CN109928998A - 一种含螺环基团的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其制备方法 - Google Patents

一种含螺环基团的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109928998A
CN109928998A CN201910251874.7A CN201910251874A CN109928998A CN 109928998 A CN109928998 A CN 109928998A CN 201910251874 A CN201910251874 A CN 201910251874A CN 109928998 A CN109928998 A CN 109928998A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
amino
methyl
pyrrolo
radicals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910251874.7A
Other languages
English (en)
Inventor
李静荣
李安虎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GUANGZHOU YINGSHENG BIO-TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
GUANGZHOU YINGSHENG BIO-TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GUANGZHOU YINGSHENG BIO-TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical GUANGZHOU YINGSHENG BIO-TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201910251874.7A priority Critical patent/CN109928998A/zh
Publication of CN109928998A publication Critical patent/CN109928998A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一类如式(I)和式(II)所示的含螺环基团的吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，与其制备方法和应用。这类化合物是组蛋白甲基转移酶DOT1L抑制剂，可用于治疗因这种酶活性异常所引起的肿瘤等疾病。

Description

一种含螺环基团的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其制备方法
技术领域
本发涉及一种含螺环基团的吡咯并[2,3-d]嘧啶新化合物及其制备方法和应用。
背景技术
DOT1L(Disruptor of telomeric silencing 1-like)是一种组蛋白甲基转移酶(Histone methyltransferase)，其功能是促使组蛋白H3分子中的Lys79(赖氨酸79，简称H3K79)发生甲基化。DOT1L在端粒沉默(telomeric silencing)和转录延长(transcriptionelongation)等基因调节过程中发挥重要的作用，其作用的分子机制是通过与RNA聚合酶II(RNA polymerase II)以及组蛋白H2B分子中的E3泛酸连接酶(E3 ubiquitin ligase ofhistone H2B)等遗传学和表观遗传学的调控分子相互反应来实现的。此外，DOT1L还参与DNA损伤与细胞周期的调节。
DOT1L可通过增加促白血病基因(如HOXA9和MEIS1)的表达而引发MLL重排白血病的发病，是治疗MLL重排白血病的重要靶点。DOT1L还可促进乳腺癌细胞的上皮-间质转化最终促进乳腺癌细胞的侵袭，转移以及耐药的产生。多项研究证明DOT1L促进多种白血病及实体瘤的生长、增殖、侵袭、转移等生理过程。而目前DOT1L抑制剂还处于早期的研发阶段，尚未有批准的药物，本发明提供因DOT1L的异常活性而引起的多种肿瘤的治疗药物，因此，具有实用和现实意义。
发明内容
本发明提供了一种具有组蛋白甲基转移酶DOT1L抑制活性作用的含螺环基团的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，包括其溶剂合物或前药，所述的化合物还包括其消旋体、对映异构体或非对映异构体。并进一步公开上述化合物的制备方法。
本发明的化合物如式(I)和(II)所示：
其中，L代表以下所示的螺环基团A，s、t、n和m分别独立地为0-2；
R1选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-C≡CH、-CH＝CH2、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C1-8烷氧基、C1-8环烷氧基或C3-8杂脂环氧基，且R1可选择性地被一个或多个G1取代；
R2选自氢、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C1-8烯基、C1-8炔基、C6-12芳基或C5-12杂芳基，且R2可选择性地被一个或多个G2取代；
R3代表1-4个取代基，分别独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C1-8烯基、C1-8炔基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C1-8烷氧基、C1-8环烷氧基或C3-8杂脂环氧基，且R3可选择性地被一个或多个G3取代；
R4和R5分别独立选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C6-12芳基或C5-12杂芳基，且R4和R5可选择性地被一个或多个G4取代；
X选自N或C-R6；Y选自CR7R8、N-R9、O或S；
R6、R7、R8及R9分别独立选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C6-12芳基或C5-12杂芳基，且R6、R7、R8及R9可选择性地被一个或多个G5取代；其中：G1、G2、G3、G4及G5分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C1-8烷氧基、C1-8环烷氧基、C3-8杂脂环氧基、C1-8烯基、C1-8炔基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、-OH、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-O(i-Pr)、-O(c-Pr)、-SCH3、-S(O)CH3、-SO2CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)NHCH3、-OC(O)N(CH3)2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)N(CH3)2、-NHSO2NHCH3、-NHSO2N(CH3)2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2。
优选的，L选自B-1至B-7所示的任何一个基团：
再优选如式(III)和(IV)所示化合物或其药学上可接受的盐：
进一步优选(V)、(VI)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R11选自氢、氘、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-C≡CH、-CH＝CH2、C1-8烷基、C1-8环烷基、C1-8烷氧基或C1-8环烷氧基，R11可被一个或多个G1取代；
R22选自氢、C1-6烷基或C1-6环烷基，且R22可选择性地被一个或多个G2取代；
R33选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C1-8烯基、C1-8炔基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C1-8烷氧基、C1-8环烷氧基或C3-8杂脂环氧基，且R33可选择性地被一个或多个G3取代；
