WO2007013590A1

WO2007013590A1 - 固形組成物を用いた後眼部組織への非侵襲性ドラッグデリバリーシステム

Info

Publication number: WO2007013590A1
Application number: PCT/JP2006/314989
Authority: WO
Inventors: Koumei Okabe; Fumitaka Tasaka
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-28
Publication date: 2007-02-01
Also published as: EP1930028A4; CA2617040A1; US20090036552A1; KR101464003B1; CN101232902B; EP1930028A1; NO20081035L; KR20080033285A; RU2008107696A; CN101232902A; RU2414193C2

Abstract

本発明は、眼局所組織を介した後眼部組織への薬物移行性が優れた非侵襲性投与ドラッグデリバリーシステムを提供する。薬物と付着力が２００～１０００ｇの粘膜付着性物質からなる固形組成物を結膜嚢内へ投与することにより、眼局所組織を介した後眼部組織への薬物移行性が優れたドラッグデリバリーシステムを構築できる。

Description

明細書

固形組成物を用いた後眼部組織への非侵襲性ドラッグデリバリーシステム技術分野

[0001] 本発明は、網膜、脈絡膜、強膜、？見神経、？見神経周囲組織、硝子体等の後眼部組織への非侵襲性ドラッグデリバリーシステムに関する。

背景技術

[0002] 網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織、硝子体等の後眼部組織における疾患には難治性疾患が多ぐ失明の原因となり得る重篤な症状を示すものも少なくない。代表的な疾患として、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、ぶどう膜炎、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離、サイトメガロウイルス網膜炎、緑内障に伴う視神経障害等が挙げられる。これらはすべて視力の低下および失明の原因となり得る疾患であり、このような後眼部組織の疾患に対して効果的な薬物治療法の開発が望まれて、る。

[0003] 後眼部疾患に対して有効な薬物としては、ベタメタゾン、デキサメタゾン等のステロイド剤、ブロモフエナック等の抗炎症剤、キノロン系化合物、エリスロマイシン等の抗菌剤、ガンシクロビル、ァシクロビル等の抗ウィルス剤、メトトレキサート、 MMP阻害剤等の抗癌剤、エンドスタチン、 VEGF阻害剤等の血管新生阻害剤、 MK—801、チモロール等の神経保護剤、カテキン、ビタミン E等の抗酸化剤、ビスホスホネート等の骨吸収阻害剤、レチノイン酸及びその誘導体等の視機能維持に関わる薬剤等と、つた多くの薬物を挙げることができる。しかし、有用な薬物が多く認められているものの、疾患部位である後眼部組織が眼組織の奥に位置し、該部位へ薬物を移行させることが非常に困難であるため、後眼部疾患に対する薬物治療法を開発する上で課題となっていた。

[0004] ここで、眼疾患の薬物治療においては、点眼投与による治療力もっとも一般的であり、利便性に優れている。しかし、点眼投与では後眼部組織へ薬物が移行しにくいという問題がある。

[0005] そこで、後眼部疾患に対する薬物の投与方法としては、静脈内注射、経口投与といった全身投与が試みられている。しかし、これらの投与方法は、疾患部位である後眼部組織への薬物の移行量が微量であるため、十分な薬物量を後眼部組織へ送達させるには高頻度および高用量の投与が必要となり、後眼部組織の薬物治療という観点からすると効率の点で問題がある。

[0006] 一方で、硝子体内、テノン嚢下、結膜下への注射およびインプラントといった投与方法も後眼部疾患の薬物治療法に試みられている。例えば、非特許文献 1には、硝子体内注射による後眼部組織へのドラッグデリバリーシステムが記載されており、特許文献 1および 2には、薬物を含有させた徐放性微粒子を結膜下投与することによる後眼部組織へのドラッグデリバリーシステムや薬物を含有させた微粒子をテノン嚢下投与することによる後眼部組織へのドラッグデリバリーシステムが記載されている。また、特許文献 3には、後眼部組織へ薬物を移行させるための生体適合インプラントが記載されている。これらの投与方法では、薬物を疾患部位またはその近傍組織に直接的に投与およびインプラントするため、十分な薬物量を疾患部位に移行できるというメリットがある。しかし、その反面、これらは眼組織の侵襲を伴う投与方法及び送達技術であるため、投与時において、患者はストレスや痛みを負うこともある。また、これらの投与方法は、患者自身の手で行うことができず、専ら医師の手によりなされる必要があるため、利便性の面においての課題がある。

特許文献 1：特開 2003— 313119号公報

特許文献 2 :特開 2005— 097275号公報

特許文献 3：特表 2004— 535886号公報

非特干文献 1： Journal of ocular pharmacology ana therapeutics, (2001) 17/4 393-40 1

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 従って、注射やインプラントといった投与方法に伴う投与時の組織侵襲性がないドラッグデリバリーシステムであって、疾患部位へ薬物を効率よく移行できる非侵襲性のドラッグデリバリーシステムの開発が望まれていた。

[0008] すなわち、後眼部組織への薬物移行性が優れた非侵襲性投与によるドラッグデリノリーシステムを開発することは重要な課題である。

課題を解決するための手段

[0009] 本発明者らは鋭意研究を行った結果、驚くべきことに、薬物と粘膜付着性物質からなる固形組成物であって、該粘膜付着性物質の付着力が 200〜1000gである固形組成物を結膜嚢内に投与する手段が、後眼部組織への薬物移行性が優れた非侵襲性ドラッグデリバリーシステムとして非常に有用であることを見出した。

[0010] 本発明のドラッグデリバリーシステムは、非侵襲性のドラッグデリバリーシステムであるため、医療現場で汎用されている注射やインプラントといった投与方法とは異なり、投与による組織侵襲性がない。また、患者は、注射剤やインプラントのような投与に伴うストレスや痛みを負うことはない。

[0011] 本発明のドラッグデリバリーシステムで用いられる固形組成物は結膜嚢内へ投与するものであり、従来、医療現場で汎用されている注射剤やインプラントと比べて、投与の際に専門的な技術を必要としないことから利便性の面で優れている。

