CN109906223A - 异噁唑类似物作为fxr激动剂及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式I的化合物,包括这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物来预防或治疗FXR介导的或TGR5介导的疾病或病症的方法。
Description
相关申请
本申请要求于2016年10月4日提交的美国临时申请No.62/404,059的优先权。上述申请的全部教导通过引用结合到本文中。
技术领域
本发明一般涉及可用作FXR调节剂的化合物和药物组合物。具体地,本发明涉及可用作FXR激动剂的异噁唑衍生物,及其制备和使用的方法。
背景技术
类法尼醇X受体(FXR)是一种孤儿核受体,起初从大鼠肝脏cDNA文库中鉴定出来(BM.Forman,et al.,Cell,1995,81(5),687-693),与昆虫蜕皮激素受体最密切相关。FXR是配体激活的转录因子的核受体家族的成员,其包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(DJ.Mangelsdorf,et al.,Cell,1995,83(6),841-850)。FXR的相关生理配体为胆汁酸(D.Parks et al.,Science,1999,284(5418),1362-1365)。最有效的一种是鹅去氧胆酸(CDCA),其调控参与胆汁酸内稳态的若干基因的表达。法尼醇及其衍生物,统称类法尼醇,最初被描述为在高浓度下激活大鼠直系同源物,但它们不激活人类或小鼠受体。FXR在肝脏中表达,遍及整个胃肠道,包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、卵巢、肾上腺和肾脏。除了控制细胞内基因表达外,FXR似乎还通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子的表达参与旁分泌和内分泌信号传导(J.Holt et al.,Genes Dev.,2003,17(13),1581-1591;T.Inagakiet al.,Cell Metab.,2005,2(4),217-225)。
作为FXR调节剂的小分子化合物已在以下公开中披露:WO 2000/037077、WO 2002/072598、WO 2003/015771、WO 2003/099821、WO 2004/00752、WO 2004/048349、WO 2005/009387、WO 2005/082925、US 2005/0054634、WO 2007/052843、WO 2007/070796、WO 2007/076260、WO 2007/092751、WO 2007/095174、WO 2007/140174、WO 2007/140183、US 2007/0142340、WO 2008/000643、WO 2008/002573、WO 2008/025539、WO 2008/025540、WO 2008/051942、WO 2008/073825、WO 2008/157270、US 2008/0299118、US 2008/0300235、WO 2009/005998、WO 2009/012125、WO 2009/027264、WO 2009/062874、WO 2009/127321、WO 2009/149795、US 2009/0131409、US 2009/0137554、US 2009/0163474、US 2009/0163552、US2009/0215748、WO 2010/043513、WO 2011/020615、WO 2011/117163、WO 2012/087519、WO2012/087520、WO 2012/087521、WO 2013/007387、WO 2013/037482、WO 2013/166176、WO2013/192097、WO 2014/184271、US 2014/0186438、US 2014/0187633、WO 2015/017813、WO2015/069666、WO 2016/116054、WO 2016/103037、WO 2016/096116、WO 2016/096115、WO2016/097933、WO 2016/081918、WO 2016/127924、CN 106632294、CN 106588804、US 2017/0196893、WO 2017/062763、WO 2017/053826、CN 106518708、CN 106518946、CN 106478759、CN 106478447、CN 106478453、WO 2017/027396、WO 2017/049172、WO 2017/049173、WO2017/049176、WO 2017/049177、WO 2017/118294、WO 2017/128896、WO 2017/133521、WO2017/156024。目前已综述了其它小分子FXR调节剂(R.C.Buijsman,et al.,Curr.Med.Chem.2005,12(9),1017-1075;Crawley,M.L.Expert Opin.Ther.Patents 2010,20(8),1047-1057;V.Sepe,et al.,Expert Opin.Ther.Patents 2015,25(8),885-896。
需要开发用于治疗和预防疾病的FXR调节剂。本发明确定了调节FXR的化合物以及使用这些化合物来治疗疾病的方法。
发明内容
在一方面,本发明提供了由式I表示的化合物,及其药学上可接受的盐:
其中:
R1为氢、卤素、氰基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C6烯基、任选取代的-C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基或任选取代的3-至6-元杂环烷基。优选地,R1是异丙基、叔丁基或环丙基。
R2是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C3-C12环烷基或任选取代的3-至12-元杂环烷基;
R3a和R3b独立地选自由氢、卤素、-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或卤代-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基、卤代-C3-C6环烷基组成的组。可替代地,R3a和R3b与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的-C3-C6环烷基、任选取代的3-至6-元杂环烷基或任选取代的-C3-C6环烯基。
A选自由以下组成的组:
其中,所示价键中的一个是与-CHR3aR3b的碳原子的连接点,且另一个是与B的连接点;R3c选自由氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C3-C6环烷基、甲酰基和乙酰基组成的组;
B为任选取代的芳基、任选取代的联芳基、任选取代的3-至12元杂环或任选取代的杂芳基;
Z选自由以下组成的组:
1)不存在;
2)任选取代的-C1-C6烷基;
3)任选取代的-C2-C6烯基;
4)任选取代的-C2-C6炔基;
5)任选取代的-C3-C8环烷基;
6)任选取代的3-至8-元杂环烷基;
7)任选取代的-C3-C8环烯基;
8)任选取代的芳基;和
9)任选取代的杂芳基;
R4为羟基、受保护的羟基、-O-(羟基前药基团)、四唑基、氰基、-CO2R5、-O-Y-CO2R5、-NR4b-Y-CO2R5、-CONR4aR4b、任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的或任选取代的
其中,
Y不存在或为任选取代的C1-C6烷基;
R4a和R4b独立地选自由以下组成的组:
1)氢;
2)任选取代的-C1-C8烷基;
3)任选取代的-C2-C8烯基;
4)任选取代的-C2-C8炔基;和
5)任选取代的-C3-C8环烷基;
R5选自由以下组成的组:
1)氢;
2)
3)任选取代的-C1-C8烷基;
4)任选取代的-C2-C8烯基;
5)任选取代的-C2-C8炔基;和
6)任选取代的-C3-C8环烷基;
R7选自由以下组成的组:
1)任选取代的-C1-C8烷基;
2)任选取代的-C2-C8烯基;
3)任选取代的-C2-C8炔基;
