CN109952295B - 一种cdk4/6抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种cdk4/6抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有式(Ⅰ)结构的CDK4/6抑制剂及其制备方法和应用。本发明所开发的式(Ⅰ)系列化合物对CDK4/6激酶活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病特别是膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、子***、子宫内膜癌、***癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤或***肿瘤等疾病的药物，有望开发成新一代CDK4/6抑制剂药物。

Description

一种CDK4/6抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物开发领域，具体涉及一种CDK4/6抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，该家族包含13个成员，分别为cyclin分为A-L。不同的CDK和细胞周期素(cyclin)形成CDK-cyclin复合物，通过CDK激酶活性，催化不同底物磷酸化，启动DNA合成，实现对细胞周期不同时相的推进和转化；调控基因转录，参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。因此，CDKs在所有细胞，包括肿瘤细胞和正常细胞的增殖和死亡调控中具有重要功能。其中，CDK4/6-Cyclin D复合物在细胞从G1期到S期的转化中具有重要作用。在G1期，CDK4/6与cyclin D结合后，使包括视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein，Rb)在内的一系列底物磷酸化。Rb磷酸化后释放与其结合并被其抑制的蛋白，主要是转录因子E2F等，E2F激活并转录进入S期所必须的一些基因，促进细胞G1/S的转化。研究发现，CDK4/6特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路的异常普遍存在。表现为：(1)p16INK4a基因缺失，点突变，或者DNA甲基化导致p16INK4a失活；(2)CDK4基因扩增或者点突变(R24C)，失去和p16INK4a结合能力；(3)cyclinD1因为基因重排或者基因扩增而过度表达。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其的干预成为一种治疗策略，CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。
辉瑞的Palbociclib(PD0332991)是第一个FDA批准上市治疗乳腺癌的CDK4/6小分子抑制剂。此外，还有包括诺华(LEE011)，礼来(LY2835219)等在内的一些医药公司均有化合物处于临床研究，而且均表现不错的治疗效果。除了乳腺癌外，研究表明，选择性CDK4/6抑制剂在卵巢癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、肝癌、神经胶质瘤、结肠癌、多发性骨髓瘤等多种肿瘤中均具有很好的抗肿瘤活性。因此，开发新的CDK4/6的小分子抑制剂，成为治疗这些肿瘤的新的有效方法，激励着一代代科学家们为此不断的做出努力。
发明内容
发明人在研究过程中发现一种具有式(I)结构的CDK4/6抑制剂及其制备方法和应用。本发明所开发的式(I)系列化合物对CDK4/6激酶活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病特别是膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、子***、子宫内膜癌、***癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤或***肿瘤等疾病的药物，有望开发成新一代CDK4/6抑制剂药物。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure GPA0000262990470000041
其中，
X1、X2、X3各自独立的选自O、S、N、NR6或CR7；
X4选自N或CR7；
Y选自键、O、S(O)n、C(O)、C(O)NH、NR6或(CR7R8)m；
R1、R2各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C1-8烷氧C1-8烷基、C3-8环烷基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C1-8烷酰基，
或者，R1和R2与其所连接的氮原子一起形成5-12元杂环基或5-10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、羰基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
R3、R4、R5、R7、R8各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
或者，R3和R1、R4和R2与其直接相连的基团一起形成5-8元杂环基或5-10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、羰基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
R9选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、卤取代C1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰氨基；
R10选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、C5-10芳基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；
R11选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、3-8元杂环基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；
R6、R12、R13各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧C1-8烷基、C3-8环烷基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰基；且
m为0、1或2；
n为0、1或2；r为0、1或2。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R5选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、环丙基、环丙氧基、3-氧杂环丁基、甲磺酰基、异丙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲基氨基、氨基酰基或乙酰氨基。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R5选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、异丙磺酰基或氨基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R5选自氢或氟。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式式(II)化合物、(IIa)化合物或式(IIb)化合物：
Figure GPA0000262990470000051
其中：
R1、R2各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基或3-8元杂环基；
或者，R1和R2与其所连接的氮原子一起形成5-12元杂环基，任选进一步被一个或多个选自氢、氘、氨基、氧代基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-8元杂环基、-C0-8-C(O)OR10和-C0-8-NR12R13的取代基所取代，其中所述的C1-8烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-8烷氧基和3-8元杂环基的取代基所取代；其中所述的3-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自氢、氰基、氧代、卤素、C1-8烷基和-C0-8-NR12R13的取代基所取代；
R10为C1-8烷基；
R12和R13各自独立的选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基或卤代C1-8烷基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式式(III)化合物、(IIIa-1)化合物或式(IIIa-2)化合物：
Figure GPA0000262990470000061
其中：
环A选自C3-8环烷基和3-8元杂环基；优选6元杂环基；
R3选自氢、氘、卤素、氧代基、C1-8烷基或-C0-8-C(O)R11，其中所述的C1-8烷基和-C0-8-C(O)R11任选进一步被一个或者多个选自C1-8烷基或Boc取代的3-8元杂环基的取代基所取代；
R11选自氢、氘、C1-8烷基或3-8元杂环基，其中所述的C1-8烷基和3-8元杂环基任选进一步被一个或者多个选自羟基、C1-8烷基或-C0-8-NR12R13的取代基所取代；且
n为1、2、3或4。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(IIIb-1)化合物、式(IIIb-2)化合物或式(IIIb-3)化合物：
Figure GPA0000262990470000062
其中：
R6和R7各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基或-C0-8-NR12R13；其中C1-8烷基优选甲基和异丙基；C3-8环烷基优选环戊基；
R12和R13各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基，或者R12和R13一起形成一个3-8元杂环基；其中C1-8烷基优选甲基、乙基和异丙基；R12和R13一起形成一个3-8元杂环基优选吖丁啶、吡咯烷基和哌啶基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R6选自C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、氨基、单C1-8烷基氨基或二C1-8烷基氨基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R6选自异丙基、环丙基、环戊基、环己基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基异丙基氨基、氮杂环丁基、氮杂环戊基或氮杂环己基。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(IV)、(IV-A)和(IV-B)化合物：
Figure GPA0000262990470000071
其中：
M、M1、M2为NR6、O或CR7R8；
环B为单环杂环基、稠环杂环基、螺环杂环基或桥环杂环基；
M、M1、M2为N或CR7R8；
Ra、Rb各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、氧代基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；其中所述的1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基任选进一步被氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基；且
x、y、z、u为1、2、3或4的整数；
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(V)、(V-A)和(V-B)化合物：
Figure GPA0000262990470000081
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(VI)、(VI-A)和(VI-B)化合物：
Figure GPA0000262990470000082
其中：
Rv、Rw各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C1-8烷氧C1-8烷基、C3-8环烷基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C1-8烷酰基，
或者，Rv和Rw与其所连接的氮原子一起形成5-8元杂环基或5-10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、羰基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
其中Rv、Rw各自独立的优选甲基、乙基和异丙基；Rv和Rw一起形成一个3-8元杂环基优选吖丁啶、吡咯烷基和哌啶基；本发明第二方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：式(A)化合物或其酸式盐与式(B)化合物在缚酸剂存在下缩合反应生成式(I)化合物，反应式如下：
Figure GPA0000262990470000091
其中，X1、X2、X3、X4、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、m、r如式(I)化合物所定义；X为卤素，优选氯或溴；