[0012] すなわち、本発明は、

(1)薬物および粘膜付着性物質を含有する固形組成物を結膜嚢内に投与することを特徴とする後眼部組織への非侵襲性ドラッグデリバリーシステムであって、該粘膜付着性物質の付着力が 200〜1000gであるドラッグデリバリーシステム、

(2)薬物および粘膜付着性物質を含有し、結膜嚢内へ投与する固形組成物であつて、該粘膜付着性物質を含有しかつ該粘膜付着性物質の付着力が 200〜1000gであることにより後眼部組織への薬物の移行性が向上した固形組成物、

(3)粘膜付着性物質の付着力が 300〜900gである前記（1)記載のドラッグデリバリ一システムまたは前記（2)記載の固形組成物、

(4)後眼部組織への薬物の移行が眼局所組織を介した移行である前記 (3)記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物、

(5)眼局所組織を介した移行が結膜組織および強膜組織を介した移行である前記（ 3)記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物、 (6)粘膜付着性物質がポリアクリル酸系誘導体、セルロース系誘導体およびそれらの塩カゝら選択される 1種または複数の組合せである前記（3)記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物、

(7)ポリアクリル酸系誘導体がカルボキシビ二ルポリマーまたはポリアクリル酸である前記（6)記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物、

(8)セルロース系誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである前記（6)記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物、

(9)粘膜付着性物質がカルボキシビュルポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースカゝら選択される 1種または複数の組合せである前記（3)記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステムまたは固形組成物、

(10)後眼部組織が網膜、脈絡膜、強膜、？見神経、？見神経周囲組織または硝子体である前記（3)記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステムまたは固形組成物、

(11)薬物が網膜、脈絡膜、強膜、？見神経、？見神経周囲組織または硝子体疾患の治療または予防のための薬物である前記（3)記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステムまたは固形組成物、

(12)薬物が抗炎症剤、免疫抑制剤、抗ウィルス剤、抗癌剤、抗血栓剤、血管新生抑制剤、？見神経保護剤、抗菌剤、抗真菌剤または抗酸化剤である前記 (3)記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物、

(13)固形組成物の形状がフィルム状、ペレット状、タブレット状、ロッド状、粒子状または球状である前記（3)記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物、

に関する。

本発明において用いられる粘膜付着性物質とは、結膜嚢内に投与した後、涙液と接触することで軟化'膨潤等し、結膜組織に付着する性質を有する物質をいう。具体的には、カルボキシビ二ルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム等のポリアクリル酸系誘導体およびその塩；ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン；ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース等のヒドロキシァノレキノレセノレ口ース系誘導体、ヒドロキシェチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルアルキルセルロース系誘導体、メチルセルロース、ェチルセルロース等のアルキルセルロース系誘導体、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のカルボキシアルキルセルロース系誘導体およびその塩等と!/、つたセルロース系誘導体およびその塩；アルギン酸およびその塩；キトサン、寒天、デキストラン、ゲランガム、キサンタンガム、ぺクチン等の多糖類およびその誘導体、これらの組合せ等が挙げられる。

[0014] 本発明の粘膜付着性物質の付着力とは、後述の試験 5において詳述するが、以下の測定方法により得られた値をいう。（1)粘膜付着性物質のディスクおよび 2つのシリコン栓（Φ 14mm)を用意する。（2)—方のシリコン栓に 100 1の生理食塩水を滴下して、粘膜付着性物質のディスクをその上に置き、該ディスクの上に 100 1の生理食塩水をさらに滴下して、その上に残りのシリコン栓を置く。次に、これらを 1分間その状態で静置させ、 667gの力で所定時間（10分間)圧着させる。（3)フォースゲージ (ィマダ社製）にて接着が外れるときの力を測定する。得られた値を粘膜付着性物質の付着力 (g)とする。好ましい粘膜付着性物質の付着力は 200〜1000gであり、より好ましくは 250〜900gであり、さらに好ましくは 300〜900gである。 200g未満では付着力が弱ぐ所望の薬物の移行性が得られず、 lOOOgを超えると製造面で好ましくない。

[0015] 本発明の付着力が 200〜1000gである粘膜付着性物質とは、粘膜付着性物質であって、付着力が 200〜1000gである粘膜付着性物質をいう。具体的には、カルボキシビニノレポリマー、ポリビニノレアルコール、ヒドロキシェチノレセルロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、これらの組合せ等が挙げられ、好ましくはカルボキシビ二ルポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カノレボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸およびこれらの組合せが挙げられ、より好ましくはカルボキシビュルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸およびカルボキシビュルポリマーとヒドロキシプロピルセルロースの組合せ（重量比が 100： 1 〜1： 100、好ましくは 10 : 1〜1： 10、より好ましくは 3 : 1〜1： 3)が挙げられる。 [0016] 本発明において、粘膜付着性物質の配合量は、固形組成物に使用される該物質の種類によって異なり、また、含有させる薬物の種類、薬物の有効治療濃度などにより適宜選択される。

[0017] 本発明のドラッグデリバリーシステムは、後眼部組織への薬物の移行性が優れており、特に、後眼部組織への直接的な薬物の移行性が優れている。ここで、後眼部組織への直接的な薬物の移行とは、後眼部組織への薬物の移行が全身経路によらずに、眼局所組織を介して薬物が後眼部組織に移行することをいう。すなわち、本発明のドラッグデリバリーシステムは、眼局所組織を介した後眼部組織への薬物の移行性が優れている。特に、本発明のドラッグデリバリーシステムは、結膜組織および強膜組織を介した後眼部組織への薬物の移行性が優れている。

[0018] 本発明における固形組成物は、結膜嚢内への投与時は固体状態であるが、投与後に涙液と接触することで軟化'膨潤等し、結膜組織に付着する。該組成物が結膜組織に付着すると、瞬目などで容易に付着部位カゝら移動しない。このように本発明の固形組成物が結膜組織に付着することで、該組成物と結膜組織の間にある涙液がほとんど交換されない状態を維持することができ、また、結膜組織上に薬物が高濃度で存在する状態を維持することができると考えられる。これにより、薬物の濃度勾配を利用して眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行性を向上させているものと推察される。逆に、粘膜付着性を有しない固形組成物は、結膜嚢内へ投与することで一定時間結膜嚢内に該組成物を滞留させることはできるが、結膜組織上に上述したような状態を維持することができないため眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行性は向上しないと推察される。また、粘膜付着性を有する固形組成物であっても、その付着力が弱い場合は、結膜組織上に上述したような状態を維持することができないため眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行性は向上しないと推察される。