4)任选取代的-C3-C8环烷基;
5)任选取代的-C3-C8环烯基;
6)任选取代的3-至8-元杂环烷基;
7)任选取代的3-至8-元杂环烯基;
8)任选取代的芳基;
9)任选取代的-C1-C8芳基烷基;
10)任选取代的杂芳基;
11)任选取代的-C1-C8杂芳基烷基;和
12)NR9R10;其中,R9和R10各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基,任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基、任选取代的3-至8-元杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基杂芳基;可替代地,R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成杂环环。
在某些实施方式中,所述羟基前药基团为磷酸酯基或氨基磺酸酯基。在某些实施方式中,所述羟基前药基是源自氨基酸的酰基基团,优选地是α-氨基酸。
在另一实施方式中,本发明提供了药物组合物,包括治疗有效量的本发明的化合物或化合物的组合,或药学上可接受的盐形式、立体异构体、溶剂化物、水合物或其组合,与药学上可接受的载体或赋形剂组合。
在另一实施方式中,本发明提供了用于预防或治疗FXR介导的疾病或病症的方法。该方法包括给药治疗有效量的式(I)的化合物。本发明还提供了式(I)的化合物用于制备预防或治疗FXR介导的疾病或病症的药物的用途。
具体实施方式
在一种实施方式中,本发明提供了如上所述式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,R1是任选取代的异丙基、环丙基或叔丁基。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,R2是任选取代的环己基、环戊基或环丙基。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,R2是环己基或环戊基,其每个被最多达3个基团任选地取代,这些基团独立地选自卤素、-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基、卤代-C3-C6环烷基、-C3-C6环烯基、卤代-C3-C6环烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,R2是被最多达2个基团任选地取代的环丙基,这些基团独立地选自卤素、-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基、卤代-C3-C6环烷基、-C3-C6环烯基、或卤代-C3-C6环烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,R2是任选取代的苯基。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,R2是任选取代的杂芳基。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,R2选自下面列出的基团:
其中,上述基团中的每个都可以任选地被进一步取代。优选的取代基为卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烯基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,R3a和R3b中的一个是氢或卤素;在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R3a和R3b两者独立地是氢或卤素。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,A是且R3c如前文所定义;优选地,R3c是氢、甲基或甲酰基。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,B是任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、***基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、吡啶并吡唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、异喹啉基、吡啶并呋喃基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并***基或苯并噻唑基。优选的取代基包括卤素、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烯基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,B是任选取代的联芳基基团。在该实施方式中,A和Z,或当Z不存在时A和R4,连接到联芳基基团中不同环的原子上。在某些实施方式中,B是任选取代的嘧啶基苯基、嘧啶基吡啶基、嘧啶基噁二唑基。优选的取代基包括卤素、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烯基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,B选自但不限于下面列出的基团:
其中,所示价键中的一个是与A的连接点,且另一个是与Z的连接点;R3d和R3d’独立地选自由卤素、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烯基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组;m和n独立地为0、1、2或3,优选地,m和n独立地为0或1,更优选地,m和n都是0。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,Z不存在。在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,Z是任选取代的-CH2-;优选地,Z是-CH2-、-CHF-或-CF2-。在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,Z是任选取代的-CH2CH2-。在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,Z是任选取代的环丙基或环己基。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,Z是任选取代的其中,所示价键中的一个是与B的连接点,且另一个是与R4的连接点。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,Z是任选取代的芳基;优选地,Z是任选取代的苯基。在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,Z是任选取代的杂芳基;优选地,Z是任选取代的吡啶基。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,R4是-CO2R5,且R5如前文所定义。优选地,R5是氢、甲基、乙基、正丁基、或
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,R4是且R7如前文所定义。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,R1是任选取代的环丙基;R2选自R3a是氢;R3b是氢;A是R3c是氢或甲基;B选自: 且B是任选取代的;Z不存在;且R4是或-CO2R5;R7如前文所定义且R5是氢、甲基、乙基、正丁基或者
在另一实施方式中,式(I)的化合物由式(IIa)或式(IIb)或其药学上可接受的盐表示:
其中,R1、R3a、R3b、A、B、Z和R4如前文所定义;R11在每次出现时独立地选自由卤素、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的-C3-C6环烷基、任选取代的-C3-C6环烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基组成的组;n1是0、1、2、3、4或5;且n2是0、1或2。