任选的，根据取代基定义的不同进一步反应得到相应的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐；
作为一种优选方案，所述的制备方法，其特征在于，所述的式(A)化合物进一步选自：
Figure GPA0000262990470000092
式(B)化合物进一步选自：
Figure GPA0000262990470000093
作为进一步优选的方案，所述的缚酸剂选自有机碱、无机碱或其混合物，所述有机碱优选自氨水、甲胺、乙胺、乙醇胺、乙二胺、三甲胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、1，3-丙二胺、三乙醇胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、吗啉或其混合物；所述无机碱优选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸钠或其混合物；
作为更进一步优选的方案，所述的缚酸剂选自碳酸铯。
本发明第三方面提供一种药物组合物，包含有效量的前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐和药学上可接受载体。
本发明第四方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、前述药物组合物在制备用于治疗和/或预防由CDK激酶介导的癌症或肿瘤相关疾病的药物中的应用。
作为进一步优选的方案，前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、前述药物组合物在制备用于治疗和/或预防由CDK激酶4和/或6介导的癌症或肿瘤相关疾病的药物中的应用。
作为更进一步优选的方案，所述癌症或肿瘤相关疾病选自脑瘤、肺癌、肝癌、胃癌、口腔癌、头颈癌、肠癌或直肠癌、结肠癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、鳞状上皮细胞癌、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、非小细胞肺癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、成神经细胞瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤或脂肪肉瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、子***、子宫内膜癌、***癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤或***肿瘤；优选自膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、子***、子宫内膜癌、***癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤或***肿瘤。
作为更进一步优选的方案，所述乳腺癌包括：在绝经后女性***受体阳性和/或人表皮生长因子受体2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防具有CDK激酶4和/或6介导代谢途径的病理学特征的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐或包含其的药物组合物。这些疾病包括癌症或肿瘤相关疾病，选自脑瘤、肺癌、肝癌、胃癌、口腔癌、头颈癌、肠癌或直肠癌、结肠癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、鳞状上皮细胞癌、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、非小细胞肺癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、成神经细胞瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤或脂肪肉瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、子***、子宫内膜癌、***癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤或***肿瘤；优选自膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、子***、子宫内膜癌、***癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤或***肿瘤，更优选乳腺癌。
本发明另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症可以选自脑瘤、肺癌、肝癌、胃癌、口腔癌、头颈癌、肠癌或直肠癌、结肠癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、鳞状上皮细胞癌、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、非小细胞肺癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、成神经细胞瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤或脂肪肉瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、子***、子宫内膜癌、***癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤或***肿瘤；优选自膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、子***、子宫内膜癌、***癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤或***肿瘤，更优选乳腺癌。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，优选1至6个碳原子的烷基，更优选1至3个碳原子的烷基；例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，优选包含3至6个碳原子；更优选4至6个碳原子；例如：
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure GPA0000262990470000111
“稠环烷基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：
Figure GPA0000262990470000121
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure GPA0000262990470000122
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基，优选5-6元杂环基。
单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基和吖丁啶基等，这些杂环基任选被烷基、氧代基、卤素、卤代烷基、Boc、氨基等基团取代。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure GPA0000262990470000131
“稠杂环基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基的非限制性实施例包含：
Figure GPA0000262990470000132
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure GPA0000262990470000141
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
Figure GPA0000262990470000142
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，优选5-8元芳基，更有选5-6元芳基；例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure GPA0000262990470000143
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，优选5-6元杂芳基；例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
Figure GPA0000262990470000151
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，C2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，C2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。“C1-8烷氧基”指含1-8个碳的烷基氧基，优选1-6个碳的烷基氧基，更优选1-3个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。“C3-8环烷氧基”指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“卤取代C1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C1-8烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷氧基基团。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“选自A、B、或C”或“选自A、B和C”、“为A、B或C”或“为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体的制备
1、5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-氟-3-异丙基-2-甲基-1H-吲哚的制备
第一步：(4-溴-2-氟苯基)肼的制备
Figure GPA0000262990470000181
将化合物4-溴-2-氟苯胺(5g，26.8mmol)溶于浓盐酸(11mL)，冰浴下缓慢滴加10mL亚硝酸钠溶液(2.1g，30mmol)，之后0℃下反应45min。将反应液过滤，滤液冷却至0℃，滴加氯化亚锡(15g，67mmol)的浓盐酸溶液。滴毕室温搅拌过夜。反应体系用氢氧化钠调pH至8～10，甲叔醚萃取(50mL*3)，饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后再次冷却至0℃，加4MHCl/MeOH(20mL)溶液，并搅拌30min，浓缩得到化合物(4-溴-2-氟苯基)肼(4.8g，产率75％)。
MS m/z(ESI)：205.0[M+H]+。
第二步：5-溴-7-氟-3-异丙基-2-甲基-1H-吲哚的制备
Figure GPA0000262990470000182
化合物(4-溴-2-氟苯基)肼(1g，4.16mmol)和4-甲基戊烷-2-酮(0.83g，8.3mmol)溶于冰醋酸(10mL)，搅拌回流过夜。反应毕浓缩柱层析纯化[洗脱剂：PE～PE/EtOAc(10∶1)]得到化合物5-溴-7-氟-3-异丙基-2-甲基-1H-吲哚(0.6g，产率53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.53(d，J＝1.1Hz，1H)，6.95(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，3.11(dt，J＝14.2，7.1Hz，1H)，2.40(d，J＝6.0Hz，3H)，1.35(t，J＝11.9Hz，6H)。
第三步：7-氟-3-异丙基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲哚的制备
Figure GPA0000262990470000183
化合物5-溴-7-氟-3-异丙基-2-甲基-1H-吲哚(270mg，1mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(5mL)，然后依次加入醋酸钾(300mg，3mmol)，Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1mmol)，频哪醇硼酸酯(500mg，2mmol)，置换氮气三次，回流2h。冷却过滤浓缩柱层析[PE～PE/EtOAc(10∶1)]得到化合物7-氟-3-异丙基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲哚(150mg，产率47％)。
MS m/z(ESI)：318.2[M+H]+。
第四步：5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-氟-3-异丙基-2-甲基-1H-吲哚的制备
Figure GPA0000262990470000191
化合物7-氟-3-异丙基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲哚(150mg，0.47mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(5mL)，然后依次加入2，4-二氯-5-氟嘧啶(80mg，0.5mmol)，碳酸钾(200mg，1.5mmol)，Pd(dppf)Cl2(35mg，0.05mmol)，置换氮气三次，搅拌回流过夜。冷却过滤浓缩柱层析[PE～PE/EtOAc(5∶1)]得到化合物5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-氟-3-异丙基-2-甲基-1H-吲哚(105mg，产率70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝3.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.06(s，1H)，7.72(d，J＝12.3Hz，1H)，3.22(dt，J＝14.2，7.1Hz，1H)，2.43(d，J＝7.8Hz，3H)，1.43(d，J＝7.1Hz，6H)；