[0019] 本発明のドラッグデリバリーシステムは、後眼部組織、特に網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体の疾患の治療または予防のために用いられる。具体的な疾患例としては、種々の原因による炎症、ウィルスや細菌の感染症、網膜脈絡膜の血管新生に起因する疾患、網膜の虚血に起因する疾患、緑内障に起因する視神経障害が挙げられる。さらに具体的に述べると、ぶどう膜炎、サイトメガロウィルス網膜炎、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、増殖性硝子体網膜症、網膜剥離、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症等が挙げられる。

[0020] 本発明の固形組成物に含有させる薬物については特に制限は無ぐ対象疾患に適した薬物を選択することができる。具体的にはベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン、フルォロメトロン、ハイド口コルチゾン、フルオシノロンァセトニド等のステロイド剤またはそれらの誘導体；プロゲステロンやテストステロン等のホルモン剤またはそれらの誘導体;ブロモフエナック、ジクロフエナック等の抗炎症剤; T NF- a阻害剤、抗 TNF— α抗体、 PDE— IV阻害剤、 ICE阻害剤等のサイト力イン抑制剤；シクロスポリン、タクロリムス等の免疫抑制剤；ガンシクロビル、ァシクロビル、インターフェロン j8等の抗ウィルス剤；キノロン系化合物、クラリスロマイシン、エリス口マイシン等の抗菌剤；カプトプリルなどの ACE阻害剤；プラノスタチン、シンバスタチン等の HMG— Co A還元酵素阻害剤；フルォロウラシル、メトトレキサート、 MMP阻害剤等の抗癌剤；エンドスタチン、 VEGF阻害剤、抗 VEGF抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、 PKC阻害剤、接着因子阻害剤、血管静止性ステロイド等の血管新生阻害剤； MK— 801、チモロール、クレアチン、タウリン、 BDNF等の神経保護剤' 神経栄養因子、ァセタゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤、ゥロキナーゼ等の血栓溶解剤、循環改善剤、抗真菌剤、カテキン、ビタミン E等の抗酸化剤、ビスホスホネート等の骨吸収阻害剤、レチノイン酸及びその誘導体等の視機能維持に関わる薬剤等が挙げられる。

[0021] 本発明はまた、薬物および粘膜付着性物質を含有する固形組成物量を患者の結膜嚢内に投与し、該粘膜付着性物質の付着力が 200〜1000gであり、該粘膜付着性物質により後眼部組織への薬物の移行性を向上させる方法、および、薬物および粘膜付着性物質を含有する固形組成物の治療に有効な量を、患者の結膜嚢内に投与し、該粘膜付着性物質の付着力が 200〜1000gであり、該粘膜付着性物質により後眼部組織への薬物の移行性を向上する、眼疾患の治療方法に関する。

[0022] 本発明の固形組成物に含有させる薬物量は、薬物の種類、有効治療濃度、薬物の放出期間、症状等に応じて適宜増減すればよい。薬物の含有量は固形組成物の

0. 01〜95重量％、好ましくは、 0. 1〜30重量％である。薬物の投与量はその種類によっても異なる力通常 1回に 1 μ g〜100mg程度である。

[0023] 本発明における固形組成物は、結膜嚢内に投与できる形状であればよぐ投与時の簡便性や投与後の装用性などが改良された特殊な形状も含まれる。該固形組成物の好ましい形状としてはフィルム状、ペレット状、タブレット状、ロッド状、粒子状、球状等を挙げることができる。これらは汎用されている技術を用い、調製することができる。例えば、湿式あるいは乾式での圧縮成型、溶融成型、溶媒キャストなどの方法を用いて調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動ィ匕剤、安定化剤、 pH調整剤などの各種医薬品添加物を加えることもできる。また、本発明の固形組成物の具体的な製造例として、粘膜付着性物質としてカルボキシビ- ルポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースを用いた固形組成物等を後述の実施例に示す。なお、実施例で調製した固形組成物は、後眼部組織への薬物の移行性を簡便かつ高感度に評価する手法として汎用されている方法、すなわち、薬物の代わりに蛍光色素であるフルォレセインまたはローダミン Bを用いて評価した。

[0024] 本発明のドラッグデリバリーシステムに使用する固形組成物は、結膜嚢内へ該組成物を投与すればよい。また、投与をより簡便にするために専用の補助具等を用いることもできる。該固形組成物の投与は、硝子体内、結膜下等への注射やインプラントのような専門的な技術を必要としない。

[0025] 本発明の固形組成物の投与回数は症状、年齢、基剤等によって適宜選択することができる力 1日 1〜数回（例えば、 1〜6回）あるいは数日力も数ケ月に 1回（1回に固形組成物 1〜数個）投与すればよ!ヽ。

発明の効果

[0026] 後述する試験の項で詳述するが、蛍光色素と付着力が 200g以上の粘膜付着性物質であるポリアクリル酸、カルボキシビュルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースまたはこれらの組合せを含有する固形組成物を結膜嚢内へ投与することにより、投与眼と非投与眼の網脈絡膜中または硝子体中に存在する蛍光色素の濃度に明らかな差異が認められる。また、粘膜付着性物質を含有する固形組成物は、点眼液、粘膜付着性物質を含有しな!ヽ固形組成物および付着力が 200g未満の粘膜付着性物質を含有する固形組成物と比べて、明らかに優れた蛍光色素の網脈絡膜や硝子体といった後眼部組織への移行性が認められる。すなわち、薬物と付着力が 200g以上の粘膜付着性物質からなる固形組成物を結膜嚢内へ投与することにより、眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行を向上することができる。

発明を実施するための最良の形態

[0027] 以下に、本発明の固形組成物の調製、後眼部組織中の蛍光色素濃度測定試験、粘膜付着性物質の付着力測定試験および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりょく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