在另一实施方式中,式(I)的化合物由式(IIa-1)、(IIa-2)、(IIa-3)、(IIb-1)、(IIb-2)、(IIb-3)或其药学上可接受的盐表示:
其中,R3a、R3b、A、B、Z、R4、R11、n1、n2如前文所定义。
在另一实施方式中,式(I)的化合物由式(IIIa)或式(IIIb)或其药学上可接受的盐表示:
其中,A、B、Z、R1、R2、R3a、R3b、R5和R7如前文所定义。
在另一实施方式中,式(I)的化合物由式(IVa)或式(IVb)或其药学上可接受的盐表示:
其中,A、B、Z、R2、R5和R7如前文所定义。
在另一实施方式中,式(I)的化合物由式(Va)或式(Vb)或其药学上可接受的盐表示:
其中,A、B、Z、R5、R7、R11和n1如前文所定义。
在另一实施方式中,式(I)的化合物由式(VIa)或式(VIb)或其药学上可接受的盐表示:
其中,A、B、R2、R5和R7如前文所定义。
在另一实施方式中,式(I)的化合物由式(VIIa)或式(VIIb)或其药学上可接受的盐表示:
其中,A、B、R5、R7、R11和n1如前文所定义。
在另一实施方式中,式(I)的化合物由式(VIII)或其药学上可接受的盐表示:
其中,A、B、Z和R4如前文所定义。
本发明的代表性化合物包括但不限于根据式(VIII)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,在表1中描绘了每个化合物的A、B和Z-R4。
表1
在另一实施方式中,式(I)的化合物由式(IX)或其药学上可接受的盐表示:
其中,A、B和R7如前文所定义。
本发明的代表性化合物包括但不限于根据式(IX)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,在表2中描绘了每个化合物的A、B和R7。
表2
在另一实施方式中,式(I)的化合物由式(VIII)或其药学上可接受的盐表示:
其中,A、B、Z和R4如前文所定义。
本发明的代表性化合物包括但不限于根据式(X)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,在表3中描绘了每个化合物的A、B和Z-R4。
表3
在另一实施方式中,式(I)的化合物由式(XI)或其药学上可接受的盐表示:
其中,A、B和R7如前文所定义。
本发明的代表性化合物包括但不限于根据式(XI)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,在表4中描绘了每个化合物的A、B和R7。
表4
在另一实施方式中,式(I)的化合物由式(XII)或其药学上可接受的盐表示:
其中,A、B、Z和R4如前文所定义。
本发明的代表性化合物包括但不限于根据式(XII)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,在表5中描绘了每个化合物的A、B和Z-R4。
表5
在另一实施方式中,式(I)的化合物由式(XIII)或其药学上可接受的盐表示:
其中,A、B和R7如前文所定义。
本发明的代表性化合物包括但不限于根据式(XIII)的化合物及其药学上可接受的盐,其中,在表6中描绘了每个化合物的A、B和R7。
表6
应认识到,本文中本发明的描述应理解为与化学键的定律和原理相一致。在一些情况下,在任何给定位置处均可能需要移除氢原子以容纳取代基。
还应认识到,本发明的化合物可包含一个或多个不对称碳原子,且可能以外消旋、非对映异构和光学活性形式存在。还应认识到,本发明的某些化合物可能以不同的互变异构体形式存在。所有互变异构体都被考虑在本发明的范围内。
在某些实施方式中,本发明提供了用于预防或治疗FXR介导的疾病或病症的方法。该方法包括给药治疗有效量的式(I)的化合物。本发明还提供了式(I)的化合物用于制备预防或治疗FXR介导的疾病或病症的药物的用途。
在某些实施方式中,FXR介导的疾病或病症为心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、高胆固醇血症或高脂血症、慢性肝病、胃肠疾病、纤维化疾病诸如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、肾病、代谢性疾病、癌症(即结肠直肠癌)或神经病学症状诸如中风。
在某些实施方式中,慢性肝病是原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱黄瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物引起的胆汁淤积、妊娠肝内胆汁淤积、肠外营养相关的胆汁淤积(PNAC)、细菌过度生长或脓毒症相关的胆汁淤积、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝移植相关的移植物抗宿主病、活体供者移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、干燥综合症、结节病、威尔逊氏病、高雪氏症、血色素沉着病或α1-抗胰蛋白酶缺乏症。在某些实施方式中,胃肠疾病是炎症性肠病(IBD)(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合症(IBS)、细菌过度生长、吸收障碍、放射后结肠炎或显微镜下结肠炎。
在某些实施方式中,肾病是糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、高血压肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植性肾小球病、慢性间质性肾炎或多囊性肾病。
在某些实施方式中,心血管疾病是动脉粥样硬化、动脉硬化、血脂异常、高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
在某些实施方式中,代谢性疾病是胰岛素抵抗、I型和II型糖尿病或肥胖症。
在一方面,该化合物是相对于TGR5激活剂的选择性FXR激动剂。
然而,本发明的另一方面是使用本文描述的任何合成方式制备本文描述的任何化合物的方法。
应当理解,本发明所涵盖的化合物是作为药剂使用适当稳定的化合物。定义
下面列出了用于描述本发明的各种术语的定义。除非单独地或作为较大组的部分在具体情况中另有限制,否则这些定义适用于整个本说明书和权利要求书中使用的术语。
如本文所用,术语“烷基”是指饱和的、单价直链或支链烃基。优选的烷基包括C1-C6烷基和C1-C8烷基。C1-C6烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基基团;且C1-C8烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基基团。
如本文所用,术语“烯基”是指由烃部分通过移除单个氢原子而得到的一价基团,其中该烃部分具有至少一个碳碳双键。优选的烯基基团包括C2-C6烯基和C2-C8烯基基团。烯基基团包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所用,术语“炔基”是指由烃部分通过移除单个氢原子而得到的一价基团,其中该烃部分具有至少一个碳碳三键。优选的炔基基团包括C2-C6炔基和C2-C8炔基基团。代表性炔基基团包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
如本文所用,术语“环烷基”是指单环或多环饱和碳环或双环或三环基团稠合、桥接或螺环体系,且碳原子可任选地氧亚基取代的或任选地被环外烯双键取代。优选的环烷基基团包括C3-C8环烷基和C3-C12环烷基基团。C3-C8-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基;且C3-C12-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、螺环[2.5]辛基、3-亚甲基双环[3.2.1]辛基、螺环[4.4]壬烷基、双环[3.1.0]己烷基、螺环[2.3]己烷基、双环[3.1.1]庚烷基、螺环[2.5]辛烷基、双环[4.1.0]庚烷基、双环[3.1.0]己烷-6-基、螺环[2.3]己烷-5-基、双环[3.1.1]庚烷-3-基、螺环[2.5]辛烷-4-基和双环[4.1.0]庚烷-3-基等。