R44和R55分别独立选自氢、氘或C1-8烷基，R44和R55可被一个或多个G4取代；
R99选自氢、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C6-12芳基或C5-12杂芳基，且R99可选择性地被一个或多个G5取代；
又进一步优选如式(VIII)、(IX)和(X)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R111选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、乙烯基及乙炔基；
R222选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
R333选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-(甲氧基甲基)-1-甲基乙基、1-(羟甲基)-1-甲基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、-OH、-CN、-NO2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-O(i-Pr)、-O(c-Pr)、-OCF3、-OCH2CF3、乙烯基、乙炔基、苯基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、-SCH3、-S(O)CH3、-SO2CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)NHCH3、-OC(O)N(CH3)2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)N(CH3)2、-NHSO2NHCH3、-NHSO2N(CH3)2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2；
R999选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基及叔丁基。
本发明优选以下化合物：
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；或
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇。
本发明所述化合物的制备方法，该方法由Scheme 1如图1所示的步骤制备：
其中，化合物A-1(当R1＝Br)和A-3(当R1＝Br；R2＝异丙基)可以按照Arrowsmithet al.Nat.Commun.2012,3,1288所公开的方法合成；
Base(碱)、LG(离去基团)、Reductive Amination(还原胺化反应)和ChiralSeparation(手性拆分)的含义见“术语定义部分”，但不构成对本发明反应历程保护的限制；
第一步：起始化合物A-1通过与R2-LG(A-2)在碱的存在下发生取代反应或者与酮或醛在还原剂存在下发生还原胺化反应得到化合物A-3；
第二步：中间体A-3与含螺环的酮(A-4)在还原剂存在下发生还原胺化反应生成化合物A-5；
第三步：化合物A-5在三甲基铝存在下与二胺化合物A-6反应得到中间体A-7；
第四步：A-7在酸存在下关环生成苯并咪唑产物A-8；
第五步：化合物A-8经由酸水解得到产物A-9，为非对映异构体的混合物(amixture of diastereomers)；
第六步：化合物A-9通过手性拆分得到非对映异构体产物A-10和A-11。
经试验证明，本发明化合物或其药学上可接受的盐对组蛋白甲基转移酶DOT1L具有很强的抑制作用，具有显著的肿瘤抑制作用，且安全毒性低。可与其他抗肿瘤药物共同使用从而起到协同(synergistic)或加合(additive)效应。可与其他的肿瘤疗法，例如放射线疗法、介入疗法等一同使用。
本发明中的化合物在前述药物组合物中的含量范围为0.001－100％。该药物组合物施用于包括人在内的哺乳动物的有效剂量为每日每千克体重0.1－500毫克，优化的剂量为每日每千克体重使用1－100毫克。
术语的定义
以下为本发明中所涉及的术语定义。在本发明中使用的可变基团，例如Ra、Rb、g等只适用于本小节(即“术语的定义”部分)。
本发明化合物的制备过程中，有些步骤需要在碱(Base)的存在发生反应，所述的碱包括有机碱和无机碱及其组合。
制备本发明的化合物有些步骤需要使用离去基团(LG)，所述保护基团包括但不限于LG选自F、Cl、Br、I、CH3SO3、CH3CH2SO3、CH3(CH2)2SO3、(CH3)2CHSO3、tert-BuSO3、PhSO3、o-CH3PhSO3、m-CH3PhSO3、p-CH3PhSO3、o-O2NPhSO3、m-O2NPhSO3、p-O2NPhSO3或CF3SO3等。
本发明化合物的制备过程中，有些步骤需要用到还原胺化反应(ReductiveAmination)，所述反应是N-烷基化反应的一种。是指一级胺或者二级胺与一个醛或者酮在还原剂存在下发生反应，分别由一级胺生成二级胺或者由二级胺生成三级胺的有机化学反应过程。所述的还原剂(Reductant)，所述还原剂包括但不限于H2+Pd/C、H2+Pd(OH)2、H2+PtO2、H2+Raney Ni、Ti(OPr-i)4+NaBH4、Ti(OPr-i)4+NaB(OAc)3H、Ti(OPr-i)4+NaBH3(CN)、Ti(OPr-i)4+H2、H2NNH2+Raney Ni、Mg+MeOH、Fe+AcOH、Fe+HCl、Zn+AcOH、Zn+HCl、Zn+NH4OAc、SnCl2、LiAlH4、NaBH4、NaBH3(CN)、NaB(OAc)3H、BH3、Zn(BH4)2、LiBH4等。
本发明化合物的制备过程中，有些步骤需要使用手性拆分(Chiral Separation)，是指将两个或多个对映异构体(enantiomers)或者非对映异构体(diastereomers)的混合物通过色谱或者化学或者酶学的方法分开的过程。其中，色谱手性拆分是通过使用装有手性分离柱的高效液相色谱(HPLC)或超高效液相色谱(UPLC)或者超临界流体色谱(SFC)来实现。化学手性拆分一般使用市售、易得的手性辅助试剂与被拆分对象(映异构体(enantiomers)或者非对映异构体(diastereomers)的混合物)形成性质(例如，溶解度、极性、形态等)上有差异的盐或者通过共价键连接的化合物，所述盐或者化合物可以通过重结晶或者柱色谱等手段分开。
制备本发明的化合物的反应通常在室温下进行，但有时需要降低至-78℃或加热至200℃；反应通常在前述的溶剂及温度及常规搅拌条件下进行，但有时需要在微波炉中进行；当使用的碱、试剂、催化剂对水或氧气敏感时，反应需在无水无氧条件下进行，在这种情况下，不能使用质子性溶剂。
“溶剂合物”指本发明所述化合物与化学上常用的溶剂以共价键、氢键、离子键、范德华力、络合、包合等形成的稳定物质，所述的溶剂可以为：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、丙酮、乙腈、***、甲基叔丁醚等。
“烷基”指具有指定数目碳原子的直链或支链的饱和碳氢化合物基团，例如C1-12烷基指含最少1个，最多12个碳原子的直链或支链基团。C0烷基代表一个共价单键。本发明所述的烷基有时也指“亚烷基”，亚烷基是指烷基失去一个氢原子形成的基团。烷基或亚烷基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“环烷基”或“环烷”指具有指定数目碳原子的单、双或多环的碳氢化合物基团，双环或多环时，可以以稠合(两个环或多个环共用两个相邻的碳原子)或螺合(两个环或多个环共用一个碳原子)的形式结合，例如C1-12环烷基指含最少1个，最多12个的单、双或多环的碳氢化合物基团。C0环烷基代表一个共价单键。环烷基中可以含有不饱和的双键或三键，但不具有完全共轭的π电子体系。本发明所述的环烷基有时也指亚环烷基，即环烷基失去一个氢原子形成的基团。本发明所述的环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环己基、环戊烯基、环庚三烯基、金刚烷等(举例如表1)：
表1
环烷基或环烷中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“杂脂环基”或“杂脂环”指由3至12个非氢环原子组成的单环、双环或多环体系，其中至少一个环原子为选自O、N、S或P的杂原子，其余环原子为碳原子，例如，C6杂脂环基指的是由6个非氢环原子(C、O、N、S、P)构成的单环、双环或多环基团，其中至少一个环原子选自O、N、S或P。这种环中除单键外，还可含有双键或叁键，但这些双键或叁键不构成全部共轭的芳香结构。这些单环、双环或多环体系可以以稠环、桥环或螺环的形式存在。本发明所述的杂脂环基有时也指亚杂脂环基，即杂脂环基失去一个氢原子形成的基团。本发明中的杂脂环基或杂脂环包括但不限于：哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷、吲哚啉、四氢吡啶、四氢呋喃、托品醇等(举例如表2)：
