CN114949373A - 一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法，属于医疗器械技术领域，包括以下步骤；（1）将紫杉醇溶于乙醇1溶液中，得到药物涂层溶液；（2）球囊充气后用乙醇2的无尘布清洁球囊表面，晾干球囊；（3）采用浸涂、抹涂、喷涂中的任意一种方式将药物涂层溶液涂到所述晾干球囊表面，晾干后用无尘布擦拭球囊表面，得到涂有一层药物的球囊；（4）将所述涂有一层药物的球囊放入超声雾化设备中进行药物涂层溶液的超声雾化喷涂，得到涂有两层药物的球囊，即药物洗脱球囊。本发明中的方法能显著提高球囊表面药物的均匀性，防止超声雾化喷涂过程中的药物液滴聚集，药物斑块化，避免球囊表面药物晶体塌陷，药物折叠损失率低。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法。
背景技术
近年来下肢动脉粥样硬化闭塞症和冠状动脉粥样硬化已成为发病率最高的动脉疾病之一，药物洗脱球囊是冠脉病变介入治疗发展的必然趋势并且已经逐渐得到广泛使用。
药物洗脱球囊即带有药物涂层的球囊。目前药物涂层药物主要是亲脂性药物如：紫杉醇和雷帕霉素。球囊主要由疏水性高分子材料组成（聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯、尼龙、聚对苯二甲酸乙二醇酯）。现阶段使药物结合到球囊表面的物理方法主要为浸涂和喷涂两种。然而喷涂工艺现阶段主要是“晶体理论”，药物结晶的原理无非是溶解度降低导致的药物析出。喷涂结晶过程中就是利用药物溶液中的溶剂挥发过程，导致药物析出。然而药物析出结晶首要前提是药物以溶质的身份溶解在溶剂中，这就意味着喷涂过程药物是以溶质的形式分布于球囊表面。
现有技术中常用的载药为紫杉醇和雷帕霉素的主要溶剂为甲醇、丙酮、乙醇、氯仿。在这些溶剂中乙醇具有低毒、易挥发和较高的医学安全性的优点。乙醇无疑是最佳的溶剂。但是乙醇是一种具有疏水和亲脂性溶剂，溶剂为乙醇的药物溶液在接触到球囊表面后，由于液体具有表面张力会导致药液收缩，在加上液体与球囊材质没有较好的贴合性，就会导致球囊表面药液在液体表面张力的作用下形成“液珠”。液珠干燥后在球囊表面形成“斑块状”药物聚集、球囊表面裸露、药物无法结晶，药物折叠损失率高等缺点。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法，该方法能显著提高球囊表面药物的均匀性，致密的药物涂层就像一个“地基”能牢牢结合后续超声雾化喷涂的药物，防止超声雾化喷涂过程中的药物液滴聚集，药物斑块化，避免球囊表面药物晶体塌陷，药物折叠损失率低。
本发明为一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法，包括以下步骤；
（1）配置药物涂层溶液；将紫杉醇溶于浓度为85%的乙醇1溶液中，得到药物涂层溶液，所述药物涂层溶液的浓度为15-50 mg/ml；
本发明中球囊材质为尼龙-12，85%的乙醇与球囊表面有着良好的贴附性，保证了球囊在折叠、套入保护套以及输送过程中的牢固度。
较低的紫杉醇浓度为15-50 mg/ml保证了药物在球囊表面结晶的同时又能满足不堵塞喷头。与此同时在该浓度下又能保证生产过程中效率，5分钟内即可完成常用规格球囊的喷涂。
（2）球囊预处理；球囊充气2-3ml后用75%的乙醇2的无尘布清洁球囊表面，晾干球囊；
（3）采用浸涂、抹涂、喷涂中的任意一种方式将药物涂层溶液涂到所述晾干球囊表面，晾干后用无尘布轻轻擦拭球囊表面，得到涂有一层药物的球囊；
浸涂为将所述晾干球囊放置于所述药物涂层溶液中5-10s，然后取出；所述喷涂为将所述药物涂层溶液入喷涂枪中，向所述晾干球囊进行360°喷射；所述抹涂为将无纺布放到药物涂层溶液浸湿后擦拭所述晾干球囊2-3遍。