[0028] 1.試験 1

蛍光色素および粘膜付着性物質を含有する固形組成物 (ペレット状)、ならびに、同種の蛍光色素を含有する点眼液を用いて、眼局所組織を介した蛍光色素の後眼部組織への移行性を調べた。

[0029] 1 1.製剤の調製

実施例 1

[0030] ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「HPC」 t 、う）およびカルボキシビュルポリマ一（以下、「CVP」という）を重量比 1 : 2となるように秤量し、乳鉢で均一に粉砕混合した。この粉末を 95mg秤量し、これに蛍光色素であるフルォレセイン（5mg)をカ卩えて、乳鉢にてさらに粉砕混合した。次に、この粉末を 75mg秤量し、圧縮成型（lOkg/c m², lOmin)を行いディスク状に成型した。調製したディスクを 1 X 2mmの大きさに細切して、 5% (W/W)フルォレセイン含有 HPCZCVP (1Z2)製剤（固形組成物;ぺレット状)を得た。以下、この製剤を被験製剤 1とする。なお、 HPCは和光純薬製 (ヒドロキシプロピルセルロース）を用い、 CVPはビーエーエスエフ製（カルボキシビ-ルポリマー 934P)を用いた。

比較例 1

[0031] 蛍光色素であるフルォレセイン（16mg)を乳鉢に秤量し、乳鉢にて粉砕した後、 0.

1% (WZW)ポリソルベート 80含有リン酸緩衝生理食塩水 2mLを徐々に滴下して懸濁し、 0. 8% (WZW)フルォレセイン含有懸濁点眼液を得た。以下、この製剤を比較製剤 1とする。

[0032] 1 2.試験方法

実施例 1で調製した被験製剤 1をラットの片眼 (右眼)の結膜嚢内へ投与 (フルォレセインの投与量： 1眼あたり 20 /z g)して力も 0. 5、 1. 5、 4. 5時間後に屠殺し、投与眼および非投与眼の両眼を摘出し、それぞれ網脈絡膜および硝子体を回収した。回収した網脈絡膜は 2眼分を 1サンプルとしてこれにメタノール Z水（1Z1)混合液（25 0 1)を添加し、ホモジナイズ、遠心分離（13000rpm、 10分）を行い、不溶物を除去して力ら、蛍光強度を測定し (Em:485nm、 Ex: 530nm)、網脈絡膜中のフルォレセイン濃度を算出した。一方、回収した硝子体は 2眼分を 1サンプルとした後、 40 1 を採取し、これにメタノール Z水（1Z1)混合液（200 1)を添カ卩し、ホモジナイズ、遠心分離（13000rpm、 10分)を行い、不溶物を除去してから、蛍光強度を測定し (E m:485nm、 Ex: 530nm)、硝子体中のフルォレセイン濃度を算出した。フルォレセイン濃度の算出は検量線を用いて行った。検量線は、フルォレセインを溶解したメタノール Z水（1Z1)混合液を標準溶液とし、これを正常眼の網脈絡膜および硝子体に添加後、上記と同様の回収操作を行って作成した。

[0033] 一方で、上述の操作でラットを屠殺する前に採血を行!ヽ、得られたサンプルを遠心分離（13000rpm、 10分)し、不溶物を除去してから、蛍光強度を測定し (Em :485η m、 Ex: 530nm)、血漿中のフルォレセイン濃度を算出した。検量線は、フルォレセインを溶解したメタノール Z水（1Z1)混合液を標準溶液とし、これを血漿に添加後、上記と同様の回収操作を行って作成した。

[0034] また、比較製剤 1をラットの片眼 (右眼)へ点眼し (フルォレセインの投与量： 1眼あたり 40 g)、その後は上述した操作と同様の操作を行って、投与後 0. 5、 1. 5、 4. 5 時間後の網脈絡膜中、硝子体中および血漿中のフルォレセイン濃度を算出した。

[0035] 1 - 3.試験結果および考察

図 1に、被験製剤 1および比較製剤 1の投与一定時間（0. 5、 1. 5、 4. 5時間）経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルォレセイン濃度を示す (例数 6眼、 3例)。また、図 2および図 3に、被験製剤 1および比較製剤 1の投与一定時間（ 0. 5、 1. 5、 4. 5時間）経過後における硝子体中のフルォレセイン濃度および血漿中のフルォレセイン濃度を示す (例数 6眼、 3例)。

[0036] 図 1から明らかなように、比較製剤 1では、投与眼と非投与眼の網脈絡膜中のフルォレセイン濃度にほとんど差異が認められな力つたのに対し、被験製剤 1では、投与眼の網脈絡膜中のフルォレセイン濃度は、非投与眼と比べて明らかに高い値を示した。すなわち、本発明の粘膜付着性物質カゝらなる固形組成物である被験製剤 1を結膜嚢内へ投与することで、蛍光色素が網脈絡膜組織へ効率よく移行することが分かつた o

[0037] 図 2から明らかなように、比較製剤 1では、投与眼および非投与眼ともに硝子体中のフルォレセイン濃度が検出限界以下であつたのに対し、被験製剤 1では、投与眼の硝子体中のフルォレセイン濃度は、非投与眼と比べて高い値を示した。特に投与 4. 5時間後では明らかに高い値を示した。すなわち、本発明の粘膜付着性物質からなる固形組成物である被験製剤 1を結膜嚢内へ投与することで、蛍光色素が硝子体組織へ効率よく移行することが分力つた。

[0038] 図 3から明らかなように、比較製剤 1では、血漿中のフルォレセイン濃度が投与初期力高い値を示したのに対し、被験製剤 1では投与 1. 5時間後までは低い値を示し、投与 4. 5時間後においてのみ高い値を示した。一方で、図 1,図 2では上述のように、被験製剤 1の投与眼における網脈絡膜および硝子体中のフルォレセイン濃度は、非投与眼と比べて明らかに高い値を示し、比較製剤 1の投与眼と非投与眼では差異が認められなカゝつた。これは、本発明の粘膜付着性物質からなる固形組成物である被験製剤 1に含有されるフルォレセインは主に眼局所組織を介して後眼部組織へ移行し、懸濁点眼液である比較製剤 1は主に全身経路を介して後眼部組織へ移行していることを示唆している。なお、図 3において被験製剤 1が投与 4. 5時間後に高い値を示したのは、被験製剤 1が投与部位において崩壊し、涙液によりゥォッシュアゥトされるフルォレセインが増加したためと推察される。