MS m/z(ESI)：322.1[M+H]+。
2、6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚的制备
第一步：2-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)-N，N-二甲基乙烯-1-胺
Figure GPA0000262990470000192
5-溴-1-氟-2-甲基-3-硝基苯(5.0g，21mmol)，甲醇锂(81.1mg，2mmol)溶于DMF(150mL)，反应混合液加热至100℃，加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(10.2g，85mmol)。反应在100℃下搅拌过夜，冷却至室温然后搅拌下缓慢加入H2O(300mL)，有大量固体生成。过滤收集固体得到化合物2-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)-N，N-二甲基乙烯-1-胺(5.5g，产率89％)。
第二步：6-溴-4-氟-1H-吲哚
Figure GPA0000262990470000193
2-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)-N，N-二甲基乙烯-1-胺(5.5g，19mmol)，铁粉(3.2mg，59mmol)以及氯化铵(4.1g，76mmol)加入到EtOH/H2O(250mL，4/1)的混合溶液中，反应混合液加热至回流，搅拌反应4h，冷却至室温然后过滤出去固体，滤液浓缩除去大部分有机溶剂，EtOAc(50mL*3)萃取，合并的有机相依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析[洗脱剂：PE～PE/EA(10∶1)]得到化合物6-溴-4-氟-1H-吲哚(2.5g，产率61％)。
第三步：6-溴-4-氟-1-甲苯磺酰-1H-吲哚
Figure GPA0000262990470000201
6-溴-4-氟-1H-吲哚(2.5g，12mmol)溶于DMF(30mL)，冷却至0℃，氮气保护下加入NaH(0.7g，18mmol，60％w/w)，搅拌0.5h后加入TosCl(3.6g，19mmol)，搅拌反应2h并缓慢升温至室温。用EtOAc(100mL)稀释，依次用水(50mL*3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析[洗脱剂：PE～PE/EA(10∶1)]得到化合物6-溴-4-氟-1-甲苯磺酰-1H-吲哚(3.5g，产率81％)。
第四步：6-溴-4-氟-2-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吲哚
Figure GPA0000262990470000202
6-溴-4-氟-1-甲苯磺酰-1H-吲哚(3.5g，9.5mmol)溶于THF(30mL)，冷却至-70℃，氮气保护下滴加LDA溶液(7.1mL，14.2mmol，2M in THF/n-Heptane/ethylbenzene)，该温度下搅拌15min后加入CH3I(2.7g，19mmol)，搅拌反应2h并缓慢升温至室温。反应液浓缩后柱层析[洗脱剂：PE～PE/EA(10∶1)]得到化合物6-溴-4-氟-2-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吲哚(3.0g，产率83％)。
第五步：6-溴-4-氟-2-甲基-1H-吲哚
Figure GPA0000262990470000203
6-溴-4-氟-2-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吲哚(3.0g，7.9mmol)溶于MeOH(60mL)，加入KOH(2.2g，40mmol)，加热回流下反应6h，冷却至室温后用2N HCl溶液中和至中性，浓缩除去大部分有机溶剂。EtOAc(50mL*3)萃取，合并的有机相依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析[洗脱剂：PE～PE/EA(10∶1)]得到化合物6-溴-4-氟-2-甲基-1H-吲哚(1.7g，产率95％)。MS m/z(ESI)：230[M+H]+。
第六步：6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚
Figure GPA0000262990470000204
6-溴-4-氟-2-甲基-1H-吲哚(1.9g，7.5mmol)溶于DMF(20mL)，冷却至0℃，氮气保护下加入NaH(0.45g，11mmol，60％w/w)，搅拌0.5h后加入2-溴丙烷(1.8g，15mmol)，缓慢升温至室温并搅拌过夜。用EtOAc(50mL)稀释，依次用水(50mL*3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析[洗脱剂：PE～PE/EA(10∶1)]得到化合物6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚(0.7g，产率35％)。MS m/z(ESI)：272[M+H]+
第七步：(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-6-基)硼酸
Figure GPA0000262990470000211
6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚(0.1g，0.4mmol)和硼酸三异丙酯(0.4g，2.2mmol)溶于THF(10mL)，冷却至-70℃，氮气保护下滴加n-BuLi溶液(1.2mL，1.8M，1.6M inHexane)，该温度下搅拌30min后升至室温继续搅拌1h，加入2N盐酸溶液(4mL)搅拌10min，浓缩得到化合物(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-6-基)硼酸粗产物(0.1g，产率99％)。MSm/z(ESI)：236[M+H]+。
第八步：6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚
Figure GPA0000262990470000212
(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-6-基)硼酸(0.1g，0.37mmol)，2，4-二氯-5-氟嘧啶(0.13g，0.77mmol)，Pd(dppf)Cl2(31mg，0.04mmol)和K2CO3(0.18g，1.3mmol)溶于混合溶液1，4-dioxane/H2O(10mL，4/1)，氮气保护加热至80℃反应4h，冷却至室温后用EtOAc(10mL)稀释，依次用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析[洗脱剂：PE～PE/EA(10∶1)]得到化合物6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚(70mg，产率51％)。MS m/z(ESI)：322.1[M+H]+。
3、6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-吲哚的制备
Figure GPA0000262990470000213
6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-吲哚的制备方法参照6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚的制备第六到第八步。MS m/z(ESI)：347.10[M+H]+。
4、1-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮的制备第一步：1-(6-溴-1-甲苯磺酰-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮
Figure GPA0000262990470000221
6-溴-1-甲苯磺酰-1H-吲哚(1.4g，3.8mmol)溶于THF(15mL)，冷却至-70℃，氮气保护下滴加LDA溶液(3mL，6mmol，2M in THF/n-Heptane/ethylbenzene)，该温度下搅拌15min后加入N-甲氧基-N-甲基异丁酰胺(1.01g，7.7mmol)，缓慢升温至室温搅拌过夜。1N HCl溶液(6mL)加入反应液继续搅拌0.5h，EtOAc(20mL*3)萃取，合并的有机相依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗产品1-(6-溴-1-甲苯磺酰-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(1.4g，产率87％)。
第二步：1-(6-溴-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮
Figure GPA0000262990470000222
1-(6-溴-1-甲苯磺酰-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(1.4g，3.3mmol)溶于MeOH(20mL)，加入KOH(0.9g，16mmol)，加热回流下反应6h，冷却至室温后用2N HCl溶液中和至中性，浓缩除去大部分有机溶剂。EtOAc(20mL*3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析[洗脱剂：PE～PE/EA(10∶1)]得到化合物1-(6-溴-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(0.6g，产率68％)。MS m/z(ESI)：268.0[M+H]+。
第三步：1-(6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮
Figure GPA0000262990470000223
1-(6-溴-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(0.6g，2.3mmol)溶于DMF(5mL)，加入Cs2CO3(1.5g，4.5mmol)和2-溴丙烷(0.8g，6.8mmol)，微波加热至100℃反应2h。反应结束后用EtOAc(20mL)稀释，依次用水(10mL*3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析[洗脱剂：PE～PE/EA(10∶1)]得到化合物1-(6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(0.1g，产率15％)。MS m/z(ESI)：310.0[M+H]+。
第四步：1-(1-异丙基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮
Figure GPA0000262990470000224
1-(6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(0.1g，0.32mmol)，双频哪醇硼酸酯(0.33g，1.3mmol)，KOAc(0.10g，0.98mmol)，Pd(OAc)2(7mg，0.04mmol)以及三环己基膦(14mg，0.06mmol)加于DMSO(10mL)，氮气保护加热至90℃反应4h，冷却至室温后用EtOAc(10mL)稀释，依次用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析[洗脱剂：PE～PE/EA(10∶1)]得到化合物1-(1-异丙基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(100mg，产率83％)。MS m/z(ESI)：356.2[M+H]+。
第五步：1-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮的制备
Figure GPA0000262990470000231
1-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮的制备方法参照6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚的制备第八步。MSm/z(ESI)：359.83[M+H]+。
5、6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑的制备
第一步：6-溴-1-异丙基-1H-吲唑的制备
Figure GPA0000262990470000232
6-溴-1H-吲唑(2.089g，10.602mmol)、异丙基溴(1.956g，15.904mmol)、碳酸铯(6.908g，21.202mmol)于乙腈(30mL)中室温搅拌过夜，加水，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到产物(0.817g，产率32.2％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.99(s，1H)，7.81(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，4.92-4.87(m，1H)，1.52(d，J＝6.7Hz，6H).
