CN109954198B - 药物球囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种药物球囊及其制备方法。一种药物球囊，包括球囊，所述球囊表面形成有载药层，所述载药层的材料包括载体及与所述载体混合的药物，其中所述载药层包括形成于所述球囊表面的过渡层及形成于所述过渡层表面的结晶层，所述过渡层中所述药物的存在状态选自无定型形态、纳米结晶态及微晶态中的至少一种，所述结晶层中所述药物为结晶态。上述药物球囊的载药层与球囊结合紧密好且能够持久释放。

Description

药物球囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械，特别是涉及一种药物球囊及其制备方法。

背景技术

随着生活方式的改变及人口老龄化，心血管疾病已逐渐成为严重危害人类生命健康的非传染性疾病。根据世界卫生组织(WHO)的报告，发达国家死于心血管疾病的患者从2000～2020年将增加100万例，由500万例增至600万例。低收入和中等收入国家在此期间死于心血管疾病的患者将增加900万例，由1000万例增至1900万例。因此，关于心血管疾病的预防和治疗越来越成为全球医生共同关注的焦点。

自1977年瑞士专家成功完成人类首次经皮冠状动脉腔内成形术(percutaneoustransluminal coronary angioplasty，PTCA)，冠心病的治疗取得重大进展，PTCA术逐渐成为继药物和外科手术治疗之后冠状动脉疾病治疗的重要选择，被称为介入心脏病学的第一个里程碑。单纯的球囊扩张术虽然可以消除冠脉狭窄，但是由于血管管壁产生的弹性回缩、内膜过度增生以及血管管壁内膜撕裂等，PTCA术后血管再狭窄发生率居高不下，术后3～6个月再狭窄率高达30％～50％.金属裸支架(BMS)的使用可以即刻消除血管狭窄，还能够大大降低血管急性再闭塞的发生率，但是靶血管再狭窄的发生率仍高达30％.药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)的出现使靶血管再狭窄发生率大幅下降至5％左右，药物洗脱支架也因此被称为介入心脏病学领域的第三个里程碑。药物洗脱支架(DES)的使用是目前使用最多也最成功的治疗方式，但是由于DES表面的多聚物涂层基质可诱发炎症反应、延缓伤口愈合、涂层药物在抑制平滑肌细胞增殖的同时，也抑制内皮细胞的再生，导致支架植入后血管内皮化过程延迟，这些都增加了晚期支架血栓的形成，对病人的生命安全带来了威胁。另外，支架内再狭窄、小血管病变、分叉病变、外周血管病变等领域也限制了DES的应用。在这种情况下，药物涂层球囊(Drug Coating Balloon，DCB)应运而生，DCB的出现为上述情况的处理提供了新的选择，为冠心病介入治疗的远期预后带来新的希望。

DCB是将药物涂布于球囊表面，在球囊扩张时释放药物至血管壁发挥抗增殖作用，预防血管内再狭窄的发生。比如，目前上市的使用紫杉醇作为抗组织增生药物的球囊，紫杉醇具有亲脂性、高吸附率等特点，可快速被内膜吸收，而且由于紫杉醇对细胞骨架的不可逆转影响，即使是短暂的(0-3min)单剂量应用，紫杉醇对平滑肌细胞增殖可产生持续有效的抑制效应。

当药物球囊的药物涂层中药物以无定形存在时，药物涂层具有优异的涂层均匀性，药物释放过程中形成的微粒也较小，药物球囊在输送过程中的药物输送损失也较小，且由于药物涂层均匀，不会形成大颗粒的药物堆积，药物能够比较均匀的转载到组织上，不会形成局部组织由于紫杉醇药物浓度过高而导致的组织药物毒性；当药物呈结晶状态时，随着药物结晶尺寸的增大，药物涂层表面均一性也变得越差，也更容易形成较大尺寸的微粒，同时影响药物与球囊材料之间的结合力，导致药物球囊在输送过程中的药物输送损失增大，而且结晶尺寸的增大，有可能导致局部组织药物浓度偏大引起局部组织药物毒性，但是随着药物结晶尺寸增大，药物在组织表面的保留能力和生物有效性均优于非结晶状态的药物，特别是当药物以较大结晶状态转移到组织上，能够长时间释放并持续性被组织吸收，长时间起到抑制平滑肌细胞增生的作用。