[0039] 以上より、薬物と粘膜付着性物質力なる固形組成物を結膜嚢内へ投与することにより、網脈絡膜組織、硝子体組織といった後眼部組織へ効率よく薬物を移行できること、および、眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行性を向上することが示された。 [0040] 2.試験 2

粘膜付着性物質を含有する固形組成物 (ペレット状)および粘膜付着性物質を含有しない固形組成物 (ペレット状)を用いて、粘膜付着性物質の有無による蛍光色素の後眼部組織への移行性に対する影響を調べた。試験 2では、固形組成物に含有される蛍光色素として、試験 1と同じくフルォレセインを使用し、また、後述の試験 3では、粘膜付着性物質の重要性を再確認するため、フルォレセインに代えて異なる蛍光色素であるローダミン Bを使用した。

[0041] 2— 1.製剤の調製

比較例 2

[0042] 粘膜付着性物質を含有しない固形組成物として、フルォレセイン原末 (50mg)とェチレン酢酸ビュル共重合体（以下、「EVA」と!、う） (50mg)を 150°Cで融解混合し、約 lmmの厚さに成型後、 I X 2mmの大きさに細切して、 50% (WZW)フルォレセィン含有 EVA製剤（固形組成物;ペレット状)を得た。以下、この製剤を比較製剤 2とする。なお、 EVAはァノレドリツチ製（Polyethylene- Co- vinylaccetate), 33wt% vinylacetat e)を用いた。

[0043] 2- 2.試験方法

被験製剤 1および比較製剤 2について「1— 2.試験方法」と同様の操作を行い、投与後 0. 5、 1. 5、 4. 5時間後の網脈絡膜中および硝子体中のフルォレセイン濃度を算出した。被験製剤 1および比較製剤 2は類似した溶出挙動を示すように設計した。

[0044] 2- 3.試験結果および考察

図 4に、被験製剤 1および比較製剤 2の投与一定時間（0. 5、 1. 5、 4. 5時間）経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルォレセイン濃度を示す (例数 6眼、 3例)。また、図 5に、被験製剤 1および比較製剤 2の投与一定時間 (0. 5、 1. 5 、 4. 5時間）経過後の投与眼および非投与眼における硝子体中のフルォレセイン濃度を示す (例数 6眼、 3例)。

[0045] 図 4から明らかなように、比較製剤 2では、投与眼と非投与眼の網脈絡膜中のフルォレセイン濃度において、投与 0. 5時間後に少しの差異が認められるものの、投与 1 . 5および 4. 5時間後ではほとんど差異が認められな力つた。これに対し、被験製剤 1の投与眼は、非投与眼と比べて網脈絡膜中のフルォレセイン濃度において明らかに高い値を示した。すなわち、固形組成物に含有される粘膜付着性物質が、眼局所組織を介した網脈絡膜組織への蛍光色素の移行を促進する重要な因子であることが分かった。

[0046] 図 5から明らかなように、比較製剤 2では、投与眼および非投与眼ともに硝子体中のフルォレセイン濃度にほとんど差異が認められな力つたのに対し、被験製剤 1の投与眼は、非投与眼と比べて硝子体中のフルォレセイン濃度において高い値を示した。特に投与 4. 5時間後では明らかに高い値を示した。すなわち、固形組成物に含有される粘膜付着性物質が、眼局所組織を介した硝子体組織への蛍光色素の移行を促進する重要な因子であることが分力つた。

[0047] 以上より、網脈絡膜組織、硝子体組織といった後眼部組織へ効率よく薬物を移行するには、また、眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行性を向上するには、固形組成物に含有される粘膜付着性物質が重要な因子であることが示された。

[0048] 3.試験 3

試験 2とは異なる蛍光色素であるローダミン Bを使用して、粘膜付着性物質の有無による後眼部組織への薬物移行性に対する影響を調べた。

[0049] 3— 1.製剤の調製

実施例 2

[0050] HPCおよび CVPを重量比 1： 2となるように秤量し、乳鉢で均一に粉砕混合した。この粉末を 90mg秤量し、これにローダミン（lOmg)をカ卩えて、乳鉢にてさらに粉砕混合した。次に、この粉末を 75mg秤量し、圧縮成型（10kg/cm², lOmin)を行いディスク状に成型した。調製したディスクを I X 2mmの大きさに細切して、 10% (WZW)口ーダミン B含有 HPCZCVP製剤（1Z2) (固形組成物;ペレット状)を得た。以下、この製剤を被験製剤 2とする。なお、 HPCおよび CVPは実施例 1と同様のものを用いた。

比較例 3

[0051] 乳鉢にて粉砕したローダミン B (30mg)と EVA(70mg)を 150°Cで融解混合し、約 lmmの厚さに成型後、 I X 2mmの大きさに細切して、 30% (WZW)ローダミン B含有 EVA製剤（固形組成物;ペレット状)を得た。以下、この製剤を比較製剤 3とする。なお、 EVAは比較例 2と同様のものを用いた。

[0052] 3- 2.試験方法

被験製剤 2および比較製剤 3について「1— 2.試験方法」と同様の操作を行い、投与後 0. 5、 1. 5、 4. 5時間後の網脈絡膜中および硝子体中のローダミン B濃度を算出した。なお、被験製剤 2と比較製剤 3を用いた試験は、 Em: 530nm、 Ex: 580nm の条件で蛍光強度を測定した。ローダミン B濃度の算出は検量線を用いて行った。検量線は、フルォレセインの検量線と同様の操作を行って作成した。

[0053] 3- 3.試験結果および考察

図 6に、被験製剤 2および比較製剤 3の投与一定時間（0. 5、 1. 5、 4. 5時間）経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のローダミン B濃度を示す (例数 6 眼、 3例)。また、図 7に、被験製剤 2および比較製剤 3の投与一定時間 (0. 5、 1. 5、 4. 5時間）経過後の投与眼および非投与眼における硝子体中のローダミン B濃度を示す (例数 6眼、 3例)。

