CN102199142B - 3h-1,2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物的制备方法，所述制备方法为：式(II)所示的苯甲醛衍生物和硫化试剂K2S在非质子极性溶剂中搅拌反应，制得所述的3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮或3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮衍生物；式(I)或式(II)中，R1、R2、R3、R4各自独立选自下列之一：C1-C2的烷基、C1-C2的烷氧基、卤素、羟基、氢或硝基；X为卤素或硝基。本发明具有操作简单、生产安全可靠、反应收率高、不需要催化剂、生产成本低、环境友好的特点。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物的制备方法。
(二)背景技术
3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物，以其独特的化学结构及性质，被广泛的应用于化学合成，并且具有生物及生理活性，如作为一类很好的配体C＝S可以与Hg络合等。
本发明之前化学合成3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮衍生物主要有以下几种：
如反应式(1)：以邻氯苄氯为原料，加入两当量甲醇钠和三当量的硫粉反应生成相应的产物。
反应式(1)
如反应式(2)：Gioacchino Mazzone等人1983年报道的以邻氯苯甲醛、硫粉、肼的摩尔比为1∶2∶3在高压釜中加热到150℃反应12个小时得到相应的产物3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮。
反应式(2)
该法的主要优点是原料易得，但缺点是反应条件苛刻，需要在高压釜中加热到150℃反应，而且所需试剂水合肼具有剧毒。
如反应式(3)：Tomasz Drewnowski等人在2000年报道的以1为原料在高压釜中加热到1000℃在1.5×10-3托压力下得到3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮，产率为65％。
反应式(3)
该法虽然副反应较少，但反应条件特别苛刻，要在高温，高真空下进行反应，并且原料不易得。
如反应式(4)：Tomasz Drewnowski等人在2006年报道的以2为原料在高压釜中加热到1000℃在1.5×10-3托压力下得到3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮，产率为42％。
反应式(4)
与反应(3)相同该反应条件特别苛刻，要在高温，高真空下进行反应，并且原料不易得。
(三)发明内容
本发明要解决的问题是提供了一条操作简单、生产安全可靠、反应收率高、不需要催化剂、生产成本低、环境友好的3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种如式(I)所示的3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物的制备方法，所述制备方法为：式(II)所示的苯甲醛衍生物和硫化试剂K2S在非质子极性溶剂中搅拌反应，制得所述的3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮或3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮衍生物；
式(I)或式(II)中，R1、R2、R3、R4各自独立选自下列之一：氢、C1-C2的烷基、C1-C2的烷氧基、卤素、羟基、硝基；X为卤素或硝基。
进一步，R1、R2、R3、R4各自独立选自下列之一：甲氧基、甲基、羟基、氯、氢或硝基。进一步，X为Cl、Br或N02。
本发明所述的非质子极性溶剂选自下列之一：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、四氢呋喃；优选为N，N-二甲基甲酰胺。
本发明所述的反应优选在80～120℃的温度条件下进行；更优选在100～120℃进行反应；最优选在120℃进行反应。
本发明可通过常规方法监测反应终点，如采用薄层色谱TLC进行监测，一般反应时间在5～10小时。
本发明中，所述的苯甲醛衍生物与K2S的投料摩尔比是1∶2.0～6.0；优选投料摩尔比为1∶4～6；最优选投料摩尔比为1∶4。
本发明中，所述非质子极性溶剂的用量推荐为：基于每1mmol苯甲醛衍生物，非质子极性溶剂的用量为4～6ml。
