
于实验前将体重约2-3kg的新西兰大白兔-公兔(male New Zealand rabbit) 秤重并记录。将大白兔置入保定架中，待大白兔呈现稳定状态后，拉开下眼睑，使结膜囊显露出来，再分别以定量吸管(pipetman)吸取35μL的眼药配方，滴入大白兔的右左眼的结膜囊中。接着使其阖上眼睑并轻柔，使得眼药水可以湿润整个眼球表面。
于给药后0.5、1、3小时，以CO2牺牲大白兔。接着，先以PBS溶液清洗左右眼球，再取下左右眼球。于取下左右眼球后，再次以PBS溶液清洗取下的大白兔眼球，并以无尘纸去除多余的PBS溶液。
利用25G针筒刺入角膜后方并抽取前房液(aqueous humor,AH)，之后将其置于1.5mL离心管内。接着，将眼球组织与含有前房液的离心管置入液态氮中约2分钟以急速冷冻，其后置于-80℃冰箱保存以利后续样品含药分析。取前房液样品或不同浓度的药物标准品20μL，分别加至1.5mL离心管中。于各离心管加入180μL含0.1％TFA(Trifluoroaceticacid)的ACN(acetonitrile)并均匀混合。将离心管置入离心机以转速15000rpm离心10分钟。离心后的样品利用液相层析串联质谱仪(LC-MS/MS)进行前房液样品内药物浓度定量分析(LLOQ:0.1ng/mL)，并计算药动参数(达到最高血中药物浓度所须时间 Tmax、最高血中药物浓度Cmax、血中药物浓度-时间曲线下面积AUC(Area under curve)等)，以评估配方药物增加角膜穿透的能力。
3.结果
2-1依碳酸氯替泼诺(LE)曝药量测定
采用前述测定方法，将大白兔分别给予本发明的配方HPC8C15LH、 HPC8C15LH-TW80以及Lotemax(依碳酸氯替泼诺(LE)的市售商品)(Bausch &Lomb,Inc.，博士伦)，结果如表20所示。
表20
Figure BDA0001922572950000261
根据表20可知，本发明的配方可强化药物对于眼前房的渗透能力，且可使药物于前房液内的AUC可提升10倍以上。
实施例4-2
阿昔替尼曝药量测定
1.样本配制
于室温下，依据下方表21中所示的配方制备样本。样品制备方法可参照前方实施例2。
表21
Figure BDA0001922572950000262
Figure BDA0001922572950000271
2.曝药量测定方法
采用于前方实施例4-1中所述的曝药量测定方法，将大白兔分别给予本发明配方HC8A溶液及阿昔替尼-MPP(粘膜穿透颗粒(mucus penetrating particle,MMP))(kalapharmaceuticals)，结果如表22与第10图所示。
表22
Figure BDA0001922572950000272
根据表22与第10图可知，本发明的配方可有效将药物传递至眼房后，因此可有效应用于眼后疾病或病变，例如黄斑部病变的治疗。
实施例4-3
佐剂诱导慢性葡萄膜炎模型(Adjuvant induced chronic uveitis model,AIUmodel)
1.样本配制
于室温下，依据下方表20中所示的配方来制备样本。样品制备方法可参照前方实施例1-2。于本实施例的样本中，进一步添加Tween 80以使样本聚集形成微粒，而所形成的微粒的平均粒径约为500nm-100μm。
表23
Figure BDA0001922572950000281
2.实验方法
实验动物：新西兰白兔(New Zealand White(NZW)rabbits)，雄性，2-2.5 kg。
实验开始前，依据实验动物体重随机分组，使各组平均体重及体重分布趋势相近。
依据第11图所示的时程，来进行佐剂诱导慢性葡萄膜炎模型的试验。
于第0天(D0)将实验动物以肌肉注射(Intramuscular injection,IM)麻醉剂(Zoletil 50:40mg/kg+xylazine:10mg/kg)进行麻醉后，以30G微量针筒将 10μl的佛朗氏完全佐剂(Freund’s Complete Adjuvant,CFA)，以前房注射 (Anterior chamberinjection)方式分别给予至两眼眼球内。
之后，于第0天(D0)开始给予试验药物。将试验物质以眼用滴剂方式分别给予至两眼，一日三次，每次给予体积35μL/眼，连续给予10天。
实验动物在第2天(D2)、第4天(D4)及第10天(D10)时，以隙裂灯观察两眼，并分别依据下方表24、25与26所示的评分标准，针对结膜充血(conjunctival congestion)程度、前房眩光(anterior chamber flare)程度与葡萄膜炎的情况进行评分或分级，以评估眼内发炎状态。
之后，将实验动物在第10天(D10)时以过量CO2气体牺牲，并取其眼前房液进行发炎细胞浸润计数、蛋白质生成及PGE2生成分析。
表24、结膜充血程度评分
分数 症状
0 正常
1 轻微扩张(dilation)
2 中度淤积(siltation)
3 弥漫性发红(diffuse redness)
Bellot JL et al.,1996
表25、前房眩光程度评分
Figure BDA0001922572950000291
THE STANDARDIZATION OF UVEITIS NOMENCLATURE(SUN) WORKING GROUP,2005
表26、葡萄膜炎情况评分
Figure BDA0001922572950000292