MS m/z(ESI)：239.0，241.0[M+H]+。
第二步：1-异丙基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲唑的制备
Figure GPA0000262990470000233
6-溴-1-异丙基-1H-吲唑(100mg，0.418mmol)、联硼酸频那醇酯(159mg，0.626mmol)、Pd(dppf)Cl2(61mg，0.0834mmol)、乙酸钾(123mg，0.0834mmol)于二氧六环(10mL)中100℃氮气保护下搅拌5h，冷却，浓缩后柱层析得到产物(100mg，产率83.6％)。
MS m/z(ESI)：287.2[M+H]+。
第三步：6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑的制备
Figure GPA0000262990470000241
1-异丙基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲唑(100mg，0.349mmol)、2，4-二氯-5-氟嘧啶(88mg，0.527mmol)、Pd(dppf)Cl2(51mg，0.070mmol)、碳酸钾(145mg，1.049mmol)于二氧六环(20mL)中氮气保护下回流5h，冷却，加水，乙酸乙酯提取，干燥，浓缩后柱层析得到产物(77mg，产率75.8％)。
MS m/z(ESI)：291.0，293.1[M+H]+。
6、6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-环戊基-4-氟-1H-吲唑的制备
Figure GPA0000262990470000242
6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-环戊基-4-氟-1H-吲唑的制备方法参照6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑的制备第一到第三步。MS m/z(ESI)：334.1[M+H]+。
7、1-异丙基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲唑的制备
第一步：6-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶的制备
Figure GPA0000262990470000243
5-溴-3-氟甲基吡啶醛(200mg，0.980mmol)、水合肼(0.5ml)于乙二醇(2.5mL)中140℃搅拌过夜，加水，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到产物(140mg，产率72.1％)。
MS m/z(ESI)：198.0，200.0[M+H]+。
第二步-第四步：1-异丙基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲唑的制备
Figure GPA0000262990470000251
1-异丙基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲唑的制备方法参照6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑的制备第一到第三步。MS m/z(ESI)：292.0[M+H]+。
7、6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-N，N，2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-胺的制备
第一步：N′，N′-二甲基乙酰肼的制备
Figure GPA0000262990470000252
将1，1-二甲基肼盐酸盐(2.0g，20.4mmol)，二异丙基乙胺(8.0g，61.2mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，冰浴下缓慢滴加乙酰氯(1.9g，24.5mmol)。反应在冰浴下搅拌1小时，反应结束后，反应液旋干，剩余物加入乙酸乙酯(30mL)并搅拌10分钟，过滤，滤液浓缩干得到产品N′，N′-二甲基乙酰肼(2.0g，96％)，产品直接用于下一步反应，不需要进一步纯化。
第二步：2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯胺的制备
Figure GPA0000262990470000253
将4-溴-2，6-二氟苯胺(1.0g，4.8mmol)，双频哪醇硼酸酯(1.8g，7.2mmol)，Pd(dppf)Cl2(100mg)，醋酸钾(0.95g，9.6mmol)依次加入1，4-二氧六环(30mL)中，反应在氮气保护110℃下搅拌3小时，反应结束后，反应液浓缩，剩余物加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。分液，有机相干燥，过滤浓缩。剩余粗产品通过快速硅胶柱纯化得到产品2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(1.2g，98％)。
第三步：4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2，6-二氟苯胺的制备
Figure GPA0000262990470000261
将2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(1.2g，4.7mmol)，2，4-二氯-5-氟嘧啶(1.18g，7.05mmol)，Pd(dppf)Cl2(100mg)，碳酸钾(1.3g，9.4mmol)依次加入1，4-二氧六环(30mL)中，反应在氮气保护110℃下搅拌3小时，反应结束后，反应液浓缩，剩余物加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。分液，有机相干燥，过滤浓缩。剩余粗产品通过快速硅胶柱纯化得到产品4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2，6-二氟苯胺(800mg，65％)
第四步：6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-N，N，2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-胺的制备
Figure GPA0000262990470000262
将N′，N′-二甲基乙酰肼(390mg，3.84mmol)溶于无水甲苯(15mL)中，加入三氯氧磷(2mL)。反应液在110℃下搅拌2小时，之后将4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2，6-二氟苯胺(500mg，1.92mmol)的甲苯(5mL)溶液加入反应液中，反应液在110℃下继续搅拌4小时，LCMS显示反应完全，移除加热，反应自然冷却至室温，将反应液缓慢淬灭至饱和碳酸钠水溶液中，淬灭过程保持溶液内温低于10℃，并且保持pH＞7。完全淬灭后，分层，水相用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机相，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余粗产品通过快速硅胶柱纯化得到产品6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-N，N，2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-胺(300mg，48％)。
8、6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N，N-二乙基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-胺的制备
Figure GPA0000262990470000263
6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N，N-二乙基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-胺的制备方法参照6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-N，N，2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-胺的制备。MS m/z(ESI)：351.1[M+H]+。
9、6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-N-异丙基-N，2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-胺的制备
Figure GPA0000262990470000271
6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-N-异丙基-N，2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-胺的制备方法参照6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-N，N，2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-胺的制备。MS m/z(ESI)：351.1[M+H]+。
10、6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
第一步：N-(吡咯烷-1-基)乙酰胺的制备
Figure GPA0000262990470000272
将乙酰肼(2.0g，27.0mmol)溶于乙腈(30mL)中，室温下加入1，4-二溴丁烷(5.8g，27.0mmol，碳酸钾(12.0g，81.0mmol)。反应在80℃下搅拌16小时。反应液过滤除去无机盐，旋干，剩余物通过快速硅胶柱纯化得到N-(吡咯烷-1-基)乙酰胺(3.0g，86.8％)
第二步：2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯胺的制备
Figure GPA0000262990470000273
将4-溴-2，6-二氟苯胺(1.0g，4.8mmol)，双频哪醇硼酸酯(1.8g，7.2mmol)，Pd(dppf)Cl2(100mg)，醋酸钾(0.95g，9.6mmol)依次加入1，4-二氧六环(30mL)中，反应在氮气保护110℃下搅拌3小时，反应结束后，反应液浓缩，剩余物加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。分液，有机相干燥，过滤浓缩。剩余粗产品通过快速硅胶柱纯化得到产品2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(1.2g，98％)
第三步：4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2，6-二氟苯胺的制备
Figure GPA0000262990470000274
将2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(1.2g，4.7mmol)，2，4-二氯-5-氟嘧啶(1.18g，7.05mmol)，Pd(dppf)Cl2(100mg)，碳酸钾(1.3g，9.4mmol)依次加入1，4-二氧六环(30mL)中，反应在氮气保护110℃下搅拌3小时，反应结束后，反应液浓缩，剩余物加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。分液，有机相干燥，过滤浓缩。剩余粗产品通过快速硅胶柱纯化得到产品4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2，6-二氟苯胺(800mg，65％)
第四步：6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
Figure GPA0000262990470000281
将N-(吡咯烷-1-基)乙酰胺(300mg，2.3mmol)溶于无水甲苯(15mL)中，加入三氯氧磷(2mL)。反应液在110℃下搅拌2小时，之后将4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2，6-二氟苯胺(300mg，1.15mmol)的甲苯(5mL)溶液加入反应液中，反应液在110℃下继续搅拌4小时，LCMS显示反应完全，移除加热，反应自然冷却至室温，将反应液缓慢淬灭至饱和碳酸钠水溶液中，淬灭过程保持溶液内温低于10℃，并且保持pH＞7。完全淬灭后，分层，水相用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机相，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余粗产品通过快速硅胶柱纯化得到产品6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(150mg，37％)。
11、1-(吖丁啶-1-基)-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑的制备
Figure GPA0000262990470000282
1-(吖丁啶-1-基)-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑的制备方法参照6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑的制备。MS m/z(ESI)：335.1[M+H]+。
12、6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
Figure GPA0000262990470000283
6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑的制备方法参照6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑的制备。MS m/z(ESI)：363.1[M+H]+。
13、5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
第一步：1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-4-乙基哌嗪的制备
Figure GPA0000262990470000291
6-溴尼古丁醛(11.6g，62.5mmol)与N-乙基哌嗪(7.7g，67.5mmol)溶于DCM(150mL)，30min内分批加入三乙酰基硼氢化钠(14.4g，68mmol)。反应于室温搅拌过夜，然后用DCM(100mL)稀释，依次用2N NaOH(100mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析[洗脱剂：CH2Cl2～CH2Cl2/MeOH(10∶1)]得到化合物1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-4-乙基哌嗪(13g，产率74％)。
MS m/z(ESI)：284.0[M+H]+。
第二步：5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
Figure GPA0000262990470000292