因此，从药物球囊的安全性方面来说，药物球囊以无定型或者小晶体存在比较有优势，但是从药物球囊的持续有效性方面来说，药物球囊以大尺寸晶体存在比较有优势。目前的药物球囊表面负载的药物难以兼顾这两方面。

发明内容

基于此，有必要提供一种与球囊结合紧密好且能够持久释放的药物球囊及其制备方法。

一种药物球囊，包括球囊，所述球囊表面形成有载药层，所述载药层的材料包括载体及与所述载体混合的药物，其中所述载药层包括形成于所述球囊表面的过渡层及形成于所述过渡层表面的结晶层，所述过渡层中所述药物的存在状态选自无定型形态、纳米结晶态及微晶态中的至少一种，所述结晶层中所述药物为结晶态。

上述药物球囊，通过设置过渡层及结晶层，过渡层中药物存在状态选自无定型形态、纳米结晶态及微晶态中的至少一种，过渡层表面均匀，与球囊表面之间结合紧密，均匀而紧密的过渡层有利于结晶层的附着，结晶层中药物为结晶态，通过过渡层及结晶层的配合，使用时既有利于药物在血管组织上有足够的保留时间，充分抑制平滑肌细胞的增殖，同时保证不会有药物晶体的大量堆积，避免局部组织药物浓度过高而导致的药物毒性。

附图说明

图1为一实施方式的药物球囊的结构示意图；

图2为实施例1的过渡层放大2000倍的扫描电镜照片；

图3为实施例1的结晶层放大2000倍的扫描电镜照片。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

请参阅图1，一实施方式的药物球囊，包括球囊1，球囊1表面形成有载药层，载药层的材料包括载体及与载体混合的药物，其中载药层包括形成于球囊1表面的过渡层2及形成于过渡层2表面的结晶层3，过渡层2中药物的存在状态选自无定型形态、纳米结晶态及微晶态中的至少一种，结晶层3中药物为结晶态。

需要说明的是，根据药物球囊的制备工艺的不同，在一些实施方式中，过渡层2及结晶层3之间界限并不是很明显，但是只要是大致存在结晶的药物的外层及存在处于无定型形态、纳米结晶态及微晶态中的至少一种的药物的内层，均应被认为是存在过渡层2及结晶层3。结晶层3中药物为结晶态，指的是结晶层3中大部分的药物为结晶态，受制备工艺影响，可能会存在少了未能结晶的药物，不影响对结晶层3的认定。

在其中一个实施例中，结晶层3中药物的晶粒尺寸为5～30μm。

在其中一个实施例中，微晶态的药物的晶粒长度不大于5μm。

在其中一个实施例中，过渡层2中药物的含量为载药层中药物总含量的10％～50％。

在其中一个实施例中，载体与药物的质量比为1:9～5:5。

在其中一个实施例中，药物选自抗内膜增生药物、抗凝血药物、抗血小板粘附药物、抗感染药物、抗菌药物及抗肿瘤药物中的至少一种。

抗内膜增生药物选自依维莫司、雷帕霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉酚、普罗布考及秋水仙碱中的至少一种。

抗凝血药物选自肝素、华法林钠及维生素K拮抗剂中的至少一种。

抗血小板粘附药物选自阿司匹林、***素、丹酚酸、硝酸脂类药物、赖氨匹林及潘生丁中的至少一种。进一步的，硝酸脂类药物选自***、硝酸异山梨醇酯、硝苯吡啶及硝烟酯中的至少一种。

抗感染药物选自氨苄青霉素、头孢霉素、磺胺嘧啶及硫酸链霉素中的至少一种。

抗菌药物选自壳聚糖、壳聚糖衍生物、头孢西丁、萘啶酸及吡哌酸中的至少一种。进一步的，壳聚糖衍生物选自壳聚糖酰基化、壳聚糖烷基化、壳聚糖羟基化、壳聚糖醛亚氨基化、壳聚糖羧甲基化及壳聚糖硫酸酯化中的至少一种。

抗肿瘤药物选自柔红霉素、阿霉素、卡铂及大环内酯类中的至少一种。

在其中一个实施例中，载体含有极性基团，所述载体选自极性有机物或极性聚合物中的至少一种。进一步的，极性基团选自-OH、-SO₃H、-NH₂、-NHR及-COOH中的至少一种，其中R代表烷基。

