CN107921282A - 选择性抑制肠羧酸酯酶2酶活性的组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于治疗由化学治疗剂引发的腹泻的方法，其是通过施用羧酸酯酶2(CES2)抑制剂，即，橙皮素、柚皮素或2’,4’‑二羟基查耳酮进行。本发明还公开了一种用于治疗癌症的方法，其是通过将化学治疗剂与橙皮素、柚皮素或2’,4’‑二羟基查耳酮一起施用。此外，本发明提供一种用于治疗癌症的组合物，该组合物包含化学治疗剂和橙皮素、柚皮素或2’,4’‑二羟基查耳酮。

Description

选择性抑制肠羧酸酯酶2酶活性的组合物及方法
对相关申请的交叉引用
本申请主张2015年8月21日提交的美国临时专利申请序号62/208,225的利益，其内容通过引用完整地结合于此。
发明背景
喜树碱(CPT)衍生出的药物，诸如伊立替康(irinotecan)(CPT-11)，典型地用来治疗实体脑、结肠及肺肿瘤，并且用来治疗顽固形式白血病及淋巴瘤。参见PommierNat.Rev.Cancer，6(10)：789 802。
CPT-11的抗肿瘤效力受到在施用后约2至4天发生的延迟性腹泻限制。特别对年长者来说，由CPT-11及其他喜树碱衍生出的药物所引发的严重腹泻具有明显的负面医疗结果。腹泻的发病迫使需要减低CPT-11剂量或甚至完全停止治疗直到患者的肠功能返回正常。
CPT-11引发腹泻的机制已经是密集研究的目标。CPT-11是一种前药，其由在肝中的羧酸酯酶水解成其治疗活性形式，7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)。SN-38在肝及肠二者中进行进一步代谢，其于此与葡萄糖醛酸缀合而形成无活性化合物，SN-38G。然后，CPT-11、SN-38及SN-38G经由胃肠道在胆汁中消除。
在肠中高表达的羧酸酯酶(CES)2以高于其肝同系物，CES1，100倍的效力将CPT-11有效转换成SN-38。该转换造成在肠腔中有高局部浓度的有毒的SN-38，此造成肠上皮细胞损伤及随后腹泻。
最近已经鉴别出数种，当与CES1比较时，对抑制CES2显示出高选择性的化合物。参见Stoddard等人，2010，J.Pest.Sci.，35(3)：240-249；Hatfield等人，2011，ExpertOpin.Ther.Pat.，21(8)：1159-117)。但是，这些化合物具有低溶解度及差的医药性质。
有需要鉴别出可改善由施用CPT-11来治疗癌症所引发的腹泻的经改良的选择性CES2抑制剂。
发明概要
为了满足上述提出的需求，本发明提供一种用于治疗由化学治疗剂所引发的腹泻的方法。该方法包括将治疗有效量的羧酸酯酶2(CES2)抑制剂施用至对象。该CES2抑制剂选自橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基-查耳酮。
还公开了一种用于治疗癌症的方法，其是通过将化学治疗剂与选自橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮的CES2抑制剂一起施用。
此外，本发明提供一种用于治疗癌症的组合物。该组合物包含化学治疗剂和选自由橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮组成的组的CES2抑制剂。
在下列附图及说明中提出本发明的一或多个实施方案的细节。将从该说明及权利要求明了本发明的其他特征、目的及优点。
重要的是，在本文中所引用的全部参考文献通过引用完整地结合于此。
附图简述
下列提出伴随附图的说明，其中：
图1A是在以所指示出的方案开始治疗后，在荷瘤小鼠中的相对肿瘤生长对天数的绘图。误差杠代表该平均的标准误差(SEM)。CPT-11＝伊立替康、HES＝橙皮素、2,4-CHAL＝2’,4’-二羟基查耳酮、NARI＝柚皮素；
图1B是在以所指示出的方案开始治疗后，在荷瘤小鼠中的相对体重对天数的绘图。误差杠代表SEM。CPT-11＝伊立替康、HES＝橙皮素、2,4-CHAL＝2’,4’-二羟基查耳酮、NARI＝柚皮素；
图1C是在以所指示出的方案开始治疗后，荷瘤小鼠的存活对天数的绘图。CPT-11＝伊立替康、HES＝橙皮素、2,4-CHAL＝2’,4’-二羟基查耳酮、NARI＝柚皮素；