（4）将所述涂有一层药物的球囊放入超声雾化设备中进行药物涂层溶液的超声雾化喷涂，所述超声雾化喷涂的流量为100-140μl/min，得到涂有两层药物的球囊，即药物洗脱球囊。
超声雾化喷涂的原理是，溶液从微量注射泵出来后，沿液路管实现侧边进给，到达超声雾化喷嘴后，喷嘴处液滴在高频声波作用下被雾化，雾化后的液滴在重力和载气作用下落在载体表面，这一过程中有机溶剂迅速挥发，溶质则粘附在载体表面。同时载体在电机带动下做匀速水平和旋转运动，从而实现整个载体表面的涂层均匀覆盖。在超声雾化的过程中会有很大的冲击力，带有药物涂层溶液的雾化小液滴能够填平涂有一层药物的球囊上凹凸不平的载药表层，然后再继续通过超声雾化进行药物的负载，这样使得整个球囊表面的药物负载量很均匀，载药层厚度均匀，另外在雾化喷涂的过程中也会有溶剂的挥发，这样避免了后期因为溶剂大量快速挥发引起的冠脉球囊表面载药“起皮”掉落的现象。
药物结晶的基本上原理是某种原因导致的药物在溶剂中的溶解度降低析出。这些因素可以是温度、溶剂挥发、溶质浓度等。药物结晶析出必要条件是药物以液态形式存在。由于药物以液体形式存在，故在喷涂过程中会出现药物贴合在球囊表面溶剂挥发后形成药物粉末而不是结晶，另外药物在球囊表面是一层接着一层搭建而成，而药物是以液态存在就会出现药物结晶过程中的崩塌，即结晶的药物重新溶解变成药物粉末。均会导致球囊表面药物在生产过程中结晶不稳定，最终的结晶产物与球囊之间的接触的不牢固，易脱落。
本发明中采用预涂、终涂相结合的方式解决上述药物结晶不稳定的问题。在本发明中第一层浸涂、抹涂、喷涂的第一层药物是不均一分布于球囊表面，但是在预处理后在药物干燥后轻轻擦去球囊表面“起皮的”白色药物结晶，这样就会在球囊表面形成一层相对较均一致密的药物涂层。一方面，第一层致密的药物涂层表层也是会有一些凹坑，该致密的药物涂层就像一个“地基”能牢牢结合后续超声雾化喷涂的药物，防止喷涂过程中的药物液滴聚集，形成药物斑块化。另一方面，即使后续喷涂的药物流量较大也不会导致已经结晶的药物再次溶解，脱落，从而导致球囊表面药物晶体塌陷。本发明中预处理后球囊表面有着较大的流量耐受范围，提高了生产过程中的稳定性。本发明制备的载药球囊，药物晶体层均一，不会出现局部药物层的脱落，而且操作过程中已经结晶的药物层稳定，易于下一步操作，且药物折叠损失率低。
附图说明
图1为本发明具体实施方式中对比例1得到的球囊的外观图（0.7X倍）；
图2为本发明具体实施方式中对比例1得到的球囊在体式显微镜下球囊外观图（25X倍）；
图3为本发明具体实施方式中实施例1得到的药物洗脱球囊的外观图（0.7X倍）；
图4为本发明具体实施方式中实施例1得到的药物洗脱球囊在体式显微镜下晶体外观图（25X倍）。
图5为本发明具体实施方式中实施例2得到的药物洗脱球囊的外观图（0.7X倍）；
图6为本发明具体实施方式中实施例3得到的药物洗脱球囊的外观图（0.7X倍）；
图7为本发明具体实施方式中实施例1得到的药物洗脱球囊在扫描电镜下表面药物晶体形态（10000X倍）。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细描述。
实施例1
一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法，包括以下步骤；
（1）85%乙醇配制，量取85ml无水乙醇（药用级），加入15ml超纯水即得到85%乙醇；
（2）配置药物涂层溶液；将紫杉醇溶于浓度为85%的乙醇1溶液中，超声波溶解得到药物涂层溶液，所述药物涂层溶液的浓度为15mg/ml；
（3）球囊预处理；将直径为4.0mm长度为20mm的冠脉球囊完成品连接到三通阀上，用注射器注入2ml气体，吹起球囊后用75%的乙醇2的无尘布清洁球囊表面，得到晾干球囊；
（4）将所述晾干球囊放置于所述药物涂层溶液中5s，然后取出，将药物涂层溶液涂到所述晾干球囊表面，晾干后用无尘布轻轻擦拭球囊表面，得到涂有一层药物的球囊；