如本文所用,术语“环烯基”是指具有至少一个碳碳双键的单环或多环碳环或双环或三环基团稠合、桥接或螺环体系,且碳原子可任选地氧亚基取代的或任选地被环外烯双键取代。优选的环烯基基团包括C3-C8环烯基和C3-C12环烯基基团。C3-C8-环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等;且C3-C12-环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[3.1.0]己-2-烯基、螺环[2.5]辛-4-烯基、螺环[4.4]壬-1-烯基、双环[4.2.1]壬-3-烯-9-基等。
术语“杂环”或“杂环烷基”可以互换使用,且是指非芳香环或双环或三环基团稠合、桥接或螺环体系,其中,(i)每个环系包含独立地选自氧、硫和氮的至少一个杂原子,(ii)每个环系可以是饱和或不饱和的(iii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化,(iv)氮杂原子可以任选地被季铵化,(v)任何上述环都可以与芳香环稠合,且(vi)其余环原子是碳原子,其可以是任选地氧亚基取代的,或者任选地被环外烯双键取代。代表性杂环烷基基团包括但不限于[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、四氢呋喃基、2-氮杂双环[2.2.1]-庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、5-氮杂螺环[2.5]辛基、1-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬烷基、7-氧亚基氧杂环庚烷-4-基和四氢呋喃基。这样的杂环基团可以被进一步取代。杂芳基或杂环基团可以是C-连接或N-连接的(在可能的情况下)。
如本文所用,术语“芳基”是指包括至少一个芳香环的单环或多环碳环环系,包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和茚基。多环芳基是包括至少一个芳香环的多环环系。多环芳基可以包括稠环、共价连接的环或其组合。
如本文所用,术语“芳基烷基”是指其中亚烷基链与芳基基团相连接的官能团,例如-CH2CH2-苯基。术语“取代的芳基烷基”意为芳基烷基官能团,其中芳基基团是取代的。实例包括但不限于苄基、苯乙基等。
如本文所用,术语“杂芳基”是指单环、双环或三环芳香基或环,具有从五至十个环原子,其中至少一个环原子选自S、O和N;其中,环内包含的任何N或S均可任选地被氧化。优选的杂芳基基团为单环或双环的。杂芳基基团包括但不限于吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、***基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并***基、苯并噻唑基等。
如本文所用,术语“杂芳基烷基”是指亚烷基链与杂芳基基团相连接。术语“取代的杂芳基烷基”意为杂芳基烷基官能团中杂芳基基团是取代的。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
如本文所用,术语“联芳基”是指由两个芳基基团、两个杂芳基基团或一个芳基基团和一个杂芳基基团组成的部分,其中两个基团通过单键连接。取代的联芳基基团是其中至少一个连接的基团具有至少一个非氢取代基的联芳基部分。联芳基基团的实例包括双苯基、嘧啶基苯基、嘧啶基吡啶基和嘧啶基噁二唑基基团。
如本文所用,除非另有说明,否则单独或与其它术语结合使用的术语“烷氧基”是指具有通过氧原子连接到其它分子的指定数量的碳原子的烷基基团,诸如例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和更高的同系物和同分异构体。优选的烷氧基为(C1-C3)烷氧基。
术语“取代”是指通过用取代基独立地替换一个、两个或三个或更多个氢原子的取代,取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-C12-烷基、C2-C12-烯基、C2-C12-炔基、受保护的羟基、-NO2、-N3、-CN、-NH2、受保护的氨基、氧亚基、硫基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C8-烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C8-烯基、-O-C2-C8-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C8-烯基、-C(O)-C2-C8-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C8-烯基、-CONH-C2-C8-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C8-烯基、-OCO2-C2-C8-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-CO2-C1-C12烷基、-CO2-C2-C8烯基、-CO2-C2-C8炔基、CO2-C3-C12-环烷基、-CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C8-烯基、-OCONH-C2-C8-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C8-烯基、-NHC(O)-C2-C8-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环-烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C8-烯基、-NHCO2-C2-C8-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C8-烯基、-NHC(O)NH-C2-C8-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C8-烯基、-NHC(S)NH-C2-C8-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C8-烯基、-NHC(NH)-C2-C8-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C8-烯基、-C(NH)NH-C2-C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C8-烯基、-S(O)-C2-C8-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C8-烯基、-SO2NH-C2-C8-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C8-烯基、-NHSO2-C2-C8-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C8-烯基、-S-C2-C8-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫-甲基。应理解,芳基、杂芳基、烷基、环烷基等均可以被进一步取代。在一些情况下,取代的部分中的每个取代基都额外任选地被一个或多个基团取代,每个基团独立地选自C1-C4-烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN或-NH2。
如本文所用,术语“任选取代的”意为引用的基团可以是取代的或未取代的。在一种实施方式中,引用的基团任选地被零个取代基取代,即引用的基团是未取代的。在另一实施方式中,引用基团任选地被单独且独立地选自本文所述的基团的一个或多个其它基团取代。
根据本发明,本文所述的任何芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基可以是任何芳香基团。芳香基团可以是取代的或未取代的。
应理解,本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基部分也可以是脂肪族基团、脂环基团或杂环族基团。“脂肪族基团”是非芳香族部分,其可包含碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其它原子的任何组合,并任选地包含一个或多个不饱和单元,例如双键和/或三键。脂肪族基团可以是直链的、支链的或环状的,且优选地包含约1和约24个之间的碳原子,更典型地约1和约12个之间的碳原子。除了脂肪族烃基外,脂肪族基团还包括例如聚烷氧基烷基,诸如聚亚烷基二醇、聚胺和聚亚胺等。这样的脂肪族基团可以被进一步取代。应理解,脂肪族基团可以用来代替本文所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基基团。