图2A是在以所指示出的方案开始治疗后，在荷瘤小鼠中的相对肿瘤生长对天数的绘图。误差杠代表SEM。CPT-11＝伊立替康、HES 100＝100mg/kg的橙皮素、HES 20＝20mg/kg的橙皮素；
图2B是在以所指示出的方案开始治疗后，在荷瘤小鼠中的体重改变百分比对天数的绘图。误差杠代表SEM。CPT-11＝伊立替康、HES 100＝100mg/kg的橙皮素、HES 20＝20mg/kg的橙皮素；及
图2C是在以所指示出的方案开始治疗后，荷瘤小鼠的存活对天数的绘图。CPT-11＝伊立替康、HES 100＝100mg/kg的橙皮素、HES 20＝20mg/kg的橙皮素。
详述
如上述提及，本发明公开了一种用于治疗由化学治疗剂引发的腹泻的方法。
该化学治疗剂可以是例如通过CES2的酶活性在肠中提供毒性的任何药剂。例如，该化学治疗剂可以是喜树碱类似物。
更具体地，该喜树碱类似物是伊立替康、托泊替康(topotecan)、7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)、经脂质体囊封的SN-38、经聚乙二醇缀合的SN-38、经PEG-聚谷氨酸胶束囊封的SN-38或经PEG-环糊精囊封的SN-38。
备选地，该化学治疗剂可以是卡培他滨(capecitabine)；或LY2334737，一种吉西他宾(gemcitabine)的前药。
该方法需要施用有效量的选自橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮的CES2抑制剂。
在该方法的特别实施方案中，该化学治疗剂是伊立替康并且该CES2抑制剂是橙皮素。
上述方法可进一步包括施用止吐剂、抗蠕动剂或这些药剂的组合。
可在该方法中施用的止吐剂包括，但不限于，5-羟色胺-3受体拮抗剂(例如，多拉司琼(dolasetron)、托烷司琼(tropisetron)及格拉司琼(granisetron))、多巴胺拮抗剂(例如，多潘立酮(domperidone)及奥氮平(olanzapine))、神经激肽-1受体拮抗剂(例如，阿瑞匹坦(aprepitant))、抗组胺药(例如，苯海拉明)、***素、苯并二氮杂抗副交感神经剂及类固醇。
可使用在本发明的方法中的抗蠕动剂(anti-motility agent)可例如有洛哌丁胺(loperamide)、地芬诺酯(diphenoxylate)、***樟脑酊(paregoric tincture of opium)、可待因(codeine)及***。
在一个实例中，一起施用CES2抑制剂与洛哌丁胺。在另一个实例中，一起施用CES2抑制剂与多拉司琼。
上述提出的方法可包括施用二种不同的CES2抑制剂。该二种不同的CES2抑制剂可都选自橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮。例如，可共施用橙皮素与2’,4’-二羟基查耳酮。
备选地，可一起施用选自橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮的CES2抑制剂和细菌β葡糖醛酸糖苷酶(β-GUS)抑制剂。不受限于理论，据信抑制β-GUS在肠道微生物群中的活性可阻碍从SN-38G移除葡糖苷酸基团，因此防止在肠中形成细胞毒性SN-38。
示例性β-GUS抑制剂包括阿莫沙平(amoxapine)、甲氟喹(mefloquine)、尼亚拉胺(nialamide)、异卡波肼(isocarboxazid)及苯乙肼。参见Ahmad等人的2012，J.Biomol.Screen.17：957-965。在特定实例中，一起施用橙皮素与阿莫沙平。
如前述提出，还提供一种使用化学治疗剂与CES2抑制剂来治疗癌症的方法。
在此方法中，所施用的化学治疗剂可以是喜树碱类似物。更具体地，该喜树碱类似物可以是伊立替康、托泊替康、SN-38、经脂质体囊封的SN-38、经聚乙二醇缀合的SN-38、经PEG-聚谷氨酸胶束囊封的SN-38及经PEG-环糊精囊封的SN-38。
在此方法中，所施用的CES2抑制剂可以是橙皮素、柚皮素或2’,4’-二羟基查耳酮。
该化学治疗剂可经由与CES2抑制剂相同的途径施用。在本发明的示例性方法中，口服施用化学治疗剂和CES2抑制剂二者。