本发明所述制备方法具体包括如下步骤：按照苯甲醛衍生物与K2S两者的摩尔比为1∶2.0～6.0投料，用非质子极性有机溶剂溶解，混合均匀，加热至80～ 120℃反应，反应结束后，反应混合物降至室温，经分离纯化得到所述的3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮或3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮衍生物；所述的非质子极性溶剂选自下列之一：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、四氢呋喃；基于每1mmol苯甲醛衍生物，非质子极性溶剂的用量为4～6ml。
本发明优选所述制备方法具体包括如下步骤：按照苯甲醛衍生物与K2S两者的摩尔比为1∶4.0投料，用N，N-二甲基甲酰胺溶解，混合均匀，加热至120℃搅拌反应，反应结束后，反应混合物降至室温，经分离纯化得到所述的3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮或3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮衍生物；基于每1mmol苯甲醛衍生物，N，N-二甲基甲酰胺的用量为4～6ml。
本发明所述的分离处理可使用常规方法，具体可采用如下步骤：在反应混合物中加弱酸性溶液(如15％的氯化铵水溶液)至pH近中性，再用有机溶剂(如乙酸乙酯、***、甲苯等常用萃取试剂)萃取，饱和食盐水洗涤一次，取有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析得到3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮或3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮衍生物的纯产品。所述的硅胶柱层析推荐以体积比为1∶11～20的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂为洗脱剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：(1)反应原料易得，无毒害、价格便宜，均为化工常用的苯甲醛类化合物与无机盐K2S。(2)反应不需要催化剂，更为绿色环保，成本低廉。(3)反应条件相对温和。传统的合成方法大部分需要在高温高压的条件下进行反应，而本反应在80℃反应即可得到相关产物。(4)与传统合成方法比较，本方法收率较高。传统方法收率基本都在60％以下，而本方法收率最高可达82％。
(四)具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范 围不限于此：
实施例1：3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮的合成
向配有回流冷凝管和干燥管的25mL二口圆底烧瓶中加入0.185g(1.0mmol)邻溴苯甲醛和4mL干燥的DMF，向反应体系中加入0.440g(4mmol)K2S，开启磁力搅拌并逐渐升温至120℃，以薄层色谱法跟踪反应进程直至邻溴苯甲醛完全消失，约4小时后反应结束。反应混合物冷却至室温，在搅拌下向反应瓶中加入15％的氯化铵水溶液至pH近中性，混合物用每次30mL的乙酸乙酯萃取三次，有机层用10mL饱和食盐水洗涤一次，所得的有机层再经无水硫酸钠干燥，经过旋转蒸发浓缩，用300～400目硅胶以石油醚∶乙酸乙酯＝11∶1为洗脱剂进行过柱分离，得黄色固体产物3H-1，2-苯并二硫酚-3-硫酮0.129g，收率为70％，熔点为：95～97℃。
实施例2：3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮的合成
向配有回流冷凝管和干燥管的25mL二口圆底烧瓶中加入0.185g(1.0mmol)邻溴苯甲醛和4mL干燥的DMF，向反应体系中加入0.33g(3mmol)K2S，开启磁力搅拌并逐渐升温至120℃，以薄层色谱法跟踪反应进程直至邻溴苯甲醛完全消失，约5～6小时后反应结束。反应混合物冷却至室温，在搅拌下向反应瓶中加入15％的氯化铵水溶液至pH近中性，混合物用每次30mL的乙酸乙酯萃取三次，有机层用10mL饱和食盐水洗涤一次，所得的有机层再经无水硫酸钠干燥，经过旋转蒸发浓缩，用300～400目硅胶以石油醚∶乙酸乙酯＝11∶1为洗脱剂进行过柱分离，得黄色固体产物3H-1，2-苯并二硫酚-3-硫酮0.088g，收率为48％，熔点为：95～97℃。
实施例3：3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮的合成