表2
杂脂环基或杂脂环中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“烯基”指含有至少两个碳原子及至少一个双键的直链或支链碳氢化合物基团，例如C2-12烯基指含最少2个，最多12个碳原子的直链或支链含至少一个双键的不饱和基团。本发明中的烯基包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、1-戊烯基等。
“炔基”指含有至少两个碳原子及至少一个三键的直链或支链碳氢化合物基团，例如C2-12炔基指含最少2个，最多12个碳原子的直链或支链含至少一个三键的不饱和基团。本发明中的炔基包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、1-戊烯基等。
“烷氧基”指具有指定数目碳原子的烷基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环戊氧基、环己氧基、异丙氧基、新戊氧基、2-甲基-1-己氧基等。
“环烷氧基”指具有指定数目碳原子的环烷基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的环烷氧基包括但不限于：环丙烷氧基、环丁烷氧基、环己烷氧基等。
“杂脂环氧基”指杂脂环基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的杂脂环氧基包括但不限于：哌啶-4基氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基等。
“芳基”指由指定数目碳原子组成的单环、双环或多环基团，其中至少一个环具有完全共轭的π电子体系并符合N+2规则，即具有芳香性，但整个基团不必全部共轭。例如，C6芳基指苯基。芳基也可以以亚芳基的形式出现，即芳基结构中与其他基团有两个或以上的连接点。本发明中的芳基包括但不限于：苯基、萘基、茚基、二氢化茚基、四氢化萘等。芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、环烷基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“杂芳基”指由指定数目非氢环原子组成的单环、双环或多环基团，其中至少一个环原子为选自O、N、S或P的杂原子，其余环原子为碳原子，并且，其中至少一个环具有完全共轭的π电子体系并符合N+2规则，即具有芳香性，但整个基团不必全部共轭，例如，C5杂芳基指的是由5个非氢环原子构成的芳香环基团，其中至少一个环原子选自O、N、S或P。杂芳基也可以以亚杂芳基的形式出现，即杂芳基结构中与其他基团有两个或以上的连接点。本发明中的杂芳基包括但不限于：砒啶、砒碇酮、四氢砒碇酮、咪啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、吲哚、氮杂吲哚、苯并咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹咛等(举例如表3)：
表3
杂芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“含氮原子杂芳基”指杂芳基，但是该杂芳基中包含至少一个氮原子。本发明中的含氮原子杂芳基包括但不限于：吡啶基、喹啉基、吡嗪基、哒嗪基等。
“芳氧基”指芳基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的芳氧基包括但不限于：苯氧基、萘氧基等。
“杂芳氧基”指杂芳基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的杂芳氧基包括但不限于：4-砒啶氧基、2-噻吩氧基等。
“N-氧化物”指分子中的N原子与O原子通过双键相连，形成N＝O或N+-O-结构。
“氨基”指H2N-或其中氢原子被取代的H2N-，即RaHN-及RaRbN-。
“oxo”或“氧基”指＝O或-O-，即氧原子通过双键或单键与碳或N、S、P等杂原子相连接。被氧基取代的例子包括但不限于表4中所示物质：
表4
“羟基”指-OH，“硝基”指-NO2，“羧基”指-CO2H，“巯基”指-SH，“烷基巯基”指烷基-S-，“芳基巯基”指芳基-S-，“羰基”指-C(＝O)-，“硫羰基”指-C(＝S)-，“C-酰胺基”指-C(＝O)NRaRb，“N-酰胺基”指C(＝O)NRa-，“O-氨羰氧基”指-O-C(＝O)NRaRb，“N-氨羰氧基”指O-C(＝O)NRa-，“O-硫代氨羰氧基”指-O-C(＝S)NRaRb，“N-硫代氨羰氧基”指O-C(＝S)NRa-，“C-酯基”指-C(＝O)ORa，“N-酯基”指C(＝O)O-，“乙酰基”指CH3C(＝O)-，“磺酰基”指-SO2Ra，“三氟甲磺酰基”指CF3SO2-。
附图说明
图1是本发明化合物制备路线图；
图2是本发明实施例1化合物合成路线图；
图3是实施例2中2a/b、2a和2b化合物大结构式图；
图4是实施例2中2a/b、2a和2b化合物合成路线图；
图5是实施例3中3a化合物合成路线图；
图6是实施例4中3b化合物合成路线图；
图7是实施例5化合物结构通式图示。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
下面列出在实施例中出现的英文缩写及相应的中文含义。如果实施例中出现没有列于此的缩写，则代表普遍接受的含义。HPLC：高效液相色谱，[M+H]+：质谱中的分子离子峰，m/z：质荷比，δ：化学位移，DMSO-d6：六氘代二甲基亚砜，CDCl3：氘代氯仿，CD3OD：氘代甲醇，TMS：四甲基硅烷，HCl：氯化氢或盐酸，pTSA：对甲基苯磺酸，Pd/C：钯/碳催化剂，TMSOTf：三氟甲磺酸三甲基硅酯，DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
一般实验条件：
核磁共振氢谱及碳谱于Varian 300或400MHz或Bruker 300或400MHz仪器上获得(氘代DMSO，氘代氯仿，氘代甲醇等为溶剂，TMS为内标)。质谱由液相色谱-质谱联用仪获得(采用ESI或APCI离子源ZQ4000，美国Waters公司)。紫外光谱由日本日立公司的UV-3010紫外分光光度计测得。红外光谱使用NICOLET6700红外光谱分析仪(KBr压片)。高效液相色谱使用Waters 2695 ZORBAX高效液相色谱仪(Bx-C85μ150×4.6mm色谱柱)或另外说明。熔点的测定使用Electrothermal数字式熔点仪IA9100，并且未校正。
起始原料、试剂及溶剂从下列供应商购买：Beta-Pharma；Shanghai PIChemicals；AndaChem；Taiyuan；Shanghai FWD Chemicals；Sigma-Aldrich,Milwaukee,WI,USA；Acros,Morris Plains,NJ,USA；Frontier Scientific,Logan,Utah,USA；Alfa Aesar,Ward Hill,MA,USA等或利用文献报道的方法合成。除非特别指出，溶剂一般不经干燥，而直接使用供应商的产品或经过分子筛干燥。
实施例1
7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-([[6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1)的合成。合成路线如图2所示，包括以下步骤：
第一步：(2R,3R,4R,5R)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(苯甲酰氧基)甲基]-5-[5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]氧杂环戊烷-3-基苯甲酸酯(I-4)的合成：
