CN109908077A

CN109908077A - 一种盐酸伊立替康注射液的制备方法

Info

Publication number: CN109908077A
Application number: CN201910174138.6A
Authority: CN
Inventors: 刘海成; 刘青; 荣先觉
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-03-08
Filing date: 2019-03-08
Publication date: 2019-06-21

Abstract

本发明提供了一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其组成为：每ml注射液中含有盐酸伊立替康20mg、山梨醇45mg、乳酸0.9mg，其余为pH调节剂和注射用水；制备工艺如下：a)室温取全量50％‑70％的注射用水，依次加入处方量乳酸、山梨醇、盐酸伊立替康，搅拌，加热至70℃‑80℃，待盐酸伊立替康搅拌全部溶解后冷至室温；b)用pH调节剂将药液pH调至3.0—4.0(优选3.5)，补加注射用水定容至全量；c)经过滤、灌装、加塞轧盖、灭菌和包装即得成品。与现有技术相比，本发明制备的产品有效解决盐酸伊立替康在溶液中析出现象，并且质量可靠，配制方法简便，适合工业化大生产。

Description

一种盐酸伊立替康注射液的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸伊立替康注射液的制备方法。

技术背景

盐酸伊立替康由日本Daiichi Sankyo公司和Yakult Honsha公司联合开发的水溶性喜树碱类衍生物，分子式：C₃₃H₃₈N₄O₆.HCl.3H₂O，分子量：677.18，化学名称为(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代-1H-吡喃并[3',4':6,7]氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基1,4'-联哌啶-1'-羧酸酯盐酸盐三水合物。伊立替康(Irinotecan，CPT-11)在1998年获得美国FDA批准，作为单一用药，治疗经含5-FU化疗方案治疗失败的患者晚期大肠癌患者。2000年获FDA批准用于与5-FU和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者。

CN102670500公开了一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其步骤为：取处方量总体积75％-85％的注射用水，加入处方量的山梨醇，搅拌，再加入处方量的盐酸伊立替康，于70℃±5℃的温度条件下搅拌混合，将得到的溶液降温至30℃以下，加磷酸调节溶液的pH值至3.0～3.8，加余量的注射用水定容，得到的溶液中加入针用活性炭，搅拌15-45分钟后过滤脱炭，药液经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤后，灌装，加塞，轧口，灭菌，即得成品。该专利采用与原研制剂处方不同的磷酸作为pH调节剂，会影响产品稳定性，另外在制备过程中加入活性炭进行吸附除热源，制备工艺繁琐，不利于商业化生产。

CN102824345公开了一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其步骤为：按处方称取山梨醇、乳酸置容器中，加入注射用水，搅拌溶解，用碱性调节液调节pH至3.0～4.0后，加入处方量的盐酸伊立替康，溶解后，加入0.1％的活性炭搅拌20分钟后脱碳，用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，测中间体，灌装于西林瓶中，塞上丁基橡胶塞后轧盖；样品经过高压灭菌后捡漏、灯捡，并送质检合格后包装，即得。该制备工艺在溶解处方量盐酸伊立替康步骤中未进行加热，在研究过程中发现不经过加热，盐酸伊立替康无法溶解。在制备过程中加入活性炭进行吸附除热源，制备工艺繁琐，不利于商业化生产。

CN102885765公开了一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其特征在于，所述注射液每100ml含有以下组分：盐酸伊立替康1g、乳酸0.09g、山梨醇2.25g、注射用水加到100ml，溶液pH值为3.2～3.6，其制备方法如下：乳酸用全量20％-30％的75℃～85℃注射用水溶解配成乳酸溶液，然后加入盐酸伊立替康，迅速加入全量60％～70％的注射用水充分搅拌至全部溶解，再加入山梨醇，搅拌至全部溶解，0.1％的活性炭吸附后用0.45μm金属滤芯脱炭，加注射用水至全量的95％，用pH调节剂调节pH至3.2～3.6，加注射用水至全量搅拌均匀，0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞压盖，灭菌，包装，即得。该专利处方中盐酸伊立替康浓度仅为已上市产品中的一半，导致相同用量需要更大规格的西林瓶，投入更多的乳酸和pH调节剂。由于渗透压改变甚至影响临床使用安全性。并且该专利中的配制工艺复杂，需要先采用75℃～85℃注射用水配制乳酸溶液，在高温溶液中加入盐酸伊立替康，高温蒸汽可能烫伤操作人员，不利于商业化生产。