在其中一个实施例中，极性有机物选自阿魏酸钠、L-苯丙氨酸、苯甲酸盐、蛋氨酸、脯氨酸、赖氨酸、亮氨酸、羟丙基-β-环糊精、山梨醇、L-缬氨酸、烟酰胺、乙酰胺、葡甲胺、L-异亮氨酸、葡萄糖、麦芽糖、吐温80、甘露醇、卵磷脂、色氨酸、L-苏氨酸、水杨酸、对氨基水杨酸钠、肝素钠及维生素C中的至少一种。

在其中一个实施例中，极性聚合物选自聚乙二醇、聚赖氨酸、透明质酸钠、泊洛沙姆、聚乙烯基吡罗烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚丙烯酸酯及聚丙烯酰胺中的至少一种。

上述药物球囊，通过设置过渡层2及结晶层3，过渡层2中药物存在状态选自无定型形态、纳米结晶态及微晶态中的至少一种，过渡层2表面均匀，与球囊1表面之间结合紧密，均匀而紧密的过渡层2有利于结晶层3的附着，结晶层3中药物为结晶态，通过过渡层2及结晶层3的配合，使用时既有利于药物在血管组织上有足够的保留时间，充分抑制平滑肌细胞的增殖，同时保证不会有药物晶体的大量堆积，避免局部组织药物浓度过高而导致的药物毒性。

上述药物球囊的制备方法，包括以下步骤：

步骤S210、提供载药溶液。

载药溶液中含有载体、药物及溶剂。

其中，载药溶液中载体的浓度为0.1mg/ml～50mg/ml，载药溶液中药物的浓度为0.1mg/ml～30mg/ml。

在其中一个实施例中，载药溶液的制备包括：

步骤S211、制备药物溶液。

药物溶液包括第一溶剂及溶解于第一溶剂中的药物。

进一步的，第一溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、乙腈及氯仿中的至少一种。

进一步的，药物溶液中药物的浓度为0.1mg/ml～30mg/ml。

步骤S212、制备载体溶液。

载体溶液包括第二溶剂及溶解于第二溶剂中的载体。

进一步的，第二溶剂包括水。当然，在一些实施例中，第二溶剂还包括水性溶剂。具体的，水性溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮及四氢呋喃中的至少一种。第二溶剂只要能溶解载体并能与第一溶剂混溶即可。优选的，水为注射用水。

进一步的，载体溶液中载体的浓度为0.1mg/ml～30mg/ml。

步骤S213、将药物溶液与载体溶液混合得到载药溶液。

在其中一个实施例中，载药溶液中，载体溶液的体积百分含量为0.1～50％。

当然，步骤S212可以限于步骤S211执行，也可以二者同步执行。

需要说明的是，通过上述方法制备的载药溶液，载药溶液中的溶剂即为第一溶剂及第二溶剂的混合物。当然，在其他实施方式中，可以直接将药物及载体溶解于溶剂中制备载药溶液。

在其他实施方式中，载药溶液可以通过购买得到或通过其他供应商或上游单位提供，则步骤S210可以省略。

步骤S220、对球囊1表面进行预处理使球囊1表面具有亲水性或使球囊1表面粗糙化。

在其中一个实施例中，预处理包括醇化处理、等离子处理及腐蚀刻槽处理中的至少一种。

进一步的，醇化处理为：在10℃～70℃下，将球囊1浸入体积浓度为50％～99.5％的乙醇水溶液中5分钟～120分钟，取出并干燥。

等离子处理的工艺参数为：使用气体为氮气、氧气及氩气中的至少一种，输出功率为50W～2000W，频率为10MHz～100MHz，处理时间为5秒～30分钟，气压为1Pa～100Pa。

可以理解，步骤S220可以省略。

步骤S230、在球囊1的表面涂覆制备过渡层2。

在其中一个实施例中，超声雾化喷涂载药溶液至球囊1的表面并干燥得到过渡层2。

在其中一个实施例中，超声雾化喷涂载药溶液至球囊1的表面的工艺参数为：载药溶液流量为0.01ml/min～0.05ml/min，超声频率为25KHz～180KHz，球囊1转速为1.0r/s～5.0r/s，给进速度为0.1mm/s～5.0mm/s，喷涂高度10mm～40mm。

通过控制超声雾化喷涂的参数，能够控制喷涂至所述球囊1表面的载药溶液中药物的浓度较小，喷涂速度较快，使得药物来不及结晶，从而过渡层2中药物主要呈无定型形态、纳米结晶态及微晶态中的至少一种。进一步的，微晶态的晶粒长度小于等于5μm。