室温下，往5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-1,15g,63.24mmol)的乙腈(250mL)悬浮液中滴加N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺(I-3,12.9mL)，加完后在室温下搅拌10分钟，然后依次加入(2R,3R,4R)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(苯甲酰氧基)甲基]氧杂环戊烷-3-基苯甲酸酯(I-2,36.45g,72.25mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf,17.73mL)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，然后将烧瓶转移到80℃预热油浴中，在80℃下搅拌3小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(2R,3R,4R,5R)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(苯甲酰氧基)甲基]-5-[5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]氧杂环戊烷-3-基苯甲酸酯(I-4,18g，产率：42％)，为浅黄色固体。分析数据：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.32(s,1H),8.00-7.93(m,4H),7.87-7.84(m,2H),7.70-6.61(m,3H),7.57-7.41(m,6H),6.73(d,J＝4.9Hz,1H),6.30(dd,J＝6.2,4.9Hz,1H),6.14(t,J＝5.8Hz,1H),4.90-4.65(m,3H).MS(ESI+)m/z:676[M+1,79Br,35Cl]+,678[M+1,81Br,35Cl or 79Br,37Cl]+。
第二步：(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(I-5)的合成：
(2R,3R,4R,5R)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(苯甲酰氧基)甲基]-5-[5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]氧杂环戊烷-3-基苯甲酸酯(I-4,7g,10.34mmol)溶于氨的甲醇溶液(60mL,在0℃下用氨气饱和)中，并置于密封管中。所得溶液在120-130℃下搅拌16小时，将反应混合物真空浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：1-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(I-5,2.8g，产率：78％)，为白色固体。分析数据：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.65(s,1H),6.79(s,2H),6.04(d,J＝6.3Hz,1H),5.32(d,J＝6.6Hz,1H),5.16-5.10(m,1H),4.34(dd,J＝11.2,6.0Hz,1H),4.11-4.04(m,2H),3.88(q,J＝3.3Hz,1H),3.65-3.49(m,2H).MS(ESI+)m/z:345[M+1,79Br]+,347[M+1,81Br]+。
第三步：[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]甲醇(I-6)的合成：
往(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(I-5,3.5g,10.14mmol)的丙酮(120mL)溶液中加入原甲酸三乙酯(4.55g,30.70mmol)和对甲基苯磺酸一水合物(5.5g,31.94mmol)，所得混合物在室温下搅拌16小时，过滤收集固体，真空干燥得到[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]甲醇(I-6,1.25g，产率：32％)，为白色固体。分析数据：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),7.55(s,1H),6.22(d,J＝3.6Hz,1H),5.13(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),5.00(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),4.29(dd,J＝6.6,3.9Hz,1H),3.76(ddd,J＝19.8,12.0,3.6Hz,1H),1.62(s,3H),1.38(s,3H).MS(ESI+)m/z:385[M+1,79Br]+,387[M+1,81Br]+。
第四步：2-[[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(I-8)的合成：
在0℃及氮气下，往[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]甲醇(I-6,1.75g,4.45mmol)，邻苯二甲酰亚胺(I-7,709mg,4.82mmol)和三苯基膦(1.44g,5.49mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液中缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD,954mg,5.48mmol)，所得溶液在室温和氮气下搅拌30分钟，用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-[[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(I-8,1.75g,产率：76％)，为白色固体。分析数据：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.83(s,1H),7.69-7.67(m,4H),7.23(s,1H),6.00(d,J＝2.1Hz,1H),5.22(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),5.02(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),4.30(dd,J＝6.6,3.9Hz,1H),3.82-3.84(m,2H),1.43(s,3H),1.23(s,3H).MS(ESI+)m/z:514[M+1,79Br]+,516[M+1,79Br]+。
第五步：7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(氨甲基)-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(I-9)的合成：
2-[[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(I-8,3.4g,6.61mmol)和80％水合肼(50mL)的乙醇(50mL)溶液在80℃下搅拌12小时，将反应混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×5)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：0-50％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(氨甲基)-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(I-9,2.98g)，为浅黄色油。分析数据：MS(ESI+)m/z:384[M+1,79Br]+,386[M+1,81Br]+。
第六步：7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[[(丙烷-2-基)氨基]甲基]-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(I-10)的合成：