称取化合物1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-4-乙基哌嗪(5.7g，20mmol)于100mL单口瓶中，加入THF(50mL)，之后依次加入碳酸铯(19.7mg，60mmol)，Pd2(dba)3(915mg，1mmol)，CyJohnphos(700mg，2mmol).置换氮气三次，并滴加LiHMDS(26mL，26mmol)，50℃下搅拌3h。待反应冷却后加DCM(100mL)稀释，1N HCl(100mL*2)萃取。水相调pH至8～10，再用DCM(150mL*5)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析[洗脱剂：CH2Cl2～CH2Cl2/MeOH(10∶1)]得到化合物5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺(2.9g，产率66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝1.9Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.38(s，2H)，2.79-2.16(m，10H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS m/z(ESI)：221.2[M+H]+。
14、6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑的制备
Figure GPA0000262990470000293
将4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(400mg，1.257mmol)、2，4-二氯-5-氟嘧啶(420mg，2.516mmol)、Pd(dppf)Cl2(184mg，0.251mmol)、碳酸钾(521mg，3.770mmol)置于二氧六环(15mL)/水(3mL)，在100℃氮气保护下搅拌3h，冷却，浓缩后柱层析得到化合物6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(300mg，产率73.9％)。
MS m/z(ESI)：323.1，325.0[M+H]+。
15、(2-氨基吡啶-4-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮的制备
Figure GPA0000262990470000301
将2-氨基异尼古丁酸(1.0g，7.240mmol)、N-乙基哌嗪(909mg，7.960mmol)、HATU(4.13g，10.862mmol)、DIPEA(2.81g，21.742mmol)置于二氯甲烷(20mL)中，室温下搅拌过夜，冷却，浓缩后柱层析得到化合物(2-氨基吡啶-4-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮(443mg，产率26.1％)。
MS m/z(ESI)：235.1[M+H]+。
16、叔-丁基4-(6-氨基甲基吡啶酰)哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure GPA0000262990470000302
将6-氨基邻吡啶甲酸(450mg，3.2mmol)缓慢溶于氯化亚砜(5mL)中，室温下搅拌8小时，反应液浓缩干，剩余物溶于无水二氯甲烷(10mL)，将此溶液缓慢加入叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(910mg，4.9mmol)，三乙胺(1.4mL，9.6mmol)的二氯甲烷溶液中，反应在室温下搅拌2小时，LCMS显示反应完全，反应液用饱和碳酸氢钠(3x10mL)洗涤，有机相干燥浓缩，剩余物通过快速硅胶柱纯化得到化合物叔丁基4-(6-氨基甲基吡啶酰)哌嗪-1-羧酸酯(150mg，15％)。
17、叔丁基4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯
Figure GPA0000262990470000303
将6-溴甲基吡啶醛(1.0g，5.3mmol)，叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(1.2g，6.4mmol)，醋酸硼氢化钠(2.2g，10.6mmol)依次加入二氯甲烷(20mL)中。室温下搅拌2小时，LCMS显示反应结束，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分液，有机相用饱和碳酸氢钠(3x20mL)洗涤，有机相分液干燥，过滤浓缩。剩余粗产品通过快速硅胶柱纯化得到化合物叔丁基4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1.2g，64％)。
18、5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
Figure GPA0000262990470000304
将4-氟l-异丙基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼酸2-基)-1H-苯并[d]咪唑(150mg，1.02mmol)，4-氯-5-氟嘧啶-2-胺(324mg，1.02mmol)，Pd(dppf)Cl2(50mg)，碳酸钾(290mg，2.04mmol)依次加入无水二氧六环(5mL)中。在氮气保护110℃下搅拌2小时，反应结束后，反应液浓缩，剩余物加入二氯甲烷(10mL)和水(10mL)。分液，有机相干燥，过滤浓缩。剩余粗产品通过快速硅胶柱纯化得到化合物5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(150mg，48％)。
实施例的制备
实施例1
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure GPA0000262990470000311
化合物5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-氟-3-异丙基-2-甲基-1H-吲哚(70mg，0.22mmol)和化合物5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺(50mg，0.22mmol)溶于二氧六环(15mL)，然后依次加入碳酸铯(216mg，0.66mmol)，Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol)，Xantphos(12mg，0.022mmol)，置换氮气三次，搅拌回流过夜。冷却过滤浓缩柱层析[DCM～DCM/MeOH(10∶1)]得到化合物N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(35mg，产率31％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝8.5Hz，1H)，8.41-8.32(m，2H)，8.25(s，2H)，8.13(s，1H)，7.74-7.62(m，2H)，3.50(s，2H)，3.32-3.11(m，1H)，2.93-2.02(m，13H)，1.46(d，J＝7.0Hz，6H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H).
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-135.1，-148.4
MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+。
实施例2-16化合物的制备参照实施例1制备方法而得，化学结构及分子量如下：
Figure GPA0000262990470000312
Figure GPA0000262990470000321
Figure GPA0000262990470000331
实施例17
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure GPA0000262990470000341
6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚(70mg，0.22mmol)，5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺(0.72g，0.32mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.02mmol)，Xantphos(23mg，0.04mmol)和Cs2CO3(0.21mg，0.66mmol)溶于1，4-dioxane(10mL)，氮气保护加热至100℃反应4h，冷却至室温后用EtOAc(30mL)稀释，依次用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析[洗脱剂：CH2Cl2～CH2Cl2/MeOH(10∶1)]的产物进一步柱层析[C18，洗脱剂：H2O～H2O/CH3CN(50∶50)]得到化合物N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-2-胺(50mg，产率45％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.70(d，J＝4.1Hz，1H)，8.32(d，J＝6.9Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64(d，J＝11.7Hz，1H)，6.39(s，1H)，4.95-4.91(m，1H)，3.74(s，2H)，3.65-3.45(m，2H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，3.20-3.05(m，4H)，2.45-2.65(m，5H)，1.71(d，J＝7.0Hz，6H)，1.37(t，J＝7.3Hz，3H)；
19F NMR(400MHz，MeOD)：δ-124.65(s)；
MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+。
实施例18
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-2-胺
Figure GPA0000262990470000342
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-2-胺的制备方法参照实施例17。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.47(d，J＝8.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.36(d，J＝4.0Hz，1H)，8.23(d，J＝1.9Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.80-4.70(m，1H)，3.50(s，2H)，2.73-2.32(m，13H)，1.70(d，J＝7.0Hz，6H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).
19F NMR(400MHz，MeOD)：δ-148.3(s)；
MS m/z(ESI)：488.3[M+H]+。
实施例19
4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺的制备
Figure GPA0000262990470000351
4-(1-环戊基-4-氟-2-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺的制备方法参照实施例17。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.76(d，J＝4.0Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.47(d，J＝8.9Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.69(d，J＝11.6Hz，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，6.40(s，1H)，5.07-4.97(m，1H)，4.17(s，2H)，3.85-3.65(m，2H)，3.55-3.25(m，6H)，3.20-3.00(m，2H)，2.53(s，3H)，2.35-2.10(m，6H)，1.95-1.85(m，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)；
19F NMR(400MHz，MeOD)：δ-124.28(d，J＝11.3Hz)，-142.98(s)；
MS m/z(ESI)：532.3[M+H]+。
实施例20
1-(6-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮的制备
Figure GPA0000262990470000352
1-(6-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮的制备方法参照实施例17。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.83(d，J＝3.7Hz，1H)，8.59(s，2H)，8.53(dd，J＝9.1，2.0Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，5.78-5.70(m，1H)，4.34(s，2H)，3.92-3.34(m，11H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，3.20-3.05(m，4H)，2.45-2.65(m，5H)，1.71(d，J＝7.0Hz，6H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H)，1.27(d，J＝6.8Hz，6H)；
19F NMR(400MHz，MeOD)：δ-142.69(s)；
MS m/z(ESI)：544.3[M+H]+。
实施例21-35化合物的制备参照实施例17制备方法而得，化学结构及分子量如下：
Figure GPA0000262990470000353
Figure GPA0000262990470000361
Figure GPA0000262990470000371
Figure GPA0000262990470000381
实施例36
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure GPA0000262990470000382
6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑(77mg，0.265mmol)、5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺(49mg，0.222mmol)、Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)、Xantphos(26mg，0.045mmol)、碳酸铯(216mg，0.663mmol)于二氧六环(10mL)中100℃氮气保护下搅拌3h，冷却，浓缩后柱层析得到产物(36.4mg，产率34.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝3.5Hz，1H)，8.39(d，J＝8.6Hz，1H)，8.30-8.20(m，2H)，8.10(d，J＝19.2Hz，2H)，7.88(dd，J＝20.0，8.6Hz，2H)，7.68(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，4.97(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，3.52(s，2H)，2.60(s，10H)，1.66(d，J＝6.7Hz，6H)，1.15(s，3H)；