在其中一个实施例中，干燥选自常温晾干、鼓风干燥、真空干燥、冷冻干燥及加热干燥中的至少一种。进一步的，加热干燥的温度为30℃～60℃。

在其中一个实施例中，干燥时间不低于1小时。优选的，干燥时间为1小时～6小时。

需要说明的是，过渡层2可以一次喷涂制备，也可以分多次喷涂制备，多次喷涂时，每次喷涂后均进行干燥。

S240、在过渡层2的表面涂覆制备结晶层3。

在其中一个实施例中，超声雾化喷涂载药溶液至过渡层2的表面并干燥得到药物涂层，再向药物涂层表面超声喷涂溶剂使药物涂层中的药物结晶。

超声雾化喷涂载药溶液至过渡层2的表面的工艺参数为：载药溶液流量为0.05ml/min～0.20ml/min，超声频率为25KHz～180KHz，球囊1转速为1.0r/s～5.0r/s，给进速度为0.05mm/s～5.0mm/s，喷涂高度10mm～40mm。

超声雾化喷涂载药溶液至过渡层2的表面并干燥得到药物涂层的操作中，干燥选自常温晾干、鼓风干燥、真空干燥、冷冻干燥及加热干燥中的至少一种。进一步的，加热干燥的温度为30℃～60℃。干燥时间不低于1小时。优选的，干燥时间为1小时～6小时。

通过控制超声雾化喷涂的参数，能够控制喷涂至过渡层2表面的载药溶液中药物的浓度较大，溶剂相对含量较小，给进速度慢，药物在过渡层2表面能够进行结晶，形成颗粒较大的晶体。

向药物涂层表面超声喷涂述溶剂的工艺参数为：溶剂流量为0.01ml/min～0.05ml/min，超声频率为25KHz～180KHz，球囊1转速为1.0r/s～5.0r/s，给进速度为0.05mm/s～5.0mm/s，喷涂高度30mm～60mm。

在其中一个实施例中，向药物涂层表面超声喷涂溶剂使药物涂层中的药物结晶后进行干燥处理。进一步的，干燥选自常温晾干、鼓风干燥、真空干燥、冷冻干燥及加热干燥中的至少一种。进一步的，加热干燥的温度为30℃～60℃。干燥时间不低于1小时。优选的，干燥时间为1小时～6小时。

在其中一个实施例中，喷涂的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、乙腈及氯仿中的至少一种。

需要说明的是，结晶层3可以一次制备，也可以分多次制备，多次制备时，喷涂载药溶液后干燥，重复喷涂载药溶液并干燥多次；之后再喷涂溶剂并干燥，重复喷涂溶剂并干燥多次。

步骤S230及步骤S240分别制备过渡层2及结晶层3，过渡层2及结晶层3组成载药层。

步骤S250、充分干燥药物球囊。

在其中一个实施例中，干燥选自常温晾干、鼓风干燥、真空干燥、冷冻干燥及加热干燥中的至少一种。进一步的，加热干燥的温度为30℃～60℃。

在其中一个实施例中，干燥时间不低于12小时。优选的，干燥时间为12小时～24小时。

步骤S260、对药物球囊进行折翼卷绕。

折翼卷绕可以通过球囊折翼机，或其他工装夹具，或其他外力作用来实现。

上述药物球囊的制备方法，通过控制喷涂工艺参数，形成包含过渡层2及结晶层3的载药层结构，调整过渡层2及结晶层3中药物的存在状态，使得过渡层2中药物存在状态选自无定型形态、纳米结晶态及微晶态中的至少一种，结晶层3中药物为结晶态，两层结构能够保证药物和载体在球囊1的有效区域的均匀分散，避免药物的堆积，通过过渡层2能增加载药层与球囊1之间的结合力，保证药物的均匀转载，结晶层3使得药物能在血管组织中持续存在足够长的时间，保证药物能够长时间的保留在靶向组织中，充分抑制平滑肌细胞的增殖，同时保证不会有药物晶体的大量堆积，避免局部组织药物浓度过高而导致的药物毒性，提高了药物球囊临床使用的安全性和有效性；上述药物球囊的制备方法较为简单。