Hoekzema R et al.,1991
3.结果
采用前述方法，将大白兔分别给予载剂、0.1％***磷酸钠 (dexamethasonesodium phosphate)、本发明的配方0.17％HPC8H80LH/TW-PD (依碳酸氯替泼诺浓度：1.7mg/mL)，结果如第12图以及第13A至13C图所示。
依据第12图以及第13A至13C图可知，本发明配方能够有效改善结膜充血、前房眩光与葡萄膜炎。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的权利要求所界定者为准。

Claims (24)

1.一种用于改善难溶物的溶解度的组合物，包括：
按重量计40-99.5％的环糊精及/或其衍生物；
按重量计0.05-10％的至少一种水溶性高分子，其中该至少一种水溶性高分子包括羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose,HPMC)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose,CMC)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇三嵌段共聚物(poly(ethylene glycol)-poly(propylene glycol)-poly(ethylene glycol)、PEG-PPG-PEG(ABA)triblock copolymers)或前述的组合；以及
按重量计0.05-60％的至少一种水溶性稳定剂，其中该至少一种水溶性稳定剂包括具有极性侧链的氨基酸、含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽(oligopeptide)、嘌呤(purine)、嘌呤衍生物或前述的组合，其中该具有极性侧链的氨基酸包括谷氨酰胺(glutamine)、谷氨酸(glutamic acid)或组氨酸(histidine)，且该寡肽包括肌肽(carnosine)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)或亮氨酸-甘氨酸-甘氨酸(Leu-Gly-Gly)，
其中当该至少一种水溶性稳定剂为该具极性侧链的氨基酸、该含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽或其组合时，该至少一种水溶性稳定剂按重量计占15-55％，而当该至少一种水溶性稳定剂为该嘌呤、该嘌呤衍生物或其组合时，该至少一种水溶性稳定剂按重量计占0.05-20％，
又其中该用于改善难溶物的溶解度的组合物的重量合计为100％。
2.如权利要求1所述的用于改善难溶物的溶解度的组合物，其中该环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、δ-环糊精或前述的组合。
3.如权利要求1所述的用于改善难溶物的溶解度的组合物，其中该环糊精的衍生物包括羟丙基(hydroxypropyl)修饰的环糊精、琥珀酰基(succinyl)修饰的环糊精、甲基(methyl)修饰的环糊精或前述的组合。
4.如权利要求3所述的用于改善难溶物的溶解度的组合物，其中该羟丙基修饰的环糊精包括羟丙基γ-环糊精(hydroxypropyl-γ-CD)。
5.如权利要求1所述的用于改善难溶物的溶解度的组合物，其中该嘌呤包括腺嘌呤(adenine)或鸟嘌呤(guanine)。
6.如权利要求1所述的用于改善难溶物的溶解度的组合物，其中该嘌呤衍生物包括咖啡因(caffeine)、可可碱(theobromine)、异鸟嘌呤(isoguanine)、黄嘌呤(xanthine)、次黄嘌呤(hypoxanthine)或尿酸(uric acid)。
7.如权利要求1所述的用于改善难溶物的溶解度的组合物，其中该至少一种水溶性稳定剂为嘌呤衍生物，且该嘌呤衍生物为咖啡因，且其中该环糊精及/或其衍生物为羟丙基γ-环糊精，且该至少一种水溶性高分子为羟丙基甲基纤维素。
8.如权利要求1所述的用于改善难溶物的溶解度的组合物，还包括溶剂，以与该环糊精及/或其衍生物、该至少一种水溶性高分子与该至少一种水溶性稳定剂形成溶液，其中于该溶液中，该环糊精及/或其衍生物、该至少一种水溶性高分子与该至少一种水溶性稳定剂的总浓度为5-60％(w/v)。
9.一种组合物用于改善难溶物的溶解度的用途，
其中该组合物包括：
按重量计40-99.5％的环糊精及/或其衍生物；
按重量计0.05-10％的至少一种水溶性高分子，其中该至少一种水溶性高分子包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇三嵌段共聚物或前述的组合；以及
按重量计0.05-60％的至少一种水溶性稳定剂，其中该至少一种水溶性稳定剂包括具有极性侧链的氨基酸、含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽、嘌呤、嘌呤衍生物或前述的组合，其中该具有极性侧链的氨基酸包括谷氨酰胺、谷氨酸或组氨酸，且该寡肽包括肌肽、谷胱甘肽或亮氨酸-甘氨酸-甘氨酸，
其中当该至少一种水溶性稳定剂为该具极性侧链的氨基酸、该含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽或其组合时，该至少一种水溶性稳定剂按重量计占15-55％，而当该至少一种水溶性稳定剂为该嘌呤、该嘌呤衍生物或其组合时，该至少一种水溶性稳定剂按重量计占0.05-20％，