MS m/z(ESI)：475.2[M+H]+。
实施例37
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure GPA0000262990470000383
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺的制备方法参照实施例36。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝3.5Hz，1H)，8.29(d，J＝8.6Hz，1H)，8.17(d，J＝1.9Hz，1H)，8.07(s，2H)，8.01(s，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝11.2Hz，1H)，4.94-4.81(m，1H)，3.47(s，2H)，2.60(s，10H)，1.59(d，J＝6.7Hz，6H)，1.14(s，3H)；
MS m/z(ESI)：475.2[M+H]+。
实施例39
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-异丙基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure GPA0000262990470000391
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-异丙基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺的制备方法参照实施例36。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.53(d，J＝22.2Hz，2H)，9.04(s，1H)，8.72(d，J＝48.8Hz，2H)，8.60(s，1H)，7.76(s，1H)，5.39(s，1H)，4.67(s，2H)，3.73(s，8H)，3.39(d，J＝5.1Hz，2H)，1.71(s，6H)，1.44(s，3H)；
MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+。
实施例38、40-53化合物的制备参照实施例36制备方法而得，化学结构及分子量如下：
Figure GPA0000262990470000392
Figure GPA0000262990470000401
Figure GPA0000262990470000411
实施例54
6-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-N，N，2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-胺的制备
Figure GPA0000262990470000412
将化合物6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-N，N，2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-胺(100mg，0.31mmol)，5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺(136mg，0.62mmol)，Pd2(dba)3(30mg)，Xan-phos(40mg)，碳酸铯(400mg，1.23mmol)溶于二氧六环(10mL)中，反应在氮气保护下加热至110℃并保持20分钟，LCMS显示反应完全并有部分副产物，将反应液直接旋干，加入水(20mL)，混合液用二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩。剩余物用快速硅胶柱纯化，再经制备HPLC纯化得到产品6-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-N，N，2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-胺。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.72(d，J＝3.3Hz，1H)，8.34(d，J＝1.4Hz，1H)，8.25-8.20(m，2H)，8.15(dd，J＝10.9，1.4Hz，1H)，7.58(d，J＝9.4Hz，1H)，3.73(s，6H)，3.65(s，2H)，3.27(d，J＝24.2Hz，2H)，3.16-2.85(m，8H)，2.17(s，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)；
MS m/z(ESI)：508.2[M+H]+。
实施例55
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure GPA0000262990470000421
将6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(150mg，0.43mmol)，5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺(141mg，0.64mmol)，Pd2(dba)3(30mg)，Xan-phos(40mg)，碳酸铯(420mg，1.28mmol)溶于二氧六环(10mL)中，反应在氮气保护下加热至110℃并保持20分钟，LCMS显示反应完全并有部分副产物，将反应液直接旋干，加入水(20mL)，混合液用二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩。剩余物用快速硅胶柱纯化，再经制备HPLC纯化得到产品N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.84(t，J＝4.7Hz，1H)，8.35(dd，J＝14.4，5.3Hz，3H)，8.27(dd，J＝10.9，1.4Hz，1H)，7.71(t，J＝8.8Hz，1H)，4.26(dd，J＝8.8，3.8Hz，4H)，3.78(s，2H)，3.47(d，J＝24.3Hz，2H)，3.33(dt，J＝2.7，1.3Hz，2H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，3.15-2.90(m，4H)，2.64-2.54(m，2H)，2.50-2.39(m，2H)，2.30(s，3H)，1.37(t，J＝7.3Hz，3H)；
MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+。
实施例56-69化合物的制备参照实施例54制备方法而得，化学结构及分子量如下：
Figure GPA0000262990470000422
Figure GPA0000262990470000431
Figure GPA0000262990470000441
实施例70
(4-乙基哌嗪-1-基)(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲酮的制备
Figure GPA0000262990470000451
6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(50mg，0.155mmol)、(2-氨基吡啶-4-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮(36mg，0.154mmol)、Pd2(dba)3(14mg，0.0153mmol)、Xantphos(18mg，0.0311mmol)、碳酸铯(151mg，0.463mmol)于二氧六环(5mL)中100℃氮气保护下搅拌4h，冷却，浓缩后柱层析得到产物(30mg，产率37.2％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.94(s，1H)，8.58(d，J＝41.4Hz，2H)，8.22(d，J＝10.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.54(s，1H)，5.27(d，J＝70.5Hz，3H)，3.77(t，J＝73.9Hz，8H)，3.01(s，3H)，1.85(d，J＝3.8Hz，6H)，1.44(s，3H).
MS m/z(ESI)：t＝1.844min，521.2[M+H]+。
实施例71
(4-乙基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)甲酮的制备
Figure GPA0000262990470000452
(4-乙基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)甲酮的制备方法参照实施例70。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.94(s，1H)，8.59(s，1H)，8.31(d，J＝21.4Hz，2H)，7.90(d，J＝6.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，5.20(s，1H)，4.58(s，2H)，3.71(s，4H)，3.37(s，6H)，3.03(s，3H)，1.85(d，J＝3.3Hz，7H)，1.45(s，3H).
MS m/z(ESI)：t＝2.002min，521.2[M+H]+。
实施例72
(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)甲酮的制备
Figure GPA0000262990470000453
(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)甲酮的制备方法参照实施例70。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.97(s，1H)，8.59(s，1H)，8.42(s，1H)，8.30(d，J＝9.8Hz，1H)，7.86(d，J＝21.0Hz，2H)，5.22(s，1H)，4.19(d，J＝28.0Hz，4H)，3.37(s，1H)，3.03(d，J＝7.6Hz，9H)，2.61(s，1H)，2.47(s，1H)，1.85(d，J＝4.0Hz，6H).
MS m/z(ESI)：t＝1.966min，521.3[M+H]+。
实施例73
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮的制备
第-步：叔-丁基4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基吡啶酰)哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure GPA0000262990470000461
将6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(40mg，0.12mmol)，叔丁基4-(6-氨基甲基吡啶酰)哌嗪-1-羧酸酯(40mg，0.13mmol)，Pd2(dba)3(10mg)，Xan-phos(20mg)，碳酸铯(80mg，0.24mmol)溶于二氧六环(5mL)中，反应在氮气保护下加热至110℃并保持6h，LCMS显示反应完全，将反应液直接旋干，加入水(20mL)，混合液用二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩。剩余物用快速硅胶柱纯化得到化合物叔丁基4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基吡啶酰)哌嗪-1-羧酸酯(20mg，28％)。
第二步：(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮的制备
Figure GPA0000262990470000462
将叔丁基4-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基吡啶酰)哌嗪-1-羧酸酯(20mg，0.03mmol)，三氟乙酸(1mL)溶于二氯甲烷(5mL)中，反应在24℃下搅拌1h，LCMS显示反应完全。将反应液直接旋干，剩余物用快速硅胶柱纯化，再经制备HPLC纯化得到化合物(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮(10mg，55％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)硅胶柱纯化，再经制备合J＝2.8Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.40-8.25(m，2H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，5.19(dd，J＝13.7，6.9Hz，1H)，4.08(s，4H)，3.45(s，4H)，3.02(s，3H)，1.84(d，J＝6.9Hz，6H).
MS m/z(ESI)：492.2[M+H]+。
实施例74
5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺的制备
第一步：叔-丁基4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure GPA0000262990470000471
将5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(50mg，0.16mmol)，叔-丁基4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(116mg，0.33mmol)，Pd2(dba)3(20mg)，Xan-phos(30mg)，碳酸铯(160mg，0.48mmol)依次加入无水二氧六环(5mL)中。反应在氮气保护110℃下搅拌4h，反应结束后，反应液浓缩，剩余物加入二氯甲烷(10mL)和水(10mL)。分液，有机相干燥，过滤浓缩。剩余粗产品通过快速硅胶柱纯化得到产品叔丁基4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(80mg，86％)。
第二步：5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure GPA0000262990470000472
将叔-丁基4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(80mg，0.13mmol)，三氟乙酸(2mL)溶于二氯甲烷(10mL)中，反应在24℃下搅拌1h，LCMS显示反应完全。将反应液直接旋干，剩余物用快速硅胶柱纯化，再经制备HPLC纯化得到产品5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(9.0mg，15％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.10(d，J＝3.5Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.36-8.20(m，2H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(d，J＝7.4Hz，1H)，5.20(dt，J＝13.9，6.9Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.54-3.40(m，4H)，3.14(d，J＝4.7Hz，4H)，3.02(s，3H)，1.86(d，J＝6.9Hz，6H).