需要说明的是，上述药物球囊的制备方法中，两次喷涂即喷涂制备过渡层2及喷涂制备结晶层3使用的载药溶液的浓度是一样的，仅仅是通过控制喷涂的工艺参数使得喷涂至球囊1表面及喷涂至过渡层2表面的载药溶液的实际浓度产生变化，使得喷涂至球囊1表面的载药溶液中药物的浓度小于喷涂至过渡层2表面的载药溶液中的药物的浓度。当然，在其他的实施方式中，也可以配置两种浓度的载药溶液，使制备过渡层2的步骤中使用的载药溶液中的药物浓度小于制备结晶层3的步骤中使用的载药溶液中的药物浓度，总之不管是从原料(载药溶液)控制还是从工艺参数的控制，只要能使得实际附着在球囊1表面的载药溶液中药物的浓度小于实际附着在过渡层2表面的载药溶液中药物的浓度，从而使得结晶层3中药物的结晶度较高且晶粒较大即可。

以下结合具体实施例进行进一步详细说明。

实施例1

该实施例选取紫杉醇作为药物，无水乙醇作为溶剂配制浓度为10mg/ml的药物溶液，将载体苯甲酸钠溶于注射用水中，配制成浓度为30mg/ml的载体溶液，将载体溶液缓慢加入到药物溶液中得到载药溶液，载药溶液中载体溶液体积占比20％。

在万级洁净环境中，采用等离子机对PTA球囊1导管(直径3mm，长40mm，尼龙球囊1)进行表面预处理，等离子预处理气体为氩气和氧气的混合气体，体积比V_氩气：V_氧气＝1：1，等离子处理功率为500W，频率为30MHz，处理时间10min，气压50Pa。

采用超声喷涂设备将载药溶液雾化并喷涂到球囊1有效区域，载药溶液流量为0.05ml/min，超声频率为50KHz，球囊1转速为3.0r/s，给进速度为3.5mm/s，喷涂高度为30mm，喷涂次数是4次，喷涂完成后室温晾干5h得到过渡层2备用；

采用超声喷涂的方式继续将载药溶液施加到过渡层2表面，载药溶液流量0.10ml/min，超声频率为60KHz，球囊1转速为3.5r/s，给进速度为3.5mm/s，喷涂高度35mm；喷涂次数是8次，喷涂完成后室温晾干1h得到药物涂层备用；

采用超声喷涂设备向药物涂层表面喷涂无水乙醇溶剂的方式润湿药物涂层，无水乙醇溶剂喷涂时候的流量是0.02ml/min，超声频率为120KHz，球囊1转速为4.0r/s，给进速度为3.5mm/s，喷涂高度50mm，室温晾干1h使药物涂层中紫杉醇药物缓慢结晶，继续重复喷涂和晾干的操作2次，便于紫杉醇药物继续结晶至合适的结晶尺寸。重结晶过程结束后室温晾干药物球囊12h，使其充分干燥。

采用球囊1折翼机进行折翼卷绕，套保护套管，装盘管并包装、灭菌。

实施例2

选取雷帕霉素作为药物，丙酮作为溶剂配制浓度为0.1mg/ml的雷帕霉素/丙酮溶液，将载体烟酰胺溶于注射用水中，配制成浓度为0.1mg/ml的载体溶液，将载体溶液缓慢加入到药物溶液中得到载药溶液，载药溶液中载体溶液体积占比50％。

在万级洁净环境中，采用醇化处理的方法对PTA球囊1导管(直径5mm，长60mm，尼龙球囊1)进行表面预处理，在10℃下，将球囊1浸入体积浓度为99.5％的乙醇溶液中120分钟，取出并干燥。

采用超声喷涂设备将载药溶液雾化并喷涂到球囊1有效区域，载药溶液流量为0.1ml/min，超声频率为180KHz，球囊1转速为5.0r/s，给进速度为5.0mm/s，喷涂高度为40mm，喷涂次数是5次，喷涂完成后室温晾干1h得到过渡层2备用；

采用超声喷涂的方式继续将载药溶液施加到过渡层2表面，载药溶液流量0.10ml/min，超声频率为60KHz，球囊1转速为3.5r/s，给进速度为3.5mm/s，喷涂高度35mm；喷涂次数是10次，喷涂完成后室温晾干得到药物涂层1h备用；

采用超声喷涂设备向药物涂层表面喷涂四氢呋喃溶剂的方式润湿药物涂层，四氢呋喃溶剂喷涂时候的流量是0.01ml/min，超声频率为120KHz，球囊1转速为4.0r/s，给进速度为3.5mm/s，喷涂高度60mm，室温晾干1h使涂层中雷帕霉素药物缓慢结晶，继续重复喷涂和晾干的操作1次，便于雷帕霉素药物继续结晶至合适的结晶尺寸。重结晶过程结束后室温晾干药物球囊12h，使其充分干燥。