[0054] 図 6から明らかなように、比較製剤 3では、投与眼と非投与眼の網脈絡膜中のローダミン B濃度にほとんど差異が認められな力つたのに対し、被験製剤 2では、投与眼の網脈絡膜中のローダミン B濃度は、非投与眼と比べて明らかに高い値を示した。よつて、固形組成物に含有される蛍光色素が異なっても、粘膜付着性物質を含有する固形組成物の方が、網脈絡膜組織への蛍光色素の移行性が優れて！/ヽると！ヽぅ試験 2 と同様の結果が得られた。すなわち、粘膜付着性物質が、眼局所組織を介した網脈絡膜組織への薬物の移行を促進する重要な因子であることが示された。また、ローダミン Bにおいても眼局所組織を介して網脈絡膜組織へ効率よく移行することが認められたことから、固形組成物に含有される化合物に関わらず、粘膜付着性物質が眼局所組織を介した網脈絡膜組織への移行を促進できることが示唆された。

[0055] 図 7から明らかなように、比較製剤 3では、投与眼と非投与眼の硝子体中のローダミン B濃度にほとんど差異が認められな力つたのに対し、被験製剤 2では、投与眼の硝子体中のローダミン B濃度は、非投与眼と比べて高い値を示した。よって、固形組成物に含有される蛍光色素が異なっても、粘膜付着性物質を含有する固形組成物の方が、硝子体組織への蛍光色素の移行性が優れているという試験 2と同様の結果が得られた。すなわち、粘膜付着性物質が、眼局所組織を介した硝子体組織への薬物の移行を促進する重要な因子であることが分力つた。また、ローダミン Bにおいても眼局所組織を介して硝子体組織へ効率よく移行することが認められたことから、固形組成物に含有される化合物に関わらず、眼局所組織を介した硝子体組織への移行を促進できることが示唆された。

[0056] 4.試験 4

種々の粘膜付着性物質で調製された固形組成物を用いて、蛍光色素の後眼部組織への移行性を調べた。

[0057] 4 1.製剤の調製

実施例 3

[0058] HPCおよび CVPを重量比 2 : 1となるように秤量し、乳鉢で均一に粉砕混合した。この粉末を 95mg秤量し、これに蛍光色素であるフルォレセイン（5mg)をカ卩えて、乳鉢にてさらに粉砕混合した。次に、この粉末を 75mg秤量し、圧縮成型（lOkg/cm², 10 min)を行いディスク状に成型した。調製したディスクを 1 X 2mmの大きさに細切して、 5% (W/W)フルォレセイン含有 HPC/CVP (2/1)製剤（固形組成物；ペレット状 )を得た。以下、この製剤を被験製剤 3とする。なお、 HPCおよび CVPは実施例 1と同様のものを用いた。

実施例 4

[0059] HPC (95mg)およびフルォレセイン（5mg)を乳鉢に秤量し、乳鉢にて粉砕混合した。次に、この粉末を 75mg秤量し、圧縮成型（10kg/cm², lOmin)を行いディスク状に成型した。調製したディスクを 1 X 2mmの大きさに細切して、 5% (W/W)フルォレセイン含有 HPC製剤（固形組成物;ペレット状)を得た。以下、この製剤を被験製剤 4とする。なお、 HPCは実施例 1と同様のものを用いた。

実施例 5

[0060] CVP (95mg)およびフルォレセイン（5mg)を乳鉢に秤量し、乳鉢にて粉砕混合した。次に、この粉末を 75mg秤量し、圧縮成型（10kg/cm², lOmin)を行いディスク状に成型した。調製したディスクを 1 X 2mmの大きさに細切して、 5% (W/W)フルォレセイン含有 CVP製剤（固形組成物;ペレット状)を得た。以下、この製剤を被験製剤 5とする。なお、 CVPは実施例 1と同様のものを用いた。

実施例 6

[0061] ポリアクリル酸（95mg)およびフルォレセイン（5mg)を乳鉢に秤量し、乳鉢にて粉砕混合した。次に、この粉末を 75mg秤量し、圧縮成型（10kg/cm², lOmin)を行いディスク状に成型した。調製したディスクを I X 2mmの大きさに細切して、 5% (W/ W)フルォレセイン含有ポリアクリル酸製剤（固形組成物；ペレット状)を得た。以下、この製剤を被験製剤 6とする。なお、ポリアクリル酸は日本触媒社製 (ポリアクリル酸 AS 58)を用いた。

比較例 4

[0062] ポリ乳酸 (以下、「PLA」 t 、う）および結晶セルロース（以下、「MC」 t 、う）を重量比 1 : 1となるように秤量し、乳鉢で均一に粉砕混合した。この粉末を 90mg秤量し、これにフルォレセイン（5mg)をカ卩えて、乳鉢にてさらに粉砕混合した。次に、この粉末を 75mg秤量し、圧縮成型（lOkg/cm², lOmin)を行いディスク状に成型した。調製したディスクを 1 X 2mmの大きさに細切して、 5% (W/W)フルォレセイン含有 PLA/ MC製剤（1Z1) (固形組成物;ペレット状)を得た。以下、この製剤を比較製剤 4とする。なお、 PLAは和光純薬社製 (PLA0005)を用い、 MCは旭化成社製 (結晶セル口ース PH— 101 )を用いた。

比較例 5

[0063] キトサン（95mg)およびフルォレセイン（5mg)を乳鉢に秤量し、乳鉢にて粉砕混合した。次に、この粉末を 75mg秤量し、圧縮成型（lOkg/cm², lOmin)を行いディスク状に成型した。調製したディスクを I X 2mmの大きさに細切して、 5% (WZW)フルォレセイン含有キトサン製剤（固形組成物;ペレット状)を得た。以下、この製剤を比較製剤 5とする。なお、キトサンは和光純薬社製 (キトサン 500)を用いた。