往7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(氨甲基)-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(I-9,4.38g)的丙酮(20mL)和甲醇(20mL)溶液中加入乙酸(2.07g,34.47mmol)和氰基硼氢化钠(3.64g,57.78mmol)，所得混合物在室温下搅拌2小时后，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×5)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：0-15％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[[(丙烷-2-基)氨基]甲基]-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(I-10,4g，产率：82％)，为白色固体。分析数据：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.72(s,1H),6.84(s,2H),6.16(d,J＝2.1Hz,1H),5.23(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),4.90(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),4.14(dd,J＝6.6,3.9Hz,1H),2.75-2.78(m,3H),2.52-2.48(m,1H),1.52(s,3H),1.31(s,3H),0.98(d,J＝6.3Hz,3H),0.96(d,J＝6.3Hz,3H).MS(ESI+)m/z:426[M+1,79Br]+,428[M+1,81Br]+。
第七步：6-([[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]甲基](丙烷-2-基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(I-12)的合成：
往7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[[(丙烷-2-基)氨基]甲基]-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(I-10,1g,2.30mmol)，6-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(I-11,360mg,2.14mmol)和乙酸(420mg,6.99mmol)的二氯乙烷(25mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g,7.08mmol)，所得混合物在65℃下搅拌16小时后，用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到6-([[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]甲基](丙烷-2-基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯粗产品(I-12,850mg)，为浅黄色油。分析数据：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.64(s,1H),6.86(br,2H),6.13(d,J＝2.4Hz,1H),5.33(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),4.86(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),4.09-3.99(m,1H),3.58(s,3H),3.09-2.94(m,2H),2.90-2.77(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.36-2.02(m,6H),1.97-1.63(m,3H),1.51(s,3H),1.31(s,3H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H),0.77(d,J＝6.6Hz,3H).MS(ESI+)m/z:578[M+1,79Br]+,580[M+1,81Br]+。
第八步：6-([[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]甲基](丙烷-2-基)氨基)-N-(2-氨基-4-叔丁基苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸胺及其区域异构体(I-14a和I-14b)的合成：
0℃及氮气下，往6-([[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]甲基](丙烷-2-基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯粗产品(I-12,750mg)和4-叔丁基苯-1,2-二胺(I-13,280mg,1.70mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中缓慢滴加三甲基铝(6.5mL,2M的己烷溶液)，加完后反应混合物于室温下搅拌2小时后，用水(20mL)小心淬灭，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到6-([[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]甲基](丙烷-2-基)氨基)-N-(2-氨基-4-叔丁基苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸胺及其区域异构体(I-14a和I-14b,420mg，产率：47％)，为浅黄色固体。分析数据：MS(ESI+)m/z:710[M+1,79Br]+,712[M+1,81Br]+。
第九步：7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-([[6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1)：
将6-([[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]甲基](丙烷-2-基)氨基)-N-(2-氨基-4-叔丁基苯基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸胺及其区域异构体(I-14a和I-14b,1.3g,1.46mmol)的乙酸(25mL)溶液在60℃下搅拌2小时，所得混合物真空浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-([[6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1,1.19g)，为淡黄色固体。分析数据：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.49-7.26(m,4H),6.19(d,J＝2.4Hz,1H),5.33(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),4.92(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),4.20-4.14(m,1H),3.69-3.54(m,1H),3.24-3.07(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.71-2.21(m,7H),1.95-1.79(m,3H),1.58(s,3H),1.37(s,12H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H).MS(ESI+)m/z:692[M+1,79Br]+,694[M+1,81Br]+。
实施例2 2a/b、2a和2b
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(2a/b)、(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(2a)和(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(2b)的合成。结构式如图3所示，制备反应路线如图4所示，制备方法如下：