由于盐酸伊立替康在水溶液中物理稳定性较差，在工艺研究过程中发现，溶解盐酸伊立替康的溶剂量和加热温度会对产品稳定性产生影响。因此，本发明经过大量研究，提供一种简便制备工艺，能有效解决产品在水溶液中不稳定难题。

发明内容

本发明旨在提供一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，以解决盐酸伊立替康在水溶液中容易析出的问题，且得到产品质量稳定，制备工艺简便，利于商业化生产。

在盐酸伊立替康注射液工艺研究中发现，盐酸伊立替康注射液在40℃加速试验过程中出现盐酸伊立替康析出现象。主要是由于制剂中盐酸伊立替康浓度为20mg/mL，远超过盐酸伊立替康在水及空白制剂中的平衡溶解度(约10mg/mL)，属于过饱和溶液。由AiyamaR.等人在Chemical Pharmaceutical Bulletin,40(10)2810-2813中描述过，随着伊立替康在水性溶液中浓度的增加，伊立替康分子间会发生交联，伊立替康交联体的比例会逐步超过伊立替康单体，直至完全以交联体存在。经过大量研究发现，本发明提供的盐酸伊立替康注射液制备方法有效解决盐酸伊立替康注射液中盐酸伊立替康的析出问题，并且得到注射液产品质量稳定。

本发明提供一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其组成为：每ml注射液中含有盐酸伊立替康20mg、山梨醇45mg、乳酸0.9mg，其余为pH调节剂和注射用水；

制备工艺如下：

a)室温取全量50％-70％的注射用水，依次加入处方量乳酸、山梨醇、盐酸伊立替康，搅拌，加热至70℃-80℃，待盐酸伊立替康搅拌全部溶解后冷至室温；

b)用pH调节剂将药液pH调至3.0—4.0(优选3.5)，补加注射用水定容至全量；

c)经过滤、灌装、加塞轧盖、灭菌和包装即得成品。

其中pH调节剂选自氢氧化钠溶液或盐酸溶液，优选0.2-1.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸溶液。

其中制备工艺a)中采用全量60-65％(优选60％)注射用水溶解盐酸伊立替康，加热方式采取在80℃水浴加热条件下加热。

其中制备工艺c)中过滤选自经0.22μm的微孔滤膜过滤，灭菌选自经121℃灭菌15分钟。

特别注意的是以上制备工艺a)—c)步骤均不含活性炭吸附除热源步骤。

本发明有益的技术效果：

1、本发明制备的盐酸伊立替康注射液，能够有效解决盐酸伊立替康析出问题。

2、本发明制备得到的盐酸伊立替康注射液杂质含量少，稳定性高；与对照品(PfizerAustralia Pty Ltd生产的开普拓规格为2ml∶40mg相比，本发明的质量更加稳定。

3、通过加速试验验证后发现，本发明的盐酸伊立替康注射液在加速条件下，其性状、有关物质、含量等均符合规定，产品稳定，避免由于药物降解引起疗效的降低和杂质增大给患者带来的安全隐患，安全性好。

4、本发明制备工艺简单，方便操作，重复性好，生产成本较低，易商业化大生产，可以产生较好的经济和社会效益。

具体实施方式

为了更充分理解本发明，特给出以下具体实施例，但本发明不限定于以下实施例。

按照USP盐酸伊立替康注射液标准，含量、有关物质检测均采用HPLC外标法。

对照品为国内进口原研开普拓规格为2ml:40mg，批号为S53454。

采用HPLC检测，对照品的加速试验数据如下：

备注：☆代表淡黄色澄明液体。

对比实施例1

对比实施例1处方量：

成分	用量(200ml处方)
		盐酸伊立替康(以三水合物计)	4.0g
山梨醇	9.0g
		磷酸	适量，调pH值至3.0-3.8
注射用水	定容至200ml

备注：使用2ml棕色西林瓶灌装100瓶。

制备工艺取全量75％-85％的室温注射用水，依次加入处方量山梨醇、盐酸伊立替康，70℃±5℃加热并搅拌至全部溶解，冷至室温。用磷酸将药液pH调至3.0—3.8，补加注射用水定容。经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞轧盖。经121℃灭菌15min。