向配有回流冷凝管和干燥管的25mL二口圆底烧瓶中加入0.185g(1.0mmol)邻溴苯甲醛和4mL干燥的DMF，向反应体系中加入0.660g(6mmol)K2S，开启 磁力搅拌并逐渐升温至120℃，以薄层色谱法跟踪反应进程直至邻溴苯甲醛完全消失，约5～6小时后反应结束。反应混合物冷却至室温，在搅拌下向反应瓶中加入15％的氯化铵水溶液至pH近中性，混合物用每次30mL的乙酸乙酯萃取三次，有机层用10mL饱和食盐水洗涤一次，所得的有机层再经无水硫酸钠干燥，经过旋转蒸发浓缩，用300～400目硅胶以石油醚∶乙酸乙酯＝11∶1为洗脱剂进行过柱分离，得黄色固体产物3H-1，2-苯并二硫酚-3-硫酮0.112g，收率为60％，熔点为：95～97℃。
实施例4：3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮的合成
向配有回流冷凝管和干燥管的25mL二口圆底烧瓶中加入0.185g(1.0mmol)邻溴苯甲醛和6mL干燥的乙腈，向反应体系中加入0.440g(4mmol)K2S，开启磁力搅拌并逐渐升温至80℃，以薄层色谱法跟踪反应进程直至邻溴苯甲醛完全消失，约5～6小时后反应结束。反应混合物冷却至室温，在搅拌下向反应瓶中加入15％的氯化铵水溶液至pH近中性，混合物用每次30mL的乙酸乙酯萃取三次，有机层用10mL饱和食盐水洗涤一次，所得的有机层再经无水硫酸钠干燥，经过旋转蒸发浓缩，用300～400目硅胶以石油醚∶乙酸乙酯＝11∶1为洗脱剂进行过柱分离，得黄色固体产物3H-1，2-苯并二硫酚-3-硫酮0.079g，收率为46％，熔点为：95～97℃。
实施例5：3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮的合成
向配有回流冷凝管和干燥管的25mL二口圆底烧瓶中加入0.185g(1.0mmol)邻溴苯甲醛和4mL干燥的甲苯，向反应体系中加入0.440g(4mmol)K2S，开启磁力搅拌并逐渐升温至110℃，以薄层色谱法跟踪反应进程直至邻溴苯甲醛完全消失，约10小时后反应结束。反应混合物冷却至室温，在搅拌下向反应瓶中加入15％的氯化铵水溶液至pH近中性，混合物用每次30mL的乙酸乙酯萃取三次，有机层用10mL饱和食盐水洗涤一次，所得的有机层再经无水硫酸钠干燥，经过 旋转蒸发浓缩，用300～400目硅胶以石油醚∶乙酸乙酯＝11∶1为洗脱剂进行过柱分离，得黄色固体产物3H-1，2-苯并二硫酚-3-硫酮0.026g，收率为14％，熔点为：95～97℃。
实施例6：3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮的合成
向配有回流冷凝管和干燥管的25mL二口圆底烧瓶中加入0.185g(1.0mmol)邻溴苯甲醛和6mL干燥的四氢呋喃，向反应体系中加入0.440g(4mmol)K2S，开启磁力搅拌并逐渐升温至80℃，以薄层色谱法跟踪反应进程直至邻溴苯甲醛完全消失，约10小时后反应结束。反应混合物冷却至室温，在搅拌下向反应瓶中加入15％的氯化铵水溶液至pH近中性，混合物用每次30mL的乙酸乙酯萃取三次，有机层用10mL饱和食盐水洗涤一次，所得的有机层再经无水硫酸钠干燥，经过旋转蒸发浓缩，用300～400目硅胶以石油醚∶乙酸乙酯＝11∶1为洗脱剂进行过柱分离，得黄色固体产物3H-1，2-苯并二硫酚-3-硫酮0.061g，收率为33％，熔点为：95～97℃。
实施例7：3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮的合成
向配有回流冷凝管和干燥管的25mL二口圆底烧瓶中加入0.152g(1.0mmol)2-硝基苯甲醛和4mL干燥的DMF，向反应体系中加入0.440g(4mmol)K2S，开启磁力搅拌并逐渐升温至120℃，以薄层色谱法跟踪反应进程直至2-硝基苯甲醛完全消失，约4小时后反应结束。反应混合物冷却至室温，在搅拌下向反应瓶中加入15％的氯化铵水溶液至pH近中性，混合物用每次30mL的乙酸乙酯萃取三次，有机层用10mL饱和食盐水洗涤一次，所得的有机层再经无水硫酸钠干燥，经过旋转蒸发浓缩，用300～400目硅胶以石油醚∶乙酸乙酯＝11∶1为洗脱剂进行过柱分离，得黄色固体产物3H-1，2-苯并二硫酚-3-硫酮0.129g，收率为38％，熔点为：95～97℃。
实施例8：3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮的合成