比較例 6

[0064] アルギン酸ナトリウム（95mg)およびフルォレセイン（5mg)を乳鉢に秤量し、乳鉢にて粉砕混合した。次に、この粉末を 75mg秤量し、圧縮成型（lOkg/cm², lOmin) を行いディスク状に成型した。調製したディスクを I X 2mmの大きさに細切して、 5% (W/W)フルォレセイン含有アルギン酸ナトリウム製剤（固形組成物；ペレット状)を得た。以下、この製剤を比較製剤 6とする。なお、アルギン酸ナトリウムはキミ力社製（キミカァノレギン I 3)を用いた。

[0065] 4- 2.試験方法

被験製剤 3〜6および比較製剤 4〜6につ、て「1 2.試験方法」と同様の操作を行い、投与後 0. 5、 1. 5、 4. 5時間後の網脈絡膜中のフルォレセイン濃度を算出した。次に、算出したデータから各製剤の投与眼および非投与眼の投与後 4. 5時間までの AUC (網脈絡膜組織中濃度一時間曲線下面積)を求め、その差 (投与眼の AU C 非投与眼の AUC、以下、「AUC 」という）を算出した。

4. 5

[0066] 4- 3.試験結果および考察

図 8に、被験製剤 1、 3〜6および比較製剤 2、 4〜6の AUC を示す（例数 2〜6眼

4. 5

、 1〜3例)。なお、被験製剤 1および比較製剤 2の AUC は、試験 1および試験 2で

4. 5

得られたデータを基に、 4- 2.と同様の方法により、被験製剤 1および比較製剤 2の投与眼ならびに非投与眼の投与後 4. 5時間までの AUCを求め、その差 (投与眼の AUC 非投与眼の AUC)を算出した (例数 2〜6眼、 1〜3例)。

[0067] 図 8から明らかなように、粘膜付着性物質を含有する固形組成物である被験製剤 1 、 3〜6は、粘膜付着性物質を含有しない固形組成物である比較製剤 2と比べて、 A UC 力 S明らかに高い値を示した。一方で、比較製剤 4〜6も粘膜付着性物質を含有

4. 5

する固形組成物であるが、それらの AUC は、粘膜付着性物質を含有しない固形

4. 5

組成物である比較製剤 2の値と同等の値または低い値を示した。すなわち、粘膜付着性物質の中でも、眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行性の向上が認められる物質と認められない物質があることが示された。

[0068] ここで、下記の試験 5で得られた粘膜付着性物質の付着力のデータと比較すると、比較製剤 4〜6に含有される PLAZMC (lZl)、キトサンおよびアルギン酸ナトリウムは、粘膜付着性物質であるものの、それらの付着力は 200g未満であり、一方で、被験製剤 1および 3〜6に含有される HPCZCVP(lZ2)、 HPCZCVP(2Zl)、 H PC、 CVPおよびポリアクリル酸の付着力は 300g以上であった。すなわち、眼局所組織を介した網脈絡膜組織といった後眼部組織への直接的な薬物の移行性を向上するには、固形組成物に含有される粘膜付着性物質の付着力が重要な因子であることが示され、その付着力は少なくとも 200g以上は必要であることが示唆された。

[0069] 5.試験 5

種々の粘膜付着性物質の付着力を測定した。

[0070] 5- 1.圧縮成型ディスクの調製

測定対象である粘膜付着性物質を乳鉢にて破砕混合した。粒子径の大きヽものが含まれる場合は、 500 mの篩にかけることで取り除いた。次に、この粉末を 75mg秤量し、型枠に入れて圧縮成型（lOkg/cm², lOmin)を行うことで、圧縮成型ディスクを調製した。また、測定対象である粘膜付着性物質が混合物である場合、例えば、 HP CZCVP= lZ2の場合は、 HPCおよび CVPを重量比 1 : 2となるように秤量し、乳鉢で均一に粉砕混合した後に、 75mg秤量し、型枠（Φ 13mm)に入れて圧縮成型（10 kg/cm², lOmin)を行い、圧縮成型ディスク（Φ 13πιπι、厚さ 0. 5mm)を調製した。

[0071] 上記の操作により、 HPC、 CVP, HPCZCVP(lZ2)、 HPCZCVP(2Zl)、ポリビュルアルコール（以下、「PVA」という）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「HPMC」という）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、「CMC— Na」という）、ポリアクリル酸、 PLAZMC ( lZl)、ゲランガム、キトサンおよびアルギン酸ナトリゥムの圧縮成型ディスクを調製した。なお、 HPC、 CVP、ポリアクリル酸、 PLA、 MC 、キトサンおよびアルギン酸ナトリウムは試験 1〜4と同様のものを用い、 PVAはクラレ社製（PVA205)、 HPMCは信越化学社製（HPMC2910)、 CMC—Naは第一ェ業製薬社製 (カルボキシメチルセルロースナトリウム PR— S)を用いた。

[0072] 5- 2.測定方法

2つのシリコン栓 (径の小さい面： φ 14mm)を用意し、径の大きい面が台（実験台など）に接地するように (径の小さい面が上面になるように）一方のシリコン栓を置き、そのシリコン栓の上面（径の小さい面）に生理食塩水 100 1を滴下する。その上に、 5 - 1.で調製した圧縮成型ディスクを置き、そのディスクの上に生理食塩水 100 1をさらに滴下する。次に、その上に、径の小さい面と接着するように他方のシリコン栓を置き、これらを 1分間その状態のまま静置させた後、 667gの力で所定時間（10分間）圧着させた。この操作により、径の小さい面同士が向き合う形で配置された 2つのシリコン栓で、かつ、その面の間に該圧縮成型ディスクを有する 2つのシリコン栓を作製した。この作製した 2つのシリコン栓の一方を固定し、他方のシリコン栓をフォースゲージ (製品名；イマダ社製）にて引っ張り、 2つのシリコン栓の接着が外れるときの力を測定した。この操作で得られた値を粘膜付着性物質の付着力とした。なお、フォースゲージはフォースゲージ DPS— 0. 5R(500g以下の付着力測定に使用；イマダ社製）およびフォースゲージ DPS— 5 (500g以上 5kg以下の付着力測定に使用：イマダ社製)を使用した。