（5）将所述涂有一层药物的球囊放入超声雾化设备中进行药物涂层溶液的超声雾化喷涂，所述超声雾化喷涂的流量为100μl/min，液量为220μl开始喷涂，得到涂有两层药物的球囊，即药物洗脱球囊。
球囊载药量检测，用乙腈将球囊表面药物洗下，按照下述的色谱条件检测球囊表面载药量；
用到的设备；高效液相色谱型号：安捷伦1100；色谱柱：Welch Ultimate XB-C18（4.6X150 mm,3μm）。流动相：乙腈:纯化水=65:35；流速：1ml/min；温度：40℃。
实施例2
一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法，包括以下步骤；
（1）85%乙醇配制，量取85ml无水乙醇（药用级），加入15ml超纯水即得到85%乙醇；
（2）配置药物涂层溶液；将紫杉醇溶于浓度为85%的乙醇1溶液中，超声波溶解得到药物涂层溶液，所述药物涂层溶液的浓度为30mg/ml；
（3）球囊预处理；将直径为4.0mm长度为20mm的冠脉球囊完成品连接到三通阀上，用注射器注入2.5ml气体，吹起球囊后用75%的乙醇2的无尘布清洁球囊表面，得到晾干球囊；
（4）将所述药物涂层溶液入喷涂枪中，向所述晾干球囊进行360°喷射，将药物涂层溶液涂到所述晾干球囊表面，晾干后用无尘布轻轻擦拭球囊表面，得到涂有一层药物的球囊；
（5）将所述涂有一层药物的球囊放入超声雾化设备中进行药物涂层溶液的超声雾化喷涂，所述超声雾化喷涂的流量为120μl/min，液量为220μl开始喷涂，得到涂有两层药物的球囊，即药物洗脱球囊。
实施例3
一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法，包括以下步骤；
（1）85%乙醇配制，量取85ml无水乙醇（药用级），加入15ml超纯水即得到85%乙醇；
（2）配置药物涂层溶液；将紫杉醇溶于浓度为85%的乙醇1溶液中，超声波溶解得到药物涂层溶液，所述药物涂层溶液的浓度为50 mg/ml；
（3）球囊预处理；将直径为4.0mm长度为20mm的冠脉球囊完成品连接到三通阀上，用注射器注入3ml气体，吹起球囊后用75%的乙醇2的无尘布清洁球囊表面，得到晾干球囊；
（4）将无纺布放到药物涂层溶液浸湿后擦拭所述晾干球囊2-3遍，将药物涂层溶液涂到所述晾干球囊表面，晾干后用无尘布轻轻擦拭球囊表面，得到涂有一层药物的球囊；
（5）将所述涂有一层药物的球囊放入超声雾化设备中进行药物涂层溶液的超声雾化喷涂，所述超声雾化喷涂的流量为140μl/min，液量为220μl开始喷涂，得到涂有两层药物的球囊，即药物洗脱球囊。
实施例4
本实施例与实施例1相同，区别在于，本实施例中的浸涂为将所述晾干球囊放置于所述药物涂层溶液中6s。
实施例5
本实施例与实施例1相同，区别在于，本实施例中的浸涂为将所述晾干球囊放置于所述药物涂层溶液中10s。
实施例6
本实施例与实施例1相同，区别在于，本实施例中的浸涂为将所述晾干球囊放置于所述药物涂层溶液中8s。
对比例1
一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法，包括以下步骤；
（1）配置药物涂层溶液；将紫杉醇溶于浓度为85%的乙醇1溶液中，超声波溶解得到药物涂层溶液，所述药物涂层溶液的浓度为15mg/ml；
（2）球囊预处理；将直径为4.0mm长度为20mm的冠脉球囊完成品连接到三通阀上，用注射器注入3ml气体，吹起球囊后用75%的乙醇2的无尘布清洁球囊表面，得到晾干球囊；
（3）将球囊放入超声雾化设备中进行药物涂层溶液的超声雾化喷涂，所述超声雾化喷涂的流量为140μl/min，液量为220μl开始喷涂，得到涂有药物的球囊。
通过图1、2，可以看出直接喷涂的球囊外观斑块化，这是因为药物与球囊表面贴合不牢固，在液体的表面张力的作用下液滴聚集。聚集后药物溶液失去溶剂干燥后形成斑块化药物。