采用球囊1折翼机进行折翼卷绕，套保护套管，装盘管并包装、灭菌。

实施例3

该实施例选取紫杉醇作为药物，甲醇作为溶剂配制浓度为30mg/ml的药物溶液，将载体甘露醇溶于注射用水中，配制成浓度为30mg/ml的载体溶液，将载体溶液缓慢加入到药物溶液中得到载药溶液，载药溶液中载体溶液体积占比10％。

在万级洁净环境中，采用等离子机对PTA球囊1导管(直径3mm，长40mm，尼龙球囊1)进行表面预处理，等离子预处理气体为氮气和氧气的混合气体，体积比V_氮气：V_氧气＝1：2，等离子处理功率为2000W，频率为10MHz，处理时间5min，气压50Pa。

采用超声喷涂设备将载药溶液雾化并喷涂到球囊1有效区域，载药溶液流量为0.01ml/min，超声频率为25KHz，球囊1转速为1.0r/s，给进速度为3.5mm/s，喷涂高度为10mm，喷涂次数是2次，喷涂完成后室温晾干1h得到过渡层2备用；

采用超声喷涂的方式继续将载药溶液施加到过渡层2表面，载药溶液流量0.10ml/min，超声频率为60KHz，球囊1转速为3.5r/s，给进速度为3.5mm/s，喷涂高度35mm；喷涂次数是4次，喷涂完成后室温晾干1h得到药物涂层备用；

采用超声喷涂设备向药物涂层表面喷涂甲醇溶剂的方式润湿药物涂层，甲醇溶剂喷涂时候的流量是0.01ml/min，超声频率为180KHz，球囊1转速为4.0r/s，给进速度为3.5mm/s，喷涂高度30mm，室温晾干1h使药物涂层中紫杉醇药物缓慢结晶，继续重复喷涂溶剂和晾干的操作1次，便于紫杉醇药物继续结晶至合适的结晶尺寸。重结晶过程结束后室温晾干药物球囊12h，使其充分干燥。

采用球囊1折翼机进行折翼卷绕，套保护套管，装盘管并包装、灭菌。

实施例4

选取依维莫司作为药物，无水乙醇作为溶剂配制浓度为15mg/ml的药物溶液，将载体葡甲胺溶于注射用水中，配制成浓度为20mg/ml的载体溶液，将载体溶液缓慢加入到药物溶液中得到载药溶液，载药溶液中载体溶液体积占比30％。

在万级洁净环境中，采用等离子机对PTA球囊1导管(直径6mm，长40mm，尼龙球囊1)进行表面预处理，等离子预处理气体为氮气和氧气的混合气体，体积比V_氮气：V_氧气＝1：2，等离子处理功率为2000W，频率为10MHz，处理时间5min，气压50Pa。

采用超声喷涂设备将载药溶液雾化并喷涂到球囊1有效区域，载药溶液流量为0.02ml/min，超声频率为100KHz，球囊1转速为3.0r/s，给进速度为3.5mm/s，喷涂高度为40mm，喷涂次数是4次，喷涂完成后室温晾干4h得到过渡层2备用；

采用超声喷涂的方式继续将载药溶液施加到过渡层2表面，载药溶液流量0.15ml/min，超声频率为80KHz，球囊1转速为3.5r/s，给进速度为3.5mm/s，喷涂高度30mm；喷涂次数是8次，喷涂完成后室温晾干4h得到药物涂层备用；

采用超声喷涂设备向药物涂层表面喷涂无水乙醇溶剂的方式润湿药物涂层，无水乙醇溶剂喷涂时候的流量是0.03ml/min，超声频率为100KHz，球囊1转速为3.5r/s，给进速度为3.5mm/s，喷涂高度30mm，室温晾干2h使药物涂层中依维莫司药物缓慢结晶，继续重复喷涂和晾干的操作2次，便于依维莫司药物继续结晶至合适的结晶尺寸。重结晶过程结束后室温晾干药物球囊12h，使其充分干燥。

采用球囊1折翼机进行折翼卷绕，套保护套管，装盘管并包装、灭菌。

对比例

选取紫杉醇作为药物，无水乙醇作为溶剂配制浓度为10mg/ml的药物溶液，将载体苯甲酸钠溶于注射用水中，配制成浓度为30mg/ml的载体溶液，将载体溶液缓慢加入到药物溶液中得到载药溶液，载药溶液中载体溶液体积占比20％，形成载药溶液。