5- 3.測定結果

表 1に、粘膜付着性物質である HPCゝ CVPゝ HPC/CVP (1/2) , HPC/CVP ( 2Zl)、 PVA、 HPMC、 CMC—Na、ポリアクリル酸、 PLAZMC (lZl)、ゲランガム、キトサンおよびアルギン酸ナトリウムの付着力を示す (付着力の値は例数 3例の平均値)。

[表 1]

表 1

[0074] 6.製剤例

処方例 1 (ペレット状）（lOOmg中）

トリアムシノロン lOmg

ヒドロキシプロピルセルロース 30mg

カノレボキシビニノレポリマー 60mg

処方例 2 (ペレット状）（lOOmg中）

トリアムシノロン lOmg

ポリアクリノレ酸 90mg

図面の簡単な説明

[0075] [図 1]図 1は、被験製剤 1および比較製剤 1の投与一定時間経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルォレセイン濃度を示すグラフである。

[図 2]図 2は、被験製剤 1および比較製剤 1の投与一定時間経過後における硝子体中のフルォレセイン濃度を示すグラフである。圆 3]図 3は、被験製剤 1および比較製剤 1の投与一定時間経過後における血漿中のフルォレセイン濃度を示すグラフである。

圆 4]図 4は、被験製剤 1および比較製剤 2の投与一定時間経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルォレセイン濃度を示すグラフである。

圆 5]図 5は、被験製剤 1および比較製剤 2の投与一定時間経過後の投与眼および非投与眼における硝子体中のフルォレセイン濃度を示すグラフである。

圆 6]図 6は、被験製剤 2および比較製剤 3の投与一定時間経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のローダミン B濃度を示すグラフである。

圆 7]図 7は、被験製剤 2および比較製剤 3の投与一定時間経過後の投与眼および非投与眼における硝子体中のローダミン B濃度を示すグラフである。

[図 8]図 8は、被験製剤 1、 3〜6、比較製剤 2および 4〜6の投与後 4. 5時間までの投与眼の AUC (網脈絡膜組織中濃度一時間曲線下面積)と非投与眼の AUCの差を示すグラフである。

Claims

請求の範囲

[I] 薬物および粘膜付着性物質を含有する固形組成物を結膜嚢内に投与することを特徴とする後眼部組織への非侵襲性ドラッグデリバリーシステムであって、該粘膜付着性物質の付着力が 200〜1000gであるドラッグデリバリーシステム。

[2] 薬物および粘膜付着性物質を含有し、結膜嚢内へ投与する固形組成物であって、該粘膜付着性物質を含有しかつ該粘膜付着性物質の付着力が 200〜1000gであることにより後眼部組織への薬物の移行性が向上した固形組成物。

[3] 粘膜付着性物質の付着力が 300〜900gである請求項 1記載のドラッグデリバリーシステムまたは請求項 2記載の固形組成物。

[4] 後眼部組織への薬物の移行が眼局所組織を介した移行である請求項 3記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物。

[5] 眼局所組織を介した移行が結膜組織および強膜組織を介した移行である請求項 3 記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物。

[6] 粘膜付着性物質がポリアクリル酸系誘導体、セルロース系誘導体およびそれらの塩力選択される 1種または複数の組合せである請求項 3記載の非侵襲性ドラッグデリノリーシステムまたは固形組成物。

[7] ポリアクリル酸系誘導体がカルボキシビ二ルポリマーまたはポリアクリル酸である請求項 6記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物。

[8] セルロース系誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである請求項 6記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物。

[9] 粘膜付着性物質がカルボキシビュルポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される 1種または複数の組合せである請求項 3記載の非侵襲性ドラッグテリバリ一システムまたは固形組成物。

[10] 後眼部組織が網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体である請求項 3記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステムまたは固形組成物。

[I I] 薬物が網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体疾患の治療または予防のための薬物である請求項 3記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステムまたは固形糸且成物。

[12] 薬物が抗炎症剤、免疫抑制剤、抗ウィルス剤、抗癌剤、抗血栓剤、血管新生抑制剤

、視神経保護剤、抗菌剤、抗真菌剤または抗酸化剤である請求項 3記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物。

[13] 固形組成物の形状力 Sフィルム状、ペレット状、タブレット状、ロッド状、粒子状または球状である請求項 3記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは固形組成物。

[14] 薬物および粘膜付着性物質を含有する固形組成物量を患者の結膜嚢内に投与し、該粘膜付着性物質の付着力が 200〜1000gであり、該粘膜付着性物質により後眼部組織への薬物の移行性を向上させる方法。

[15] 薬物および粘膜付着性物質を含有する固形組成物の治療に有効な量を、患者の結膜嚢内に投与し、該粘膜付着性物質の付着力が 200〜1000gであり、該粘膜付着性物質により後眼部組織への薬物の移行性を向上する、眼疾患の治療方法。

[16] 粘膜付着性物質の付着力が 300〜900gである請求項 14または 15記載の方法。

[17] 後眼部組織への薬物の移行が眼局所組織を介した移行である請求項 16記載の方法。

[18] 眼局所組織を介した移行が結膜組織および強膜組織を介した移行である請求項 17 記載の方法。

[19] 粘膜付着性物質がポリアクリル酸系誘導体、セルロース系誘導体およびそれらの塩力選択される 1種または複数の組合せである請求項 16記載の方法。

[20] ポリアクリル酸系誘導体がカルボキシビ二ルポリマーまたはポリアクリル酸である請求項 19記載の方法。

[21] セルロース系誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである請求項 19記載の方法。

[22] 粘膜付着性物質がカルボキシビ-ルポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される 1種または複数の組合せである請求項 16記載の方法。

[23] 後眼部組織が網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体である請求項 16記載の方法。

[24] 薬物が網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体疾患の治療または予防のための薬物である請求項 16記載の方法。

[25] 薬物が抗炎症剤、免疫抑制剤、抗ウィルス剤、抗癌剤、抗血栓剤、血管新生抑制剤、視神経保護剤、抗菌剤、抗真菌剤または抗酸化剤である請求項 16記載の方法。固形組成物の形状力フィルム状、ペレット状、タブレット状、ロッド状、粒子状または球状である請求項 16記載の方法。