MS m/z(ESI)：479.2[M+H]+。
实施例75
N-(6-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure GPA0000262990470000481
将5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(40mg，0.08mmol)，乙醛(0.5mL)溶于二氯甲烷(5mL)中，反应在室温下搅拌20min后，醋酸硼氢化钠(90mg，0.42mmol)加入反应液中，反应在室温下搅拌1h，LCMS显示反应完全，将反应液直接旋干，剩余物用快速硅胶柱纯化，再经制备HPLC纯化得到产品N-(6-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(20.0mg，50％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.17(s，1H)，8.68(s，1H)，8.28(dd，J＝13.4，7.3Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝7.0Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.52(s，2H)，3.78(s，2H)，3.61-3.33(m，8H)，3.04(s，3H)，1.86(d，J＝6.3Hz，6H)，1.44(t，J＝6.2Hz，3H).
MS m/z(ESI)：507.2[M+H]+。
实施例76-102化合物的制备参照实施例17制备方法而得，实施例103化合物的制备参照实施例1制备方法而得，实施例104-158化合物的制备参照实施例17制备方法而得，实施例159-168化合物的制备参照实施例1制备方法而得，化学结构及分子量如下：
Figure GPA0000262990470000482
Figure GPA0000262990470000491
Figure GPA0000262990470000501
Figure GPA0000262990470000511
Figure GPA0000262990470000521
Figure GPA0000262990470000531
Figure GPA0000262990470000541
Figure GPA0000262990470000551
Figure GPA0000262990470000561
Figure GPA0000262990470000571
Figure GPA0000262990470000581
Figure GPA0000262990470000591
Figure GPA0000262990470000601
Figure GPA0000262990470000611
Figure GPA0000262990470000621
以上部分化合物的表征数据：
实施例103：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.73(d，J＝4Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.39(s，1H)，8.36(m，2H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝12Hz，1H)，6.39(s，1H)，5.10(m，1H)，4.12(m，4H)，3.79(m，2H)，2.55(s，3H)，1.71(d，J＝8Hz，6H).
MS m/z(ESI)：470.2[M+H]+.
实施例110：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.73(d，J＝4Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.35(d，J＝48Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.64(m，2H)，6.39(s，1H)，4.85(m，1H)，4.28(m，2H)，3.67-3.59(m，4H)，3.17(m，2H)，2.55(s，3H)，1.71(d，J＝8Hz，6H).
MS m/z(ESI)：492.2[M+H]+.
实施例111：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：9.01(s，1H)，8.71(d，J＝3.4Hz，1H)，8.63(d，J＝8.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(d，J＝11.7Hz，1H)，4.80-4.68(m，1H)，4.41(t，J＝9.2Hz，1H)，4.10(d，J＝8.4Hz，2H)，2.86(d，J＝26.5Hz，1H)，2.53(d，J＝13.8Hz，3H)，2.32(s，1H)，1.70(d，J＝6.9Hz，6H).
MS m/z(ESI)：478.2[M+H]+.
实施例116：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.70(d，J＝4.1Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.40(d，J＝9.3Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.64-7.60(m，2H)，4.87-4.82(m，1H)，4.19-4.07(m，1H)，3.98-3.92(m，2H)，3.88-3.73(m，8H)，3.27-3.22(m，1H)，3.15-3.08(m，1H)，2.73-2.66(m，1H)，2.54(s，3H)，2.48-2.38(m，1H)，1.70(d，J＝7.0Hz，6H).
MS m/z(ESI)：561.2[M+H]+.
实施例117：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.73(s，1H)，8.53(m，1H)，8.33(m，2H)，7.64(m，2H)，6.39(s，1H)，5.25(m，1H)，4.57(m，2H)，4.12(m，1H)，3.84(m，2H)，3.65-3.50(m，4H)，2.97(m，2H)，2.55(s，3H)，1.70(d，J＝8Hz，6H)，1.48(m，3H).
MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
实施例118：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.72(d，J＝4.0Hz，1H)，8.51(d，J＝4.0Hz，1H)，8.36(dd，J1＝10Hz，J1＝4Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.66(s，1H)，8.45(dd，J1＝12Hz，J2＝4Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.42(s，2H)，4.16(t，J＝4.0Hz，2H)，3.59(t，J＝4Hz，2H)，3.34(m，1H)，2.55(s，3H)，2.34(m，2H)，1.70(d，J＝4Hz，6H).
MS m/z(ESI)：492.2[M+H]+.
实施例120：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.94(s，1H)，8.62(d，J＝24.0Hz，2H)，8.27(s，1H)，7.71-7.47(m，2H)，4.83-4.61(m，1H)，3.95(m，2H)，3.45-3.33(m，4H)，2.73(m，2H)，2.51(d，J＝7.7Hz，3H)，2.05(m，4H)，1.66(dd，J＝4.9Hz，6H).
MS m/z(ESI)：532.2[M+H]+.
实施例124：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.77-8.72(m，1H)，8.65(s，1H)，8.48-8.42(m，1H)，8.33(s，1H)，7.68-7.62(m，2H)，6.37(s，1H)，4.90-4.84(m，1H)，4.08-3.95(m，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.55-3.40(m，4H)，2.54(s，3H)，2.28-2.20(m，2H)，1.70(d，J＝7.0Hz，6H).
MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+.
实施例127：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.74(d，J＝4.0Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.34(d，J＝5.9Hz，2H)，7.64(dd，J＝10.4，5.6Hz，2H)，6.39(s，1H)，4.49-4.33(m，1H)，4.17(d，J＝10.9Hz，1H)，3.89(d，J＝7.2Hz，1H)，3.68(dt，J＝22.5，11.4Hz，3H)，3.00(d，J＝16.0Hz，1H)，2.55(s，3H)，1.71(d，J＝7.0Hz，6H)，1.62(dd，J＝6.8，2.8Hz，1H)，1.54(d，J＝6.7Hz，3H).
MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+.
实施例128：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.73(d，J＝4.1Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.39(d，J＝9.4Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，6.38(s，1H)，4.87-4.82(m，1H)，4.00-3.91(m，3H)，3.09-3.03(m，1H)，2.77-2.70(m，1H)，2.55(s，3H)，2.52-2.44(m，1H)，2.31-2.19(m，1H)，1.71(d，J＝7.0Hz，6H).
MS m/z(ESI)：492.2[M+H]+.
实施例131：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.72(d，J＝4.0Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.40(d，J＝12Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.65(s，1H)，7.62(d，J＝4Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.51-4.318(b，5H)，3.66(m，2H)，3.48(q，J＝4Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.44(m，2H)，1.70(d，J＝4Hz，6H)，1.50(t，J＝4Hz，13H).
MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
实施例132：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.97-8.87(m，1H)，8.68(s，1H)，8.63-8.53(m，1H)，8.29(s，1H)，7.65-7.53(m，2H)，6.33(s，1H)，4.90-4.84(m，1H)，4.42-4.23(m，6H)，3.18-3.08(m，2H)，2.52(s，3H)，1.69(d，J＝6.4Hz，6H).
MS m/z(ESI)：504.2[M+H]+.
实施例133：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.61(d，J＝25.3Hz，2H)，8.44(s，1H)，8.19(s，1H)，7.55-7.43(m，2H)，6.22(s，1H)，4.75-4.72(m，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.41-3.27(m，3H)，2.42(s，3H)，2.32-2.12(m，5H)，1.58(d，J＝6.6Hz，6H).
MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+.
实施例151：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.57-8.53(m，1H)，8.45(s，1H)，8.44-8.41(m，1H)，8.21(s，1H)，7.85-7.77(m，1H)，7.62-7.55(m，1H)，6.37(s，1H)，4.78-4.68(m，1H)，3.90-3.75(m，2H)，3.65-3.55(m，2H)，2.90-2.55(m，6H)，2.50(s，3H)，1.99-1.91(m，2H)，1.69(d，J＝7.0Hz，6H)，1.26(s，3H).
MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+.
实施例152：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.39(s，1H)，8.25-8.06(m，2H)，7.97(s，1H)，7.69(s，1H)，7.16(d，J＝10.4Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.69-4.53(m，1H)，3.96(s，2H)，3.71(m，2H)，2.68(d，J＝7.2Hz，6H)，2.36(s，3H)，1.83(m，4H)，1.50(d，J＝6.7Hz，6H)，1.17(m，3H).
MS m/z(ESI)：560.3[M+H]+.