如本文所用,术语“脂环”是指从单环或多环饱和碳环化合物中通过移除单个氢原子而得到的一价基团。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。这样的脂环基团可以被进一步取代。
很明显,在本发明的各种实施方式中,取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基旨在为一价或二价。因此,亚烷基、亚烯基和亚炔基、环亚烷基、环亚烯基、环亚炔基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基和杂环亚烷基基团均包括在上述定义中,并适用于为本文的化学式提供适当化合价。
如本文所用,术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“氢”包括氢和氘。此外,列出的原子包括该原子的其它同位素,只要所得到的化合物是药学上可接受的。
在某些实施方式中,本文每个化学式的化合物被定义为包括同位素标记的化合物。“同位素标记的化合物”是指其中至少一个原子位置富集指定元素的特定同位素至明显高于该同位素的自然丰度的水平的化合物。例如,化合物中的一个或多个氢原子位置可以富集氘至明显高于氘的自然丰度的水平,例如,富集至至少1%,优选地至少20%或至少50%的水平。这样的氘化化合物可以例如比其非氘化类似物的代谢得更慢,因此当向受试者给药时表现出更长的半衰期。这样的化合物可以使用本领域已知的方法合成,例如通过使用氘化起始原料。除非相反指明,否则同位素标记的化合物是药学上可接受的。
如本文所用,术语“羟基活化基团”是指一种不稳定的化学部分,其在本领域中已知可激活羟基基团使得其在合成步骤期间诸如在取代或消除反应中脱离。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、对硝基苯甲酸酯基、磷酸酯基等。
如本文所用,术语“活化的羟基”是指被上文定义的羟基活化基团(包括例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、对硝基苯甲酸酯基、磷酸酯基基团)活化后的羟基基团。
如本文所用,术语“羟基保护基团”是指一种不稳定的化学部分,其在本领域中已知可保护羟基基团不受合成步骤期间不期望的反应的影响。在上述合成步骤(一个或多个)之后,如本文所述的羟基保护基团可以选择性地被移除。本领域已知的羟基保护基团一般地在T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rdedition,John Wiley&Sons,New York(1999)中描述。羟基保护基团的实例包括苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、正丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、烯丙基、苄基、三苯基甲基(三苯甲基)、甲氧基甲基、甲基硫甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基等。
如本文所用,术语“受保护的羟基”是指被上文定义的羟基保护基团(包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、甲氧基甲基基团)保护的羟基基团。
如本文所用,术语“羟基前药基团”是指本领域已知的通过以一种暂时的方式覆盖或遮蔽羟基基团来改变母药的物理化学性质,由此改变其生物学特性的前部分基团。经过所述合成步骤(一个或多个)后,本文所述的羟基前药基团必须能够在体内恢复成羟基基团。本领域已知的羟基前药基团一般地在Kenneth B.Sloan,Prodrugs,Topical and Ocular Drug Delivery,(Drugs and the Pharmaceutical Sciences;Volume 53),MarcelDekker,Inc.,New York(1992)和S.S.Dhareshwar和V.J.Stella的“Prodrugs of Alcoholsand Phenols”于由V.J.Stella等人编辑的Prodrugs Challenges and Rewards Part-2,(Biotechnology:Pharmaceutical Aspects),Springer and AAPSPress,2007,pp31-99中描述。
如本文所用,术语“氨基保护基团”是指一种不稳定的化学部分,其在本领域中已知可保护氨基基团不受合成步骤期间不期望的反应的影响。在上述合成步骤(一个或多个)之后,本文所述的氨基保护基团可以选择性地被移除。本领域已知的氨基保护基团一般地在T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rdedition,John Wiley&Sons,New York(1999)中描述。氨基保护基团的实例包括但不限于甲氧羰基、正丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、苄氧羰基等。
如本文所用,术语“受保护的氨基”是指被上文定义的氨基保护基团保护后的氨基基团。
术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的α、β、γ或δ氨基酸,且包括但不限于在蛋白质或氨基酸或蛋白质的代谢中间体中存在的氨基酸,即甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、精氨酸和组氨酸。在某些实施方式中,氨基酸为L-构型。在某些实施方式中,氨基酸为D-构型。在某些实施方式中,氨基酸作为本文所述的化合物的取代基提供,其中氨基酸是选自由丙氨酰、缬氨酰、亮氨酰、异亮氨酰、脯氨酰、苯基丙氨酰、色氨酰、蛋氨酰、甘氨酰、丝氨酰、苏氨酰、半胱氨酰、酪氨酰、天冬酰胺酰、谷氨酰胺酰、天冬氨酰、谷氨酰、赖氨酰、精氨酰、组氨酰、β-丙氨酰、β-缬氨酰、β-亮氨酰、β-异亮氨酰、β-脯氨酰、β-苯基丙氨酰、β-色氨酰、β-蛋氨酰、β-甘氨酰、β-丝氨酰、β-苏氨酰、β-半胱氨酰、β-酪氨酰、β-天冬酰胺酰、β-谷氨酰胺酰、β-天冬氨酰、β-谷氨酰、β-赖氨酰、β-精氨酰和β-组氨酰组成的组的残基。
术语“氨基酸衍生物”是指可由天然或非天然存在的氨基酸衍生而来的基团,如本文所述和示例。氨基酸衍生物对本领域技术人员来说是显而易见的,且包括但不限于天然和非天然存在的氨基酸的酯、氨基醇、氨基醛、氨基内酯和N-甲基衍生物。在实施方式中,氨基酸衍生物作为本文所述化合物的取代基提供,其中取代基是-NRu-G(Sc)-C(O)-Q1,其中Q1是-SRv、-NRvRv或烷氧基,Rv是氢或烷基,Sc是天然存在的或非天然存在的氨基酸的侧链,G是Cl-C2烷基,且Ru是氢;或者Ru和Sc与它们所连接的原子一起形成五元杂环。在实施方式中,氨基酸衍生物作为本文所述化合物的取代基提供,其中取代基为-O-C(O)-G(Sc)-NH-Q2,其中Q2为氢或烷氧基,Sc为天然存在的或非天然存在的氨基酸的侧链,且G为C1-C2烷基。在某些实施方式中,Q2和Sc连同它们所连接的原子一起形成五元杂环。在某些实施方式中,G是任选取代的亚甲基,且Sc选自由氢、烷基、芳基烷基、杂环烷基、羧基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基、羟基烷基、氨基亚氨基氨基烷基、氨基羰基烷基、硫烷基烷基、氨基甲酰基烷基、烷基硫烷基烷基和羟基芳基烷基组成的组。在实施方式中,氨基酸衍生物作为本文所述的化合物的取代基提供,其中氨基酸衍生物为D-构型。在实施方式中,氨基酸衍生物作为本文所述的化合物的取代基提供,其中氨基酸衍生物为L-构型。
术语“离去基团”意为在取代反应(诸如亲核取代反应)中,可以被另一官能团或原子取代的官能团或原子。例如,代表性离去基团包括氯、溴和碘基团;磺酸酯基团,诸如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基、间硝基苯磺酸酯基等;和酰氧基基团,诸如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