采用HPLC检测，加速试验数据如下：

备注：1)☆代表淡黄色澄明液体。

2)实验中发现盐酸伊立替康可从药液中部分析出，故盐酸伊立替康注射液先使用微孔滤膜过滤，再量取规定体积澄清药液用于配制供试品溶液。

由上表可知，对比实施例1加速至3个月时，性状由淡黄色澄明液体变为混悬液体，含量下降至75.9％，加速6月时，含量继续下降至60.5％，证实原因为盐酸伊立替康固体从药液中析出，造成注射液成品含量下降。该制备工艺不能满足物理稳定性要求，不适合制备盐酸伊立替康注射剂。

对比实施例2

取全量90％的室温注射用水，依次加入处方量乳酸、山梨醇，搅拌溶解，用pH调节剂调节pH至3.0-4.0，加入处方量的盐酸伊立替康，不加热条件下搅拌1周无法溶解。

由此可知，对比实施例2无法完全溶解盐酸伊立替康，无法满足商业化生产要求。

对比实施例2的处方量见下表。

实施例1-实施例6及对比实施例2的处方量：

成分	用量(200ml处方)
		盐酸伊立替康(以三水合物计)	4.0g
乳酸	0.18g
		山梨醇	9.0g
盐酸/氢氧化钠	适量，调pH值至3.0-4.0
		注射用水	定容至200ml

备注：每个处方各使用2ml棕色西林瓶灌装100瓶。

实施例1

取全量60％的室温注射用水，依次加入处方量乳酸、山梨醇、盐酸伊立替康，搅拌加热至80℃，全部溶解后冷至室温。用pH调节剂将药液pH调至3.0—4.0，补加注射用水定容。经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞轧盖。经121℃灭菌15min。

采用HPLC检测，加速试验数据如下：

备注：☆代表淡黄色澄明液体。

实施例2

取全量60％的室温注射用水，依次加入处方量乳酸、山梨醇、盐酸伊立替康，搅拌加热至70℃，全部溶解后冷至室温。用pH调节剂将药液pH调至3.0—4.0，补加注射用水定容。经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞轧盖。经121℃灭菌15min。

采用HPLC检测，加速试验数据如下：

备注：☆代表淡黄色澄明液体。

实施例3

取全量50％的室温注射用水，依次加入处方量乳酸、山梨醇、盐酸伊立替康，搅拌加热至80℃，全部溶解后冷至室温。用pH调节剂将药液pH调至3.0—4.0，补加注射用水定容。经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞轧盖。经121℃灭菌15min。

采用HPLC检测，加速试验数据如下：

备注：☆代表淡黄色澄明液体。

实施例4

取全量50％的室温注射用水，依次加入处方量乳酸、山梨醇、盐酸伊立替康，搅拌加热至70℃，全部溶解后冷至室温。用pH调节剂将药液pH调至3.0—4.0，补加注射用水定容。经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞轧盖。经121℃灭菌15min。

采用HPLC检测，加速试验数据如下：

备注：☆代表淡黄色澄明液体。

实施例5

采用HPLC检测，加速试验数据如下：

备注：☆代表淡黄色澄明液体。

实施例6

采用HPLC检测，加速试验数据如下：

备注：☆代表淡黄色澄明液体。

Claims

1.一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其组成为：每ml注射液中含有盐酸伊立替康20mg、山梨醇45mg、乳酸0.9mg，其余为pH调节剂和注射用水；

制备工艺如下：

b)用pH调节剂将药液pH调至3.0—4.0，补加注射用水定容至全量；

c)经过滤、灌装、加塞轧盖、灭菌和包装即得成品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述pH调节剂选自氢氧化钠溶液或盐酸溶液。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述pH调节剂选自0.2-1.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸溶液。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备工艺a)中采用全量60％注射用水溶解盐酸伊立替康。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备工艺a)中加热采取在80℃水浴加热条件下加热。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备工艺c)中过滤选自经0.22μm的微孔滤膜过滤。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备工艺c)中灭菌选自经121℃灭菌15分钟。

8.根据权利要求1-7之一所述的制备方法，其特征在于：所述制备工艺a)—c)步骤均不含活性炭吸附除热源步骤。