又其中该组合物的重量合计为100％。
10.如权利要求9所述的用途，其中该组合物还包括溶剂，以与该环糊精及/或其衍生物、该至少一种水溶性高分子与该至少一种水溶性稳定剂形成溶液，其中于该溶液中，该环糊精及/或其衍生物、该至少一种水溶性高分子与该至少一种水溶性稳定剂的总浓度为5-60％(w/v)。
11.一种复合制剂，包括：
按重量计0.05-10％的至少一种活性成分，其中该至少一种活性成分为疏水性化合物；
按重量计40-99.5％的环糊精及/或其衍生物；
按重量计0.05-10％的至少一种水溶性高分子，其中该至少一种水溶性高分子包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇三嵌段共聚物或前述的组合；以及
按重量计0.05-60％的至少一种水溶性稳定剂，其中该至少一种水溶性稳定剂包括具有极性侧链的氨基酸、含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽、嘌呤、嘌呤衍生物或前述的组合，其中该具有极性侧链的氨基酸包括谷氨酰胺、谷氨酸或组氨酸，且该寡肽包括肌肽、谷胱甘肽或亮氨酸-甘氨酸-甘氨酸，
其中当该至少一种水溶性稳定剂为该具极性侧链的氨基酸、该含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽或其组合时，该至少一种水溶性稳定剂按重量计占15-55％，而当该至少一种水溶性稳定剂为该嘌呤、该嘌呤衍生物或其组合时，该至少一种水溶性稳定剂按重量计占0.05-20％，
又其中该复合制剂的重量合计为100％。
12.如权利要求11所述的复合制剂，其中该复合制剂为医药制剂。
13.如权利要求11所述的复合制剂，其中该疏水性化合物包括类固醇类药物及/或分子量为100-1000Da的芳香族化合物。
14.如权利要求13所述的复合制剂，其中该类固醇类药物包括依碳酸氯替泼诺(loteprednol etabonate)、***(dexamethasone)、磷酸***(dexamethasonephosphate)、***龙(prednisolone)、醋酸***龙(prednisolone acetate)、氟米龙(fluorometholone)、17β-***(17β-estradiol)、17α-炔雌醇(17α-ethinylestradiol)、炔雌醇3-甲基醚(ethinylestradiol 3-methyl ether)、雌三醇(estriol)、炔诺酮(norethindrone),醋酸炔诺酮(norethindrone acetate)、炔诺孕酮(norgestrel)、炔孕酮(ethisterone)、甲氧基孕酮(methoxyprogesterone),孕酮(progesterone)、17-甲基睾酮(17-methyltestosterone)、曲安西龙(triamcinolone)、睾酮(testosterone)、螺内酯(spironolactone)、阿法沙龙(alfaxalone)、拉诺类固醇(lanostanoid)或前述的组合。
15.如权利要求13所述的复合制剂，其中该分子量为100-1000Da的芳香族化合物包括阿昔替尼(axitinib)、氨甲蝶呤(methotrexate)、叶酸(folic acid)、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)、叶黄素(lutein)或前述的组合。
16.如权利要求11所述的复合制剂，还包括表面活性剂以使该复合制剂形成微粒。
17.如权利要求16所述的复合制剂，其中该表面活性剂包括Tween 80、Tween 20、Span80、DSPE-PEG及/或其衍生物或前述的组合。
18.如权利要求16所述的复合制剂，其中该微粒的平均粒径为500nm-100μm。
19.如权利要求16所述的复合制剂，其中于该复合制剂中：
该至少一种活性成分按重量计占0.05-10％，
该环糊精及/或其衍生物按重量计占40-99.5％，
该至少一种水溶性高分子按重量计占0.05-10％，
该水溶性稳定剂按重量计占0.05-60％，其中当该至少一种水溶性稳定剂为该具极性侧链的氨基酸、该含有至少一个具有极性侧链的氨基酸的寡肽或其组合时，该至少一种水溶性稳定剂按重量计占15-55％，而当该至少一种水溶性稳定剂为该嘌呤、该嘌呤衍生物或其组合时，该至少一种水溶性稳定剂按重量计占0.05-20％，且
该表面活性剂按重量计占0.05-10％，
又其中该复合制剂的重量合计为100％。
20.如权利要求11所述的复合制剂，还包括溶剂，以与该活性成分、该环糊精及/或其衍生物、该至少一种水溶性高分子与该至少一种水溶性稳定剂形成液体剂型。
21.如权利要求20所述的复合制剂，其中该溶剂包括水、乙醇或水/乙醇混合物。
22.如权利要求20所述的复合制剂，其中该复合制剂为医药制剂。
23.如权利要求22所述的复合制剂，其中该液体剂型包括口服剂型、注射剂型或眼部滴剂。
24.如权利要求23所述的复合制剂，其中该注射剂型包括皮下注射剂型、肌肉注射剂型或腹腔注射剂型。
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