将7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-([[6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基]-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(实施例1,305mg,0.44mmol)溶于2N氯化氢的甲醇溶液(15mL)中，所得混合物在室温下搅拌2小时，真空浓缩，粗产物用制备型HPLC纯化(柱：XSelect CSH Prep C18OBDColumn,5um,19*150mm；流动相：含0.05％三氟乙酸的水和乙腈(9min时间乙腈5.0％→35.0％)；检测：UV 254nm)，得到(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(2a/2b)，该混合物进一步用手性HPLC拆分(柱：Phenomenex5u Cellulose-4AXIATM Packed,250*21.2mm,5um；流动相：己烷(含0.1％二乙基胺)和乙醇(15.0％乙醇24分钟)；检测：UV 254/220nm)得到如下结果：
异构体1(暂定为2a)：在手性HPLC上的保留时间较短(10.458min)：34.1mg(产率：12％)，为类白色固体。分析数据：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),7.53-7.30(m,4H),6.13(d,J＝2.1Hz,1H),4.42(t,J＝4.8Hz,1H),4.15(t,J＝4.8Hz,1H),4.06-4.00(m,1H),3.68-3.56(m,1H),3.30-3.24(m,1H),3.12-2.99(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.75-2.64(m,1H),2.57-2.29(m,5H),2.16-1.96(m,3H),1.38(s,9H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H).MS(ESI+)m/z:652[M+1,79Br]+,654[M+1,81Br]+。
异构体2(暂定为2b)：在手性HPLC上的保留时间较长(13.234min)：30.1mg(产率：10％)，为类白色固体。分析数据：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),7.53-7.30(m,4H),6.13(d,J＝2.1Hz,1H),4.42(t,J＝4.8Hz,1H),4.15(t,J＝4.8Hz,1H),4.06-4.00(m,1H),3.68-3.56(m,1H),3.30-3.24(m,1H),3.12-2.99(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.75-2.64(m,1H),2.57-2.29(m,5H),2.16-1.96(m,3H),1.37(s,9H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H).MS(ESI+)m/z:652[M+1,79Br]+,654[M+1,81Br]+。
实施例3 3a
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(3a)：
其制备反应路线如图5所示，包括以下步骤：
往(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(2a,210mg,0.32mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入10％Pd/C(100mg)，将得到的反应混合物在室温下搅拌氢化16小时，过滤除去固体，将滤液真空浓缩，残留物使用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(3a,94.2mg，产率：51％)，为类白色固体。分析数据：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),6.65(d,J＝3.6Hz,1H),6.13(d,J＝2.1Hz,1H),4.47(t,J＝4.8Hz,1H),4.14(t,J＝4.8Hz,1H),4.08-4.02(m,1H),3.67-3.55(m,1H),3.30-3.23(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.77-2.66(m,1H),2.56-2.27(m,5H),2.15-1.96(m,3H),1.38(s,9H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H).MS(ESI+)m/z:574[M+1]+。
实施例4 3b
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(3b)：
其反应路线如图6所示，具体包括以下步骤：
往(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(2b,150mg,0.23mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入10％Pd/C(75mg)，将得到的反应混合物在室温下搅拌氢化16小时，过滤除去固体，将滤液真空浓缩，残留物使用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(3b,70.2mg，产率：53％)，为类白色固体。分析数据：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.49(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),6.65(d,J＝3.6Hz,1H),6.13(d,J＝2.1Hz,1H),4.47(t,J＝4.8Hz,1H),4.15(t,J＝4.8Hz,1H),4.09-4.03(m,1H),3.68-3.55(m,1H),3.30-3.23(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.77-2.67(m,1H),2.56-2.27(m,5H),2.16-1.96(m,3H),1.38(s,9H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H).MS(ESI+)m/z:574[M+1]+。
实施例5如图7所示化合物(但不局限于所示化合物)，其取代基如下表所示，均可按照实施例1、2a/b、2a、2b、3a和3b描述的相同或类似的方法合成。
实施例6
对组蛋白甲基转移酶DOT1L的抑制活性：本发明中化合物对DOT1L酶的抑制活性数据委托美国Reaction Biology Corp测定(1Great Valley Parkway,Suite 2,Malvern,PA19355,USA。网站：www.reactionbiology.com)测定。具体情况如下：
测定方式：本方法是基于放射性同位素的HotSpot方式，具体测定从氚标记的SAM上转移的底物的甲基化。甲基化的底物使用滤膜结合方式捕捉，并用Reaction Biology公司的专利技术检测。
试剂：
DOT1L:RBC Cat#HMT-11-101,Lot#1182
HeLa细胞寡核小体：RBC Cat#HMT-35-130.Lot#1753
S-[甲基-3H]-腺苷-L-蛋氨酸(3H-SAM)：PerkinElmer Cat#NET155H,Lot#2063083
其他试剂都是从Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)购买。
缓冲液：50mM Tris-HCl,pH 8.5,5mM MgCl2,50mM NaCl,0.01％Brij35,1mM DTT,and 1％DMSO
反应条件：
40nM DOT1L
0.05mg/mL的寡核小体
1μM 3H-SAM
反应时间：30℃，30min to 1h
底物转化率：5％-20％
反应步骤：
1、反应缓冲液中加入底物；
2、往缓冲液中加入DOT1L，并且轻轻搅拌均匀；
3、将化合物的DMSO溶液加入到上述反应混合物中，室温下孵化20min；
4、加入3H-SAM引发反应；
5、在30℃反应1h；
6、将反应混合物转移到滤纸以便检测；
7、使用Excel及GrapPad Prism软件分析数据。
数据分析：
从信号中去掉背景，使用下面方程式计算相对于DMSO对照组的酶活性百分比：
％酶活性＝产物/(DMSO对照平均值)*100；
使用GraphPad Prism软件进行IC50曲线拟合，结果见表5。
表5本发明中部分化合物对DOT1L酶的抑制IC50值：
*SAH：S-腺苷-L-高半胱氨酸