向配有回流冷凝管和干燥管的25mL二口圆底烧瓶中加入0.185(1.0mmol)2-氯苯甲醛和4mL干燥的DMF，向反应体系中加入0.440g(4mmol)K2S，开启磁力搅拌并逐渐升温至120℃，以薄层色谱法跟踪反应进程直至2-氯苯甲醛完全消失，约8小时后反应结束。反应混合物冷却至室温，在搅拌下向反应瓶中加入15％的氯化铵水溶液至pH近中性，混合物用每次30mL的乙酸乙酯萃取三次，有机层用10mL饱和食盐水洗涤一次，所得的有机层再经无水硫酸钠干燥，经过旋转蒸发浓缩，用300～400目硅胶以石油醚∶乙酸乙酯＝11∶1为洗脱剂进行过柱分离，得黄色固体产物3H-1，2-苯并二硫酚-3-硫酮0.093g，收率为50％，熔点为：95～97℃。
实施例9：5-氯-3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮的合成
向配有回流冷凝管和干燥管的25mL二口圆底烧瓶中加入0.220g(1.0mmol)5-氯-2-溴苯甲醛和4mL干燥的DMF，向反应体系中加入0.440g(4mmol)K2S，开启磁力搅拌并逐渐升温至120℃，以薄层色谱法跟踪反应进程直至5-氯-2-溴苯甲醛完全消失，约7小时后反应结束。反应混合物冷却至室温，在搅拌下向反应瓶中加入15％的氯化铵水溶液至pH近中性，混合物用每次30mL的乙酸乙酯萃取三次，有机层用10mL饱和食盐水洗涤一次，所得的有机层再经无水硫酸钠干燥，经过旋转蒸发浓缩，用300～400目硅胶以石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1为洗脱剂进行过柱分离，得黄色固体产物5-氯-3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮0.178g，收率为82％，熔点为：132～134℃。
实施例10：5-甲氧基-3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮的合成
向配有回流冷凝管和干燥管的25mL二口圆底烧瓶中加入0.215(1.0mmol)2-溴-5-甲氧基苯甲醛和4mL干燥的DMF，向反应体系中加入0.440g(4mmol)K2S，开启磁力搅拌并逐渐升温至120℃，以薄层色谱法跟踪反应进程直至2-溴-5-甲氧基苯甲醛完全消失，约5～6小时后反应结束。反应混合物冷却至室温， 在搅拌下向反应瓶中加入15％的氯化铵水溶液至pH近中性，混合物用每次30mL的乙酸乙酯萃取三次，有机层用10mL饱和食盐水洗涤一次，所得的有机层再经无水硫酸钠干燥，经过旋转蒸发浓缩，用300～400目硅胶以石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1为洗脱剂进行过柱分离，得黄色固体产物5-甲氧基-3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮0.148g，收率为68％，熔点为：170～172℃。
实施例11：6-甲基-3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮的合成
向配有回流冷凝管和干燥管的25mL二口圆底烧瓶中加入0.199g(1.0mmol)2-溴-4-甲基苯甲醛和4mL干燥的DMF，向反应体系中加入0.440g(4mmol)K2S，开启磁力搅拌并逐渐升温至120℃，以薄层色谱法跟踪反应进程直至2-溴-4-甲基苯甲醛完全消失，约5～6小时后反应结束。反应混合物冷却至室温，在搅拌下向反应瓶中加入15％的氯化铵水溶液至pH近中性，混合物用每次30mL的乙酸乙酯萃取三次，有机层用10mL饱和食盐水洗涤一次，所得的有机层再经无水硫酸钠干燥，经过旋转蒸发浓缩，用300～400目硅胶以石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1为洗脱剂进行过柱分离，得黄色固体产物6-甲基-3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮0.105g，收率为53％，熔点为：97～99℃。
实施例12：5-羟基-3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮的合成
向配有回流冷凝管和干燥管的25mL二口圆底烧瓶中加入0.201g(1.0mmol)2-溴-5-羟基苯甲醛和4mL干燥的DMF，向反应体系中加入0.440g(4mmol)K2S，开启磁力搅拌并逐渐升温至120℃，以薄层色谱法跟踪反应进程直至2-溴-5-羟基苯甲醛完全消失，约8小时后反应结束。反应混合物冷却至室温，在搅拌下向反应瓶中加入15％的氯化铵水溶液至pH近中性，混合物用每次30mL的乙酸乙酯萃取三次，有机层用10mL饱和食盐水洗涤一次，所得的有机层再经无水硫酸钠干燥，经过旋转蒸发浓缩，用300～400目硅胶以石油醚∶乙酸乙酯＝16∶1为洗脱剂进行过柱分离，得黄色固体产物5-羟基-3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮0.060g， 收率为30％，熔点为：185～187℃。