备选地，该化学治疗剂经由与CES2抑制剂不同的途径施用。示例性方法包括通过输注施用喜树碱类似物并且口服施用CES2抑制剂。
在该方法的一个实施方案中，该化学治疗剂是伊立替康并且该CES2抑制剂是橙皮素。在一个实施例中，伊立替康是通过输注施用并且橙皮素是口服施用。在另一个实施例中，伊立替康及橙皮素二者是口服施用。
该用于治疗癌症的方法还可以包括一起施用化学治疗剂和CES2抑制剂、止吐剂、抗蠕动剂或这些药剂的组合。可施用上述止吐剂及抗蠕动剂中的任一者。
在一个实施例中，将化学治疗剂和CES2抑制剂与洛哌丁胺一起施用。在另一个实施例中，将化学治疗剂和CES2抑制剂与多拉司琼一起施用。
在某些实施方案中，该方法包括施用二种不同的CES2抑制剂。该二种不同的CES2抑制剂可皆选自橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮。
备选地，将化学治疗剂和选自橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮的CES2抑制剂与β-GUS抑制剂(如以上描述的那些)一起施用。在特定实例中，将伊立替康和橙皮素与阿莫沙平一起施用。
本发明还提供一种用于治疗癌症的组合物。该组合物包含化学治疗剂和选自由橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮组成的组的CES2抑制剂。
该化学治疗剂优选为喜树碱类似物。该喜树碱类似物可以是，但是不限于，伊立替康、托泊替康、SN-38、经脂质体囊封的SN-38、经聚乙二醇缀合的SN-38、经PEG-聚谷氨酸胶束囊封的SN-38及经PEG-环糊精囊封的SN-38。
本发明还包括选自橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮的CES2抑制剂用于治疗由化学治疗引发的腹泻的用途。
此外，在本发明的范围内还包括化学治疗剂与橙皮素、柚皮素或2’,4’-二羟基查耳酮一起用于治疗癌症的用途。
在没有进一步详细阐述下，据信本领域技术人员可以基于本文中的公开内容将本公开使用至其最大程度。下列特定实施例需理解为仅为描述性，且无论如何不以任何方式限制本公开的其余部分。
实施例1：用于治疗腹泻的药物的重新定位
开发出包括计算机筛选(in silico screening)、以酶为基础的检测及动物测试的整合平台以在已知药物当中鉴别出特定的CES2抑制剂。
根据CES2的同源性仿真结构，使用分子嵌合(molecular docking)方法让对数个已知药物的化学数据库进行计算机筛选更容易，其中该数据库包括Prestwick数据库、Johns Hopkins临床化合物数据库、LOPAC1280及MicroSource光谱集。
虽然现在无法获得CES2的蛋白质结构，但已经解析出一组呈apo形式或与底物形成复合物的CES1晶体结构。CES1和CES2的氨基酸序列共享47％相同残基及58％保守残基，此指示出可根据该CES1结构建立出可信赖的CES2结构模型。建立了基于CES1与pdb号为1MX1的复合物结构的CES2同源性结构。通过使用来自Schrodinger的Prime模块以使用能量最小化来精细化该同源性模型。使用该精细化结构作为受体进行虚拟筛选以化学鉴别出多样性推定的CES2抑制药物。
使用Glide软件的标准精确模式来探索全部药物与中心在保守性催化残基S228上的CES2活性位点的结合。在此方法中，推导出经验性Glide评分以大致估计出结合亲和性并对所述药物进行排名。此外，同样包括互补式分子力学-广义包恩表面积(MolecularMechanics-Generalized Born Surface Area)方法(MMGBSA)来对推定的抑制剂进行评分。参见Hou等人的2011，J.Chem.Inf.Model.51(1)：69-82。
对经排名的药物的前10％进行目视检验。在药物选择上考虑若干标准：1)在Glide评分中或在MMGBSA评分中的高等级，2)在或接近活性位置处的结合，及3)在所选择的药物分子当中的结构多样性。预计通过体外(in vitro)测试来确认所选择的药物为有潜力的CES2抑制剂。