直接喷涂后的球囊表面药物结晶不明显或者说结晶较少，喷出的药液在表面张力作用下形成液滴。液滴聚集导致无法结晶或者导致结晶溶解，超声波雾化喷涂失去了原本的作用。药液再球囊表面直接干燥形成药物块状粉末。
将图3-6与图1、2对比，本发明中的方法制备的球囊表面药物与药物结合牢固，克服了液体表面张力作用，无法收缩形成液滴。药液均一分布在球囊表面。药物在球囊表面均一分布，喷头往复运动将药物溶液喷涂在球囊表面，晶体在跟随喷头往复运动一层层生长。
为本发明实施例1-6及对比实例1中球囊表面载药量如下；
以上数据说明了在本发明中球囊载药量牢固、稳定。
实施例1至实施例6及对比例1中折叠损失率、球囊药物释放率测试结果如下；
折叠损失率=（载药量平均值-折叠后载药量）/载药量平均值
释放率=（折叠后载药量-残留量）/折叠后载药量
从以上数据可以看出对比例1中球囊表面药物有着更高的折叠损失率，即在折叠过程中损失率较高，球囊于药物结合不牢固。直接喷涂的药物球囊在临床应用中不能保证到达病变处球囊表面药物剂量是否有效。此外，直接喷涂的药物在人体输送过程中表面药物脱落还会导致紫杉醇对其它脏器的危害增加。而本发明的方法制备的载药球囊与药物结合牢固，保证球囊到达病变处依旧有着较高的有效浓度外，还能减少紫杉醇对其它脏器的危害。
本发明中的方法制备的药物洗脱球囊表面有着很高的释放率。为药物球囊抑制血管再狭窄提供了可能。反观对比例1中直接喷涂的药物球囊，释放率仅为61.59%，不能保证有效的药物浓度释放到血管壁。
Claims (8)
1.一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法，其特征在于，包括以下步骤；
（1）将紫杉醇溶于乙醇1溶液中，得到药物涂层溶液；
（2）球囊充气后用乙醇2的无尘布清洁球囊表面，晾干球囊；
（3）采用浸涂、抹涂、喷涂中的任意一种方式将药物涂层溶液涂到所述晾干球囊表面，晾干后用无尘布擦拭球囊表面，得到涂有一层药物的球囊；
（4）将所述涂有一层药物的球囊放入超声雾化设备中进行药物涂层溶液的超声雾化喷涂，得到涂有两层药物的球囊，即药物洗脱球囊。
2.根据权利要求1所述的一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法，其特征在于，所述药物涂层溶液的浓度为15-50 mg/ml。
3.根据权利要求1所述的一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法，其特征在于，所述乙醇1为浓度为85%的乙醇，所述乙醇2为浓度为75%。
4.根据权利要求1所述的一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法，其特征在于，所述超声雾化喷涂的流量为100-140μl/min。
5.根据权利要求1所述的一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法，其特征在于，步骤（3）所述浸涂为将所述晾干球囊放置于所述药物涂层溶液中5-10s，然后取出。
6.根据权利要求1所述的一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法，其特征在于，步骤（3）所述喷涂为将所述药物涂层溶液入喷涂枪中，向所述晾干球囊进行360°喷射。
7.根据权利要求1所述的一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法，其特征在于，步骤（3）所述抹涂为将无纺布放到药物涂层溶液浸湿后擦拭所述晾干球囊2-3遍。
8.根据权利要求1所述的一种克服液体表面张力制备药物洗脱球囊涂层的方法，其特征在于，步骤（2）中所述球囊充入2-3ml气体。
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