由上述数据可看出，本发明所述的化合物对DOT1L具有很强的抑制活性，其IC50值在个别情况下低至个位数纳摩尔水平。因而，本发明中的化合物可以用于治疗因DOT1L酶的异常活性引起的疾病，例如，肿瘤等。
实施例7：药物组成及制剂：注射剂(50毫克/毫升)
实施例2a制备的化合物：5％； 1M氢氧化钠溶液:15％；
0.1M盐酸溶液(调节pH＝7.6)； 聚乙二醇400：5％；
注射用水调节至100％；
适用人群：适用于各种因DOT1L酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例8：药物组成及制剂：注射剂(50毫克/毫升)
实施例3b制备的化合物：5％，其它物质含量与实施例4相同，最后用注射用水调节至100％；
适用人群：适用于各种因DOT1L酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例9：药物组成及制剂：注射剂(10毫克/毫升)
实施例2b制备的化合物：1 磷酸氢二钠BP：3.6％；
0.1M氢氧化钠溶液：15％； 注射用水调节至100％；
适用人群：适用于各种因DOT1L酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例10：药物组成及制剂：注射剂(1毫克/毫升) (pH调节至6)
实施例3b制备的化合物：0.1％； 磷酸氢二钠BP：2.26％；
柠檬酸：0.38％； 聚乙二醇400：3.5％；
注射用水调节至100％；
适用人群：适用于各种因DOT1L酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例11：药物组成及制剂：片剂(毫克/片)
实施例3b制备的化合物：50； 乳糖，Ph EUR：223.75；
羧甲基纤维素钠：6.0； 玉米淀粉：15.0；
聚乙烯吡咯烷酮(5w/v％)：2.25； 硬脂酸镁：3.0。
适用人群：适用于各种因DOT1L酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例12：药物组成及制剂：胶囊(毫克/胶囊)
实施例3a制备的化合物：10.0； 乳糖，Ph EUR：488.5；
硬脂酸镁：1.5。
适用人群：适用于各种因DOT1L酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例13：药物组成及制剂：气雾剂(毫克/毫升)
实施例2a制备的化合物：10； 失水山梨醇油酸酯：13.5；
三氯氟甲烷：910.0； 二氯二氟甲烷：490.0；
适用人群：适用于各种因DOT1L酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例14：药物组成及制剂：气雾剂(毫克/毫升)
实施例3b制备的化合物：0.2； 失水山梨醇油酸酯：0.27；
三氯氟甲烷：70.0； 二氯二氟甲烷：280.0；
二氯四氟乙烷：1094.0；
适用人群：适用于各种因DOT1L酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例15：药物组成及制剂：软膏(/毫升)
实施例2b制备的化合物：40毫克； 乙醇：300微升；
水：300微升； 1-十二烷基氮杂环庚酮：50微升；
丙二醇：至1毫升；
适用人群：适用于各种因DOT1L酶活性异常所引起的疾病人群。
上述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种含螺环基团的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，该化合物分子结构如式(I)和(II)所示：
其中，
L代表以下所示的螺环基团A：
其中，s、t、n和m分别独立地为0-2；
R1选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-C≡CH、-CH＝CH2、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C1-8烷氧基、C1-8环烷氧基或C3-8杂脂环氧基，且R1可选择性地被一个或多个G1取代；
R2选自氢、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C1-8烯基、C1-8炔基、C6-12芳基或C5-12杂芳基，且R2可选择性地被一个或多个G2取代；
R3代表1-4个取代基，分别独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C1-8烯基、C1-8炔基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C1-8烷氧基、C1-8环烷氧基或C3-8杂脂环氧基，且R3可选择性地被一个或多个G3取代；
R4和R5分别独立选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C6-12芳基或C5-12杂芳基，且R4和R5可选择性地被一个或多个G4取代；
X选自N或C-R6；
Y选自CR7R8、N-R9、O或S；
R6、R7、R8及R9分别独立选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C6-12芳基或C5-12杂芳基，且R6、R7、R8及R9可选择性地被一个或多个G5取代；
其中：
G1、G2、G3、G4及G5分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C1-8烷氧基、C1-8环烷氧基、C3-8杂脂环氧基、C1-8烯基、C1-8炔基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、-OH、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-O(i-Pr)、-O(c-Pr)、-SCH3、-S(O)CH3、-SO2CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)NHCH3、-OC(O)N(CH3)2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)N(CH3)2、-NHSO2NHCH3、-NHSO2N(CH3)2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2；
所述化合物包括其消旋体、对映异构体或非对映异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：L选自如下结构式所示的B-1至B-7中任何一个基团：
3.根据权利要求2所述化合物，其特征在于：其结构如(III)或(IV)所示：
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其结构如(V)或(VI)所示：
其中，
R11选自氢、氘、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-C≡CH、-CH＝CH2、C1-8烷基、C1-8环烷基、C1-8烷氧基或C1-8环烷氧基且，R11可选择性地被一个或多个G1取代；
R22选自氢、C1-6烷基或C1-6环烷基，且R22可选择性地被一个或多个G2取代；
R33选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C1-8烯基、C1-8炔基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C1-8烷氧基、C1-8环烷氧基或C3-8杂脂环氧基，且R33可选择性地被一个或多个G3取代；
R44和R55分别独立选自氢、氘或C1-8烷基，且R44和R55可选择性地被一个或多个G4取代；
R99选自氢、C1-8烷基、C1-8环烷基、C3-8杂脂环基、C6-12芳基或C5-12杂芳基，且R99可选择性地被一个或多个G5取代。
5.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其结构如(VIII)、(IX)和(X)所示：
其中，
R111选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、乙烯基及乙炔基；
R222选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