实施例13：5，6-二甲氧基-3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮的合成
向配有回流冷凝管和干燥管的25mL二口圆底烧瓶中加入0.245g(1.0mmol)2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛和4mL干燥的DMF，向反应体系中加入0.440g(4mmol)K2S，开启磁力搅拌并逐渐升温至120℃，以薄层色谱法跟踪反应进程直至2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛完全消失，约8小时后反应结束。反应混合物冷却至室温，在搅拌下向反应瓶中加入15％的氯化铵水溶液至pH近中性，混合物用每次30mL的乙酸乙酯萃取三次，有机层用10mL饱和食盐水洗涤一次，所得的有机层再经无水硫酸钠干燥，经过旋转蒸发浓缩，用300～400目硅胶以石油醚∶乙酸乙酯＝18∶1为洗脱剂进行过柱分离，得黄色固体产物5，6-二甲氧基-3H-1，2-苯并二磺酚-3-硫酮0.085g，收率为35％，熔点为：158～160℃。
Claims (10)
1.一种如式（I）所示的3H-1,2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法为：式（II）所示的苯甲醛衍生物和硫化试剂K2S在非质子极性溶剂中搅拌反应，制得所述的3H-1,2-苯并二磺酚-3-硫酮或3H-1,2-苯并二磺酚-3-硫酮衍生物；
式（I）或式（II）中，R1选自下列之一：C1-C2的烷基、C1-C2的烷氧基、羟基或氢；R2、R3、R4各自独立选自下列之一：C1-C2的烷基、C1-C2的烷氧基、卤素、羟基、氢或硝基；X为卤素或硝基。
2.如权利要求1所述的3H-1,2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：R1、R2、R3、R4各自独立选自下列之一：甲氧基、甲基、羟基、或氢。
3.如权利要求1所述的3H-1,2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：X为Cl、Br或NO2。
4.如权利要求1～3之一所述的3H-1,2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物的制备方法，其特征在于所述的非质子极性溶剂选自下列之一：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、四氢呋喃。
5.如权利要求1～3之一所述的3H-1,2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述的反应在80～120℃的温度条件下进行。
6.如权利要求5所述的3H-1,2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述的反应在100～120℃的温度条件下进行。
7.如权利要求1～3之一所述的3H-1,2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述的苯甲醛衍生物与K2S的投料摩尔比是1:2.0～6.0。
8.如权利要求7所述的3H-1,2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述的苯甲醛衍生物与K2S的投料摩尔比是1:4.0～6.0。
9.如权利要求7所述的3H-1,2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：基于每1mmol苯甲醛衍生物，非质子极性溶剂的用量为4～6ml。
10.如权利要求1～3之一所述的3H-1,2-苯并二磺酚-3-硫酮及其衍生物的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：按照苯甲醛衍生物与K2S两者的摩尔比为1:4.0投料，用N,N-二甲基甲酰胺溶解，混合均匀，加热至120℃搅拌反应，反应结束后，反应混合物降至室温，经分离纯化得到所述的3H-1,2-苯并二磺酚-3-硫酮或3H-1,2-苯并二磺酚-3-硫酮衍生物；基于每1mmol苯甲醛衍生物，N,N-二甲基甲酰胺的用量为4～6ml。
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