实施例153：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.75(d，J＝4.0Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.41(d，J＝8Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝12Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.19-4.08(b，3H)，3.61(m，6H)，2.55(s，3H)，2.48(m，2H)，2.28(m，2H)，1.71(d，J＝4Hz，6H).
MS m/z(ESI)：532.2[M+H]+.
实施例154：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.76(d，J＝3.3Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.41(d，J＝6.5Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.67-7.62(m，2H)，6.38(s，1H)，4.76-4.71(m，1H)，4.13-4.00(m，2H)，3.79-3.68(m，2H)，360-3.47(m，2H)，3.45-3.37(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.55(s，3H)，2.25-2.12(m，2H)，2.05-1.94(m，2H)，1.71(d，J＝6.9Hz，6H).
MS m/z(ESI)：532.2[M+H]+.
实施例157：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.62(d，J＝4.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.26(d，J＝12Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.54(d，J＝12Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.08(m，1H)，3.27(m，2H)，3.12(q，J＝4Hz，2H)，2.70(m，2H)，2.44(s，3H)，2.04(m，1H)，1.59(d，J＝4Hz，6H)，1.22(t，J＝8Hz，2H).
MS m/z(ESI)：510.2[M+H]+.
实施例159：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.73(d，J＝3.7Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.43(d，J＝9.9Hz，2H)，7.74(d，J＝12.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.9Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.77(m，2H)，3.47(m，4H)，3.27(m，1H)，2.45(s，3H)，2.23(s，2H)，1.47(d，J＝7.0Hz，6H).
MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+.
实施例160：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.73(d，J＝3.7Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.51-8.36(m，2H)，7.73(d，J＝12.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H)，4.26(s，1H)，3.96-3.60(m，5H)，3.37(m，5H)，2.44(s，3H)，2.33(m，2H)，1.45(m，9H).
MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+.
实施例162：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.70(d，J＝4Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.39(s，1H)，8.35(d，J＝12Hz，1H)，7.70(d，J＝12Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，4.30(m，2H)，3.68-3.61(m，4H)，3.28(m，1H)，3.19(m，2H)，2.44(s，3H)，1.46(d，J＝8Hz，6H).
MS m/z(ESI)：492.2[M+H]+.
实施例163：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.69(d，J＝4.1Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.42-8.35(m，2H)，7.71(d，J＝12.7Hz，1H)，7.61(d，J＝9.4Hz，1H)，4.85-4.82(m，1H)，4.08-3.90(m，3H)，3.78-3.66(s，7H)，3.30-3.25(m，1H)，3.24-3.14(m，1H)，3.12-3.06(m，1H)，2.72-2.61(m，1H)，2.44(s，3H)，2.42-2.34(m，1H)，1.46(d，J＝7.1Hz，6H).
MS m/z(ESI)：561.2[M+H]+.
生物学评价试验
一、酶学活性分析检测方法：
本实验运用LANCE(Lanthanide chelate excite)激酶检测技术，检测分析了受试化合物对CDK4/6的酶学抑制活性。方法简述如下：
1)在384孔实验板(Greiner，Cat.No.784076)加入不同浓度的化合物，每个浓度设双复孔，之后加入CDK4(Carna，Cat.No.04-105)，或者CDK6的激酶CDK6(Carna，Cat.No.04-107)，混合均匀后；
2)加入底物Ulight-MBP peptide(PerkinElmer，Cat.No.TRF0109-D)与ATP的混合液；
3)室温反应60分钟后加入EDTA终止反应，终止5分钟后加入抗体Europium-anti-phospho-Myelin BasicProtein(MBP)(PerkinElmer，Cat.No.TRF0109-D)；
4)室温孵育60分钟后上机检测(λ钟后上机检测(ospho-Myelin BasicProteinnm)
5)根据以下公式采集，计算数据：信号值＝OD665/OD620*10000；
抑制率(％)＝100-(信号值-min)/(max-min)*100。
并使用Graphpad 5.0软件进行数据分析及拟合计算IC50，所得数据列表如下：
表1
Figure GPA0000262990470000661
Figure GPA0000262990470000671
Figure GPA0000262990470000681
Figure GPA0000262990470000691
从以上实验结果可以看出，本发明实施例化合物对CDK激酶活性具有很强的抑制活性，尤其是对CDK 4和/或6激酶活性具有很好的抑制活性及选择性。
二、本发明化合物对结肠癌肿瘤细胞colo205增殖活性的测定
化合物对结肠癌肿瘤细胞colo205增殖活性通过以下的方法进行测试。
该方法用来测定本发明中的化合物对结肠癌肿瘤细胞colo205增殖活性的抑制作用。
实验步骤：
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对colo205细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1、在96孔细胞培养板中接种50～100μL的colo205细胞悬液，密度为1～5*104细胞/ml，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃，5％CO2)。
2、向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育6天(37℃，5％CO2)。
3、每孔加入50～100μL CellTiter-Glo试剂，并振荡10分钟，室温静置10分钟。
4、酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5、通过化学发光信号值计算抑制率。
6、根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
本发明中化合物对结肠癌肿瘤细胞colo205增殖活性的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2本发明中化合物对结肠癌肿瘤细胞colo205增殖活性抑制IC50
Figure GPA0000262990470000701
Figure GPA0000262990470000711
Figure GPA0000262990470000721
结论：本发明化合物对结肠癌肿瘤细胞colo205增殖活性具有明显的抑制作用。

Claims (15)

1.式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure FDA0002909709910000011
其中，
X1选自NR6；
X2选自CR7；
X3选自CR7；
X4选自CR7；
Y选自C(O)；
R1和R2与其所连接的氮原子一起形成7-12元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氧代基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、3-8元杂环基或-C0-8-O-R10的取代基所取代；
R3、R4、R5、R7各自独立的选自氢、氘、卤素或C1-8烷基；
R10选自氢、氘、C1-8烷基；
R6选自氢、氘、C1-8烷基；且
m为1。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R5选自氢或氟。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(Ⅱb)化合物：
Figure FDA0002909709910000012
其中：
R1和R2与其所连接的氮原子一起形成7-10元杂环基，任选进一步被一个或多个选自氧代基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-8元杂环基的取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(Ⅲb-1)化合物：
Figure FDA0002909709910000021
其中：
R6和R7各自独立的选自甲基和异丙基。
5.根据权利要求4所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R6选自异丙基。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0002909709910000022
Figure FDA0002909709910000031
7.权利要求1-6任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
式(A)化合物或其酸式盐与式(B)化合物在缚酸剂存在下缩合反应生成式(I)化合物，反应式如下：
Figure FDA0002909709910000032
其中，X1、X2、X3、X4、Y、R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1-6任一项所定义；X为卤素；
任选的，根据取代基定义的不同进一步反应得到相应的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐；其中所述的缚酸剂选自有机碱、无机碱或其混合物，所述有机碱选自氨水、甲胺、乙胺、乙醇胺、乙二胺、三甲胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、1,3-丙二胺、三乙醇胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、吗啉或其混合物；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸钠或其混合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的X为氯或溴；所述的缚酸剂选自碳酸铯。
9.药物组合物，包含有效量的权利要求1-6任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐和药学上可接受载体。
10.权利要求1-6任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由CDK激酶介导的癌症或肿瘤相关疾病的药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，权利要求1-6任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由CDK激酶4和/或6介导的癌症或肿瘤相关疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求10或11所述的应用，其特征在于，所述癌症或肿瘤相关疾病选自脑瘤、肺癌、肝癌、胃癌、口腔癌、头颈癌、肠癌、肾癌、食管腺癌、鳞状上皮细胞癌、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、成神经细胞瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子***、子宫内膜癌、***癌、雌性生殖道癌、睾丸癌或胃肠道间质瘤。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，其中所述的肠癌选自直肠癌和结肠癌；所述的肺癌为非小细胞肺癌；所述的胶质瘤为胶质母细胞瘤；所述的肉瘤为脂肪肉瘤；所述的鳞状上皮细胞癌为食管鳞状细胞癌。
14.根据权利要求10或11所述的应用，其特征在于，所述癌症或肿瘤相关疾病选自膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子***、子宫内膜癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤或***肿瘤。
15.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述乳腺癌包括：在绝经后女性***受体阳性和/或人表皮生长因子受体2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。
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