R333选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-(甲氧基甲基)-1-甲基乙基、1-(羟甲基)-1-甲基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、-OH、-CN、-NO2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-O(i-Pr)、-O(c-Pr)、-OCF3、-OCH2CF3、乙烯基、乙炔基、苯基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、-SCH3、-S(O)CH3、-SO2CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)NHCH3、-OC(O)N(CH3)2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)N(CH3)2、-NHSO2NHCH3、-NHSO2N(CH3)2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2；
R999选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基及叔丁基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物为下列任意一种：
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；或
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](环丙基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇。
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)/(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6R)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇；或
(2R,3R,4S,5R)-2-[4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-([[(2R,6S)-6-(5-叔丁基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基](丙烷-2-基)氨基]甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇。
7.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，如Scheme 1所示，包括以下步骤：
第一步：起始化合物A-1通过与R2-LG(A-2)在碱的存在下发生取代反应或者与酮或醛在还原剂存在下发生还原胺化反应得到化合物A-3；
第二步：中间体A-3与含螺环的酮(A-4)在还原剂存在下发生还原胺化反应生成化合物A-5；
第三步：化合物A-5在三甲基铝存在下与二胺化合物A-6反应得到中间体A-7；
第四步：A-7在酸存在下关环生成苯并咪唑产物A-8；
第五步：化合物A-8经由酸水解得到产物A-9，为非对映异构体的混合物；
第六步：化合物A-9通过手性拆分得到非对映异构体产物A-10和A-11。
8.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，在制备治疗因组蛋白甲基转移酶DOT1L异常活性所引起的疾病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述的疾病为肿瘤。
CN201910251874.7A 2019-03-29 2019-03-29 一种含螺环基团的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其制备方法 Pending CN109928998A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910251874.7A CN109928998A (zh) 2019-03-29 2019-03-29 一种含螺环基团的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910251874.7A CN109928998A (zh) 2019-03-29 2019-03-29 一种含螺环基团的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109928998A true CN109928998A (zh) 2019-06-25

Family

ID=66988842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910251874.7A Pending CN109928998A (zh) 2019-03-29 2019-03-29 一种含螺环基团的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109928998A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7140337B2 (ja) ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オンの大環状誘導体、その医薬組成物及び応用
EP3724190B1 (en) Substituted bicyclic heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
JP6951767B2 (ja) 抗癌薬として使用される複素環式化合物
JP5448818B2 (ja) アザベンゾフラニル化合物および使用方法
KR101475088B1 (ko) 아자-벤조티오페닐 화합물 및 사용 방법
JP5140431B2 (ja) 大環状キナゾール誘導体及びｍｔｋｉとしてのそれらの使用
EP1697384B1 (en) Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
IL303451A (en) PRMTS inhibitors
CN106749233B (zh) 一类磺酰胺衍生物及其应用
EP3209651B1 (en) Carbazole derivatives
AU2019296085B2 (en) Heterocyclic compound as TRK inhibitor
CA3145348A1 (en) Pyrazolone and pyrimidine compound, and preparation method and use therefor
CN106349241A (zh) 具有hsp90抑制活性的***衍生物及其制备方法和应用
CN113518779B (zh) 噻吩并杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114746414A (zh) 氮杂-喹啉化合物及其用途
AU2004298784A1 (en) 3-cyano-quinoline derivatives with antiproliferative activity
CN110092804A (zh) 一种含双环基团的嘌呤化合物及其制备方法
JP7406674B2 (ja) スピロ環化合物
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
CN109384785B (zh) 吡咯并吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN109928998A (zh) 一种含螺环基团的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其制备方法
EP4055013B1 (en) Wdr5 inhibitors and modulators
CN110092759A (zh) 作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物
KR100888468B1 (ko) 항암활성을 갖는1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2ｈ-벤조피란유도체
CN116332948A (zh) 一种含氮四环化合物及其制备方法和药用用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190625