从嵌合结果引出三种化合物，即，橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮，的结合姿态。全部三种化合物皆被预测在CES2接近催化残基H457及S228的活性位点内结合。
实施例2：基于酶的测定
CES2和CES1酶测定用于有潜力的抑制剂的初步筛选及IC50确定。所述测定已良好地建立且广泛使用在化合物发现上并导引CES抑制剂的优化。参见例如，Wadkins等人2004，Mol.Pharmacol.65(6)：1336 1343；Wadkins等人2005，J.Med.Chem.48(8)：2906 2915；Hicks等人2009，J.Med.Chem.52(12)：3742 3752；Hyatt等人2007，J.Med.Chem.50(8)：18761885；Hicks等人2007，Bioorg.Med.Chem.15(11)：3801 3817；Hyatt等人2007，J.Med.Chem.，50(23)：5727 5734；Wadkins等人2007，Mol.Pharmacol.71(3)：713 723；及Young等人2010，J.Med.Chem.，53(24)：8709 8715。CES将酯转换成相应醇及羧酸。使用酯酶底物，4乙酸硝基苯基酯(4 NPA)，来检测酶活性。从Sigma Aldrich购买经重组纯化的肠CES2及人肝CES1酶及4 NPA(产品ID各别为E0412、E0162及N8130)。全部测试化合物以10mM溶解在DMSO中，并在50mM HEPES中稀释至不同浓度以用于确定IC50。以总体积300微升在96抗微量滴定板中进行所述测定。反应混合物由下列组成：100微升具有10酶单位的50mMHEPES、10微升化合物溶液(不同浓度)、2微升300mM 4 NPA及188微升50mMHEPES pH 7.4。首先，将测试化合物和4NPA溶液加入至所述孔，然后通过加入酶溶液开始该反应。在25℃下培养15分钟后，使用微板读数计测量在405nm处的吸光度。结果显示在下表1中。
表1：活性化合物的体外效力及选择性
基于酶的测定显示出橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮选择性抑制CES2活性，其IC50值各别为2.54μM、9.72μM及1.66μM。使用浓度高达300μM的橙皮素及2’,4’-二羟基查耳酮这二种药物并未看见明显的CES1抑制。此与对CES2的选择性相较CES1高100倍相应。柚皮素显示稍低但是仍然相当大的16.33倍的选择性。
实施例3：止泻活性的体内测试
测试橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基-查耳酮在荷瘤小鼠中的止泻活性，这是通过口服施用这三种药物连同每日腹膜内(i.p.)注射CPT-11。
CPT-11从Selleck Chemicals购买。为了获得可注射制剂，将CPT-11(20毫克/毫升)溶解在包含D山梨糖醇(45毫克/毫升)及D乳酸(0.9毫克/毫升)的ddH2O溶液中，并加热至～70℃至90℃达5至10分钟。参见Trifan等人2002，Cancer Res.，62(20)：5778 5784。在无菌过滤前，将该溶液的pH调至3.5。贮存该溶液使其免受光，直到正要施用前。
从MicroSource购买橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮。将这些化合物每种分别溶解在100％的DMSO中，然后稀释进0.5％羧甲基纤维素溶液中。DMSO的最终浓度小于1％。
从Jackson Laboratories(Bar Harbor，ME USA)获得6-8周大的健康雌性Balb/cJ小鼠。使用来自鼠Balb/c结肠腺癌的CT 26肿瘤细胞，通过将该肿瘤细胞皮下注射进小鼠的中背后部(posterior mid-dorsum)中以形成肿瘤。当肿瘤到达～500立方毫米(在植入后～10天，定义为第1天)时，开始治疗。将小鼠划分成五组，每组3-4只动物及治疗如下：
(1)载体组，小鼠从第1天至第10天腹膜内接收相等体积的CPT-11载体，并且从第0天至第11天口服相等体积的化合物载体；