在万级洁净环境中，采用等离子机对PTA球囊1导管(直径3mm，长40mm，尼龙球囊1)进行表面预处理，等离子预处理气体为氩气和氧气的混合气体，体积比V_氩气：V_氧气＝1：1，等离子处理功率为500W，频率为30MHz，处理时间10min，气压50Pa。

采用超声喷涂的方式将载药溶液施加到球囊1表面有效区域，载药溶液流量0.10ml/min，超声频率为60KHz，球囊1转速为3.5r/s，给进速度为3.5mm/s，喷涂高度35mm；喷涂次数是12次，喷涂完成后室温晾干24h得到药物球囊备用；

采用球囊1折翼机进行折翼卷绕，套保护套管，装盘管并包装、灭菌。

输送过程损失测试对比：

药物球囊(DEB)输送过程损失是指药物球囊从***导引导管开始，球囊1推送至靶病变位点，至DEB扩张前的这段时间内药物的损失。输送过程药物损失可以用来直接评价药物和球囊1的结合力。

测试方法为：将药物球囊扩张导管***到体外模拟血管模型中，模拟实际使用过程的输送条件，控制输送时间为90s，利用高效液相色谱分析球囊1上剩余的药物含量，其中，高效液相色谱检测条件为：日本岛津LC-20A型高效液相色谱仪，色谱柱：AglilentZOBAX SB-C18 4.6×250mm，5um，流动相为：甲醇:乙腈:水＝230:360:410，柱温：30℃，检测波长：227nm(紫外检测器)，流速：1.0mL/min。

将实施例1和对比例制备的药物球囊各选取3个(分别为样品1、样品2及样品3)进行输送过程损失测试，通过测试对比两种工艺制备的DEB药物涂层和球囊1的结合力，测试结果见表1。

表1

项次	实施例1	对比例
			总药量	765.1	747.5
样品1输送后剩余药量(μg)	648.2	411.3
			样品2输送后剩余药量(μg)	605.4	387.3
样品3输送后剩余药量(μg)	616.8	535.2
			输送过程损失率+标准差	18.5％±2.9％	40.5％±10.6％

从表1中可以看出，实施例1的药物球囊的输送过程损失率远低于对比例的损失率，可以看出实施例1的药物球囊的载药层与球囊1材料之间的结合较紧密；对比例为直接药物喷涂形成的涂层，该涂层结构比较单一，涂层与球囊1材料之间缺乏过度，导致涂层部分区域形成药物堆积，从而导致涂层中的药物晶体容易在输送过程中被血液冲刷而增大输送过程损失。表1中实施例1的输送过程损失率为18.5％±2.9％，对比例输送过程损失率为40.5％±10.6％，实施例1的输送过程损失率显著低于对比例输送过程损失率，该测试结果也说明复合涂层结构有利于增加涂层和球囊1材料之间的结合力，减小药物在输送过程中的损失。

微粒测试对比：

测试方法为药物球囊样品通过体外测试模型，模拟药物球囊在人体内的输送路径和使用过程，体外测试模型采用的流动液体为纯化水，水恒温37℃，首先将药物球囊沿导丝输送，通过输送管路，到达扩张位点，采用充盈装置扩张球囊12min，缩瘪球囊1并回撤球囊1导管，收集整个模拟使用过程中的纯化水，采用微粒测试仪进行测试，通过统计纯化水中的微粒大小和数目的分布来评估样品的微粒水平。将实施例1和对比例制备的药物球囊各选取1个进行测试，测试结果见表2。球囊规格为3.0×40，即直径为3.0mm，长度为40mm。

表2

项次	实施例1	对比例
			10～25(μm)	184,654	146,658
25～50(μm)	18,112	20,147
			50～100(μm)	1,804	2,340
＞100(μm)	110	366

表2对实施例1和对比例中的药物球囊在模拟使用过程中，不同大小微粒尺寸区间的微粒数目进行了统计。其中实施例1采用过渡层2+结晶层3的载药层结构，载药层中药物分布均匀，无明显药物堆积；对比例采用直接喷涂药物溶液的方式施加药物涂层，药物涂层形成过程中，由于药物溶液的反复喷涂冲击，涂层缺乏过渡层2的保护，在球囊1材料表面容易形成药物堆积和药物结块。表2的测试结果也显示，在微粒尺寸较大的区间内，实施例1的微粒数目要低于对比例，说明实施例1的复合涂层结构有利于药物在涂层中的分散，避免药物堆积和结块，降低了药物涂层微粒风险。