当本文描述的化合物包含一个或多个不对称中心时,它们会产生对映体、非对映体和其它立体异构形式,其可以按照绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或为(D)-或(L)-氨基酸。本发明旨在包括所有这样的可能的异构体,以及它们的外消旋和光学纯形式。光学异构体可由其各自的光学活性前体通过上述步骤或通过拆分外消旋混合物来制备。拆分可以在拆分剂的存在下,通过色谱法或通过重复结晶法或这些技术的一些组合来进行,这是本领域技术人员已知的。有关拆分的其它细节可以在Jacques,et al.,Enantiomers, Racemates,and Resolutions(John Wiley&Sons,1981)中找到。当本文所述化合物包含烯双键或其它几何不对称中心时,则除非另有指明,否则旨在化合物包括E和Z几何异构体两者。同样,所有的互变异构形式也旨在包括在内。本文出现的任何碳碳双键的构型仅为方便起见而选择,且除非文中作了说明否则无意指定具体构型;因此,本文任意描绘为反式的碳碳双键可以是顺式、反式或以任意比例的两者的混合。
如本文所用,术语“受试者”是指哺乳动物。因此,受试者是指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地,受试者为人类。当受试者为人类时,在本文可将受试者称为患者。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明的方法形成的化合物的盐,其在健全的医学判断的范围内,适合用于与人类和低等动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应等,且符合合理的效益/风险比的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。
Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。这种盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备,或者可以通过将游离碱官能团与适当的有机酸反应来单独制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒酸加成盐,例如氨基基团与无机酸(诸如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用用于本领域的其它方法(诸如离子交换)所形成的盐。其它药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学上可接受的盐在适当的情况下还包括使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有从1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根的反离子形成的无毒铵盐、季铵盐和胺阳离子。
如本文所用,术语“药学上可接受的酯”是指通过本发明的方法形成的化合物的酯,其在体内水解且包括容易在人体中分解而留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基团包括,例如,从药学上可接受的脂肪族羧酸特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸衍生的酯基团,其中每个烷基或烯基部分都有利地具有不超过6个碳原子。具体酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
如本文所用,术语“药学上可接受的前药”是指通过本发明的方法形成的化合物的前药,其在健全的医学判断的范围内,适合用于与人类和低等动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应等,符合合理的效益/风险比,且对于其预期用途是有效的,以及在可能的情况下本发明的化合物的两性离子形式。如本文所用,“前药”意为化合物,其在体内可通过代谢方式(例如通过水解)转换,以提供由本发明的化学式描绘的任何化合物。前药的各种形式是本领域已知的,例如如在Bundgaard,(ed.),Design of Prodrugs,Elsevier(1985);Widder,et al.(ed.),Methods in Enzymology,Vol.4,Academic Press(1985);Krogsgaard-Larsen,et al.,(ed)."Design and Application of Prodrugs,Textbook ofDrug Design and Development,Chapter 5,113-191(1991);Bundgaard,et al.,Journalof Drug Deliver Reviews,8:1-38(1992);Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences,77:285et seq.(1988);Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems,American Chemical Society(1975);和Bernard Testa&Joachim Mayer,“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry AndEnzymology,”John Wiley and Sons,Ltd.(2002)中所描述。
如本文所用,术语“治疗”意为缓解、减轻、减少、消除、调节或改善,即引起疾病状态或病症的消退。治疗还可包括抑制,即阻止现有疾病状态或病症的发展,以及缓解或改善,即导致现有疾病状态或病症的消退,例如当疾病状态或病症可能已经存在时。
如本文所用,术语“预防”意为完全地或几乎完全地阻止疾病状态或病症在患者或受试者身上发生,特别是当患者或受试者有这样的倾向或有感染疾病状态或病症的风险时。
此外,本发明的化合物,例如化合物的盐,可以以水合或非水合(无水)形式存在,或者作为与其它溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“溶剂化物”意为包含化学计量的或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在晶体固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子,从而形成溶剂化物。如果溶剂是水,则所形成的溶剂化物是水合物,当溶剂是醇时,所形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与物质之一结合而形成,其中水保持其水分子状态为H2O,这样的结合能够形成一个或多个水合物。
如本文所用,术语“类似物”是指在结构上与另一个相似但在组成上略有不同(如用不同元素的原子替换一个原子,或者存在具体官能团,或者用另一官能团替换一个官能团)的化学化合物。因此,类似物是在功能和外观上与参照化合物相似或相当的化合物。
如本文所用,术语“非质子溶剂”是指对质子活性相对惰性的溶剂,即不是作为质子供体。实例包括但不限于烃,诸如己烷和甲苯,例如卤代烃,诸如例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等,杂环化合物,诸如例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮,和醚,诸如二***、双甲氧基甲醚。这样的溶剂是本领域技术人员熟知的,且个别溶剂或其混合物可对于特定化合物和反应条件是优选的,这取决于诸如试剂的溶解度、试剂的反应活性和优选的温度范围等因素。有关非质子溶剂的其它讨论可在有机化学教科书或专业专著例如:Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,4th ed.,由JohnA.Riddick等人编辑,Vol.II,于Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986中找到。