(2)仅有CPT-11组，小鼠从第1天至第10天腹膜内接收CPT-11(50mg/kg)，并且从第0天至第11天口服相等体积的化合物载体；
(3)CPT-11+橙皮素组，小鼠从第1天至第10天腹膜内接收CPT-11(50mg/kg)，并且从第0天至第11天口服橙皮素溶液(40mg/kg)；
(4)CPT-11+柚皮素组，小鼠从第1天至第10天腹膜内接收CPT-11(50mg/kg)，并且从第0天至第11天口服柚皮素溶液(40mg/kg)；及
(5)CPT-11+2’,4’-二羟基查耳酮组，小鼠从第1天至第10天腹膜内接收CPT-11(50mg/kg)，并且从第0天至第11天口服2’,4’-二羟基查耳酮溶液(40mg/kg)。
在实验期间，每天各自施用CPT-11和所述CES2抑制剂一次。
将CES2抑制剂治疗组与仅有CPT-11组及载体对照组比较。检验四个主要参数来定量CES2抑制剂效应，即，体重改变、腹泻呈现、存活时间及平均肿瘤尺寸。结果显示在图1A、1B及1C中及在下表2中。
表2：具有腹泻的小鼠百分比
当将橙皮素或2’,4’-二羟基查耳酮与CPT-11组合施用至荷瘤小鼠时，观察到腹泻显露明显延迟3-4天。更具体地，CPT-11组第9天发生腹泻，同时以CPT-11加上橙皮素或2’,4’-二羟基查耳酮治疗的组分别不发展出腹泻直到第12天及第13天。参见表2。
当与单独CPT-11比较时，在以CPT-11与CES2抑制剂治疗的动物中，发展出腹泻的小鼠百分比减少。在第12天时峰值效力明显，此时来自仅有CPT-11组的小鼠有75％发展出腹泻染色，而在橙皮素组中仅有25％的小鼠发展出腹泻且在2’,4’-二羟基查耳酮组中无小鼠发展出腹泻。参见表2。
当通过肿瘤生长评估时，在仅有CPT-11组及CPT-11+橙皮素、2’,4’-二羟基查耳酮及柚皮素组间发现抗肿瘤效力无明显改变。参见图1A。
由CPT-11治疗引发的体重减低在以CPT-11和橙皮素或以CPT-11和2’,4’-二羟基查耳酮治疗的组中被反转。参见图1B，在处理14-16天处。
当与单独的CPT-11比较时，通过将橙皮素或2’,4’-二羟基查耳酮与CPT-11一起施用还提高了经处理的动物的存活率。参见图1C。
实施例4：CPT-11加橙皮素的体内效力
使用与在前述实施例3中所描述者相同的实验方法来测试不同剂量的橙皮素在CPT-11引发的腹泻的发展上的效应。将CPT-11与20mg/kg或100mg/kg的橙皮素一起施用。结果显示在图2A、2B及2C中及在下表3中。
表3：具有腹泻的小鼠百分比
当与较低的20mg/kg剂量比较时，剂量100mg/kg的橙皮素将腹泻开始从第10天延迟至第12天。参见表3。重要的是，当与单独CPT-11比较时，两种橙皮素剂量都明显延迟了腹泻开始并减少了显示出腹泻的动物的数目。参见Id。
若与任一剂量的橙皮素一起共施用，则CPT-11的抗肿瘤效力会改善。参见图1A。
类似地，以测试的两种剂量共施用橙皮素减低了由施用CPT-11所引发的体重减低。参见图2B。
最后，当与单独CPT-11比较时，以两种橙皮素剂量共施用橙皮素和CPT-11提高了动物存活。参见图2C。
其他实施方案
在本申请说明书中所公开的全部特征可以任何组合结合。在本申请说明书中所公开的每种特征可由提供相同、同等或类似目的的可替代特征置换。因此，除非另有明确地描述，否则所公开的每种特征仅是相等或类似特征的一般系列的实例。
本领域技术人员可从上述说明容易地查明本发明的基本特征，并且可在不背离其精神及范围的情况下制得本发明的多种变化及改进以让其适应多种用途及状态。因此，其他实施方案同样在下列权利要求的范围内。

Claims (31)

1.一种用于治疗由化学治疗剂引发的腹泻的方法，该方法包括鉴别需要治疗的对象以及将治疗有效量的选自由橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮组成的组的第一羧酸酯酶2(CES2)抑制剂施用至该对象。
2.权利要求1的方法，其中所述化学治疗剂是喜树碱类似物。
3.权利要求2的方法，其中所述喜树碱类似物是伊立替康、托泊替康、7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)、经脂质体囊封的SN-38、经聚乙二醇缀合的SN-38、经PEG-聚谷氨酸胶束囊封的SN-38或经PEG-环糊精囊封的SN-38。