请参阅图2及图3，图2为实施例1的过渡层放大2000倍的扫描电镜照片，图3为实施例1的结晶层放大2000倍的扫描电镜照片，从图2及图3可以看出，经过第一次喷涂，由于喷涂流速较小，溶剂迅速挥发，因此在药物溶液形成过度层的过程中，药物来不及结晶或者来不及形成较大的结晶，过渡层药物只能以无定型或者微晶的形式存在，如图2所示；当经过第二次喷涂以及重结晶形成结晶层后，药物经过充分的结晶生长，能够形成较大的药物晶体，如图3所示。

以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种药物球囊，包括球囊，其特征在于，所述球囊表面形成有载药层，所述载药层的材料包括载体及与所述载体混合的药物，其中所述载药层包括形成于所述球囊表面的过渡层及形成于所述过渡层表面的结晶层，所述过渡层中所述药物的存在状态选自纳米结晶态或微晶态，或者，所述过渡层中所述药物的存在状态选自无定型形态、纳米结晶态及微晶态中的至少两种，所述结晶层中所述药物为结晶态，且所述结晶层中所述药物的晶粒尺寸大于所述过渡层中所述药物的晶粒尺寸。

2.根据权利要求1所述的药物球囊，其特征在于，所述结晶层中所述药物的晶粒尺寸为5～30μm；及/或

所述微晶态的所述药物的晶粒长度不大于5μm。

3.根据权利要求1所述的药物球囊，其特征在于，所述载体含有极性基团，所述载体选自极性有机物或极性聚合物中的至少一种。

4.根据权利要求3所述的药物球囊，其特征在于，所述极性基团选自-OH、-SO₃H、-NH₂、-NHR及-COOH中的至少一种，其中R代表烷基。

5.根据权利要求1所述的药物球囊，其特征在于，所述过渡层中所述药物的含量为所述载药层中药物总含量的10％～50％；及/或

所述载体与所述药物的质量比为1:9～5:5。

6.权利要求1～5任一项所述药物球囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

在所述球囊的表面涂覆制备所述过渡层；及

在所述过渡层的表面涂覆制备所述结晶层。

7.根据权利要求6所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，还包括步骤：提供载药溶液，所述载药溶液中含有载体、药物及溶剂；

制备所述过渡层的步骤及制备所述结晶层的步骤中，使用相同的所述载药溶液进行涂覆。

8.根据权利要求7所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述在所述球囊的表面涂覆制备所述过渡层的步骤具体为：超声雾化喷涂所述载药溶液至所述球囊的表面并干燥得到所述过渡层；

所述在所述过渡层的表面涂覆制备所述结晶层的步骤具体为：超声雾化喷涂所述载药溶液至所述过渡层的表面并干燥得到药物涂层，再向所述药物涂层表面超声喷涂所述溶剂使所述药物涂层中的所述药物结晶得到所述结晶层。

9.根据权利要求8所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，通过调整超声雾化喷涂的参数使附着至所述球囊表面的所述载药溶液中所述药物的浓度小于附着至所述过渡层表面的所述载药溶液中的所述药物的浓度。

10.根据权利要求9所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述超声雾化喷涂所述载药溶液至所述球囊的表面的工艺参数为：所述载药溶液流量为0.01ml/min～0.05ml/min，超声频率为25KHz～180KHz，球囊转速为1.0r/s～5.0r/s，给进速度为0.1mm/s～5.0mm/s，喷涂高度10mm～40mm；及/或

所述超声雾化喷涂所述载药溶液至所述过渡层的表面的工艺参数为：所述载药溶液流量为0.05ml/min～0.20ml/min，超声频率为25KHz～180KHz，球囊转速为1.0r/s～5.0r/s，给进速度为0.05mm/s～5.0mm/s，喷涂高度10mm～40mm；及/或

所述向所述药物涂层表面超声喷涂所述溶剂的工艺参数为：溶剂流量为0.01ml/min～0.05ml/min，超声频率为25KHz～180KHz，球囊转速为1.0r/s～5.0r/s，给进速度为0.05mm/s～5.0mm/s，喷涂高度30mm～60mm。

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