如本文所用,术语“给质子有机溶剂”或“质子溶剂”是指倾向于提供质子的溶剂,诸如醇,例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇等。这样的溶剂是本领域技术人员熟知的,且个别溶剂或其混合物可对于特定化合物和反应条件是优选的,这取决于诸如试剂的溶解度、试剂的反应活性和优选的温度范围等因素。有关给质子溶剂的其它讨论可在有机化学教科书或专业专著例如:Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,4th ed.,由John A.Riddick等人编辑,Vol.II,于Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986中找到。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅为导致形成稳定化合物的那些。如本文所用,术语“稳定”是指化合物具有足以允许制造的稳定性,且在足够的时间段内保持化合物的完整性从而可用于本文所详述的目的(例如,向受试者治疗性或预防性给药)。
合成的化合物可以从反应混合物中分离,并通过诸如柱色谱、高压液相色谱或再结晶的方法进一步纯化。此外,各种合成步骤可以按交替的次序或顺序进行,以得到所需的化合物。此外,本文描述的溶剂、温度、反应持续时间等仅出于说明的目的,且反应条件的变化可产生本发明期望的异噁唑产品。在合成本文所述化合物中可用的合成化学转化和保护基团的方法(保护和去保护)包括,例如在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.,John Wiley and Sons(1991);L.Fieser andM.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1994);和L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)中描述的那些。
本发明的化合物可以通过文本所述的合成方式通过添加各种官能团来修饰,以增强选择性生物特性。这样的修饰包括增加对给定生物***(例如血液、淋巴***、中枢神经***)的生物渗透、增加口服利用率、增加溶解度以允许通过注射给药、改变新陈代谢以及改变***率的那些修饰。
药物组合物
本发明的药物组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本发明的化合物。如本文所用,术语“药学上可接受的载体”意为无毒、惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、封装材料或任何类型的制剂助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例为糖,诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;黄蓍粉;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,诸如可可脂和栓剂蜡;油类,诸如花生油、棉籽油;红花油;芝麻油;橄榄油;玉米油和大豆油;二醇,诸如丙二醇;酯,诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,诸如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热源水;等渗盐水;林格氏溶液;乙醇和磷酸盐缓冲液,以及其它无毒可相容的润滑剂,诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁,以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、风味和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中,根据制剂设计师的判断。本发明的药物组合物可以通过口服、直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹腔内、外用(如通过粉剂、膏剂或滴剂)、口腔内、作为口用或鼻用喷雾剂向人类或其它动物给药。
本发明的药物组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、外用、直肠、鼻内、口腔内、***内或通过植入库给药,优选地通过口服给药或通过注射给药。本发明的药物组合物可以包含任何常规无毒药物可接受的载体、佐剂或溶媒。在一些情况下,制剂的pH可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液进行调节,以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文所用,术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、脑池内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外,液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂,诸如例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻、和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂之外,口服组合物还可包括佐剂,诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、风味剂和香味剂等。
注射制剂例如无菌注射水性或油性悬浮液,可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳液,例如1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的溶媒和溶剂中,可以使用水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外,通常使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的,可以使用任何温和的不挥发油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外,脂肪酸(诸如油酸)用于注射制剂的制备。
注射制剂可以是无菌的,例如,通过经由细菌保留过滤器来过滤,或者通过并入灭菌剂,以无菌固体组合物的形式,其可以在使用之前溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中。
为了延长药物的作用,通常需要减缓从皮下或肌肉注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于它的溶解速率,而溶解速率又取决于晶体尺寸和晶形。可替代地,肠道外给药的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油溶媒中来实现。通过在诸如聚乳酸-聚乙交酯的可生物降解聚合物中形成药物的微胶囊基质来制备注射贮库形式。根据药物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质,可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备贮库注射制剂。
用于直肠或***给药的组合物优选地是栓剂,其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备,其在环境温度下是固体但在体温下是液体,因此在直肠或***腔中融化并释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中,活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合,诸如柠檬酸钠或磷酸氢二钙和/或:a)填料或填充剂,诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸,b)粘结剂,诸如例如羧甲基纤维素、海藻酸盐/酯、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶,c)湿润剂,诸如甘油,d)崩解剂,诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯和木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐/酯和碳酸钠,e)溶液阻滞剂,诸如石蜡,f)吸收加速剂,诸如季铵化合物,g)润湿剂,诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯,h)吸附剂,诸如高岭土和膨润土,以及i)润滑剂,诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型还可包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以用作在使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的这样的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