4.权利要求3的方法，还包括施用止吐剂、抗蠕动剂或其组合。
5.权利要求1的方法，其中所述第一CES2抑制剂是橙皮素。
6.权利要求5的方法，其中所述化学治疗剂是喜树碱类似物。
7.权利要求6的方法，其中所述喜树碱类似物是伊立替康、托泊替康、SN-38、经脂质体囊封的SN-38、经聚乙二醇缀合的SN-38、经PEG-聚谷氨酸胶束囊封的SN-38或经PEG-环糊精囊封的SN-38。
8.权利要求7的方法，其中所述喜树碱类似物是伊立替康。
9.权利要求8的方法，还包括施用止吐剂、抗蠕动剂或其组合。
10.权利要求1的方法，还包括施用和所述第一CES2抑制剂不同的第二CES2抑制剂。
11.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括鉴别需要治疗的对象以及将治疗有效量的化学治疗剂和选自由橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮组成的组的羧酸酯酶2(CES2)抑制剂施用至该对象。
12.权利要求11的方法，其中所述化学治疗剂是喜树碱类似物。
13.权利要求12的方法，其中所述喜树碱类似物是伊立替康、托泊替康、7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)、经脂质体囊封的SN-38、经聚乙二醇缀合的SN-38、经PEG-聚谷氨酸胶束囊封的SN-38或经PEG-环糊精囊封的SN-38。
14.权利要求13的方法，其中所述喜树碱类似物是通过输注施用并且所述CES2抑制剂是口服施用。
15.权利要求14的方法，还包括施用细菌β葡糖醛酸糖苷酶抑制剂。
16.权利要求12的方法，其中所述CES2抑制剂是橙皮素。
17.权利要求16的方法，其中所述喜树碱类似物是伊立替康。
18.权利要求17的方法，其中伊立替康是口服或通过输注施用并且橙皮素是口服施用。
19.权利要求18的方法，还包括施用细菌β葡糖醛酸糖苷酶抑制剂。
20.权利要求14的方法，其中所述CES2抑制剂是2’,4’-二羟基查耳酮。
21.羧酸酯酶2(CES2)抑制剂用于治疗由化学治疗剂引发的腹泻的用途，其中所述CES2抑制剂选自由橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮组成的组。
22.权利要求21的用途，其中所述化学治疗剂是喜树碱类似物。
23.权利要求22的用途，其中所述喜树碱类似物是伊立替康、托泊替康、7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)、经脂质体囊封的SN-38、经聚乙二醇缀合的SN-38、经PEG-聚谷氨酸胶束囊封的SN-38或经PEG-环糊精囊封的SN-38。
24.权利要求23的用途，其中所述喜树碱类似物是伊立替康并且所述CES2抑制剂是橙皮素。
25.化学治疗剂和羧酸酯酶2(CES2)抑制剂用于治疗癌症的用途，其中所述CES2抑制剂选自由橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮组成的组。
26.权利要求25的用途，其中所述化学治疗剂是喜树碱类似物。
27.权利要求26的用途，其中所述喜树碱类似物是伊立替康、托泊替康、7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)、经脂质体囊封的SN-38、经聚乙二醇缀合的SN-38、经PEG-聚谷氨酸胶束囊封的SN-38或经PEG-环糊精囊封的SN-38。
28.权利要求27的用途，其中所述喜树碱类似物是伊立替康并且所述CES2抑制剂是橙皮素。
29.一种用于治疗癌症的组合物，其包含化学治疗剂和选自由橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮组成的组的羧酸酯酶2(CES2)抑制剂。
30.权利要求29的组合物，其中所述化学治疗剂是喜树碱类似物。
31.权利要求30的组合物，其中所述CES2抑制剂是橙皮素。
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