如上所述,活性化合物也可以与一种或多种赋形剂一起以微胶囊的形式存在。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳,诸如肠溶衣、控释包衣和在药物制剂领域众所周知的其它包衣来制备。在这样的固体剂型中,活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。按照惯例,这样的剂型还可以包括除惰性稀释剂以外的其它物质,例如制片润滑剂和其它制片助剂,诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型还可包括缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂且也可以是只在或者优选地在肠道的某个部分任选地以延迟的方式释放活性成分(一种或多种)的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
用于外用或经皮给药本发明的化合物的剂型包括膏剂、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液也被考虑在本发明的范围内。
膏剂、糊剂、乳剂和凝胶剂除包含本发明的活性化合物之外,还可包含赋形剂,诸如动物和植物脂肪、油脂、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
粉剂和喷雾剂除包含本发明的化合物之外,还可以包含赋形剂,诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以额外地包含常规推进剂,诸如氯氟化烃。
透皮贴剂具有向身体提供受控的化合物的递送的额外的优点。这样的剂型可以通过在适当的介质中溶解或分散化合物来制备。还可以使用吸收增强剂来增加化合物透皮的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语当与本领域普通技术人员所通常理解的含义相同。本文提到的所有出版物、专利、公布的专利申请和其它参考文献的全部内容均通过引用在此并入本文。
缩写
对方案和实施例的描述中使用的缩写如下:
BINAP用于2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘;
BrettPhos用于2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基;
BOP-Cl用于双(2-氧亚基-3-噁唑烷基)次膦酰氯;
CDI用于羰基二咪唑;
EDC或EDCI用于1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺;
DavePhos用于2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯基;
DBU用于1,8-二氮杂双环十一-7-烯;
DCC用于N,N’-二环己基碳二亚胺;
DCM用于二氯甲烷;
DMA用于二甲基乙酰胺
DMAP用于N,N-二甲基氨基吡啶;
DMF用于N,N-二甲基甲酰胺;
DPPA用于二苯基磷酰基叠氮化物;
DPPF用于1,1′-双(二苯基膦)二茂铁;
EDC或EDCI用于盐酸1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺;
Et3N用于三乙基胺;
EtOAc用于乙酸乙酯;
HATU用于1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸酯;
HCl用于盐酸;
LAH用于氢化铝锂;
Mor-Dalphos用于二(1-金刚烷基)-2-吗啉基苯基膦;
NCS用于N-氯代琥珀酰亚胺;
NMO用于N-甲基吗啉N-氧化物;
PyAOP用于7-氮杂苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯;
PyBOP用于苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯;
TBAI用于四丁基碘化铵;
TFA用于三氟乙酸;
TFFH用于四甲基氟代脲六氟磷酸酯;
THF用于四氢呋喃;
TPAP用于四丙基过钌酸铵;
Xantphos用于4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽;
XPhos用于二环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯基]-2-基)磷烷或
2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基。
合成方法
结合以下说明可以制备本发明的化合物的方法的合成方案,将更好地理解本发明的化合物和工艺,其仅旨在说明而不限制本发明的范围。对公开的实施方式的各种变化和修改对本领域技术人员将是显而易见的,且这样的变化和修改包括但不限于与可以不脱离本发明的精神和所附权利要求的范围而得到的本发明的化学结构、取代基、衍生物和/或方法相关的那些。
方案1
其中,R1、R2、R3a、R3b、A、B、Z和R4如前文所定义。Lg是离去基团,诸如卤素、-OMs、-OTf、-OTs、-OAr。Pg是氢或羟基或胺的保护基团,在适当的时候诸如但不限于Boc、Cbz和苄基。保护基团是有机合成中的惯常做法(参见T.W.Greene and P.G.M Wuts,“protectiveGroups in Organic Chemistry”,4th Ed.,Wiley-Interscience,2006)。
如方案1所示,式(I-c)的化合物可以在存在或不存在相转移试剂(诸如但不限于18-冠-6、15-冠-5或四丁基碘化铵)的情况下,使用合适的碱(诸如但不限于叔丁醇钠、叔丁醇钾或碳酸铯),通过式(I-a)的化合物和式(I-b)的化合物之间的偶联获得。反应温度为从-20℃至140℃。式(I-c)的化合物中的保护基团可以在适当的时候移除,并与式(I-d)的化合物偶联以得到式(I)的化合物。该偶联可以在存在或不存在相转移试剂(诸如但不限于18-冠-6、15-冠-5或四丁基碘化铵)的情况下,使用合适的碱(诸如但不限于叔丁醇钠、叔丁醇钾或碳酸铯)来实现。可替代地,还可以由式(I-c)的化合物的去保护形式与式(I-d)的化合物通过Buchwald-Hartwig胺化作用来制备式(I)的化合物。该工艺使用合适的钯催化剂,诸如但不限于Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、PdCl2(P(o-Tolyl)3)2、PdCl2(DPPF)和Pd(PPh3)4,存在或不存在合适的配体,诸如但不限于XPhos、Xantphos、BINAP、BrettPhos、DavePhos、DPPF、PtBu3、P(o-tolyl)3和Mor-Dalphos。该胺化过程可使用合适的碱,诸如但不限于K3PO4、Cs2CO3、NaOtBu、LiHMDS和NaHMDS。该胺化过程在合适的溶剂(诸如但不限于甲苯、二噁烷或THF)中进行,且温度可以从-20℃至120℃变化。关于Buchwald-Hartwig胺化作用的更多细节可以在文献中查到。(Buchwald,S.L.et al.,Topics in Curr.Chem.,2002,219,131;Lundgren,R.J.et al.,Aldrichimica Acta,2012,45,59;Senra,J.D.et al.,CurrentOrganic Synthesis,2011,81,53)。
方案2
其中,R1、R2、R3a、R3b、Z、R4a、R7、A和B如前文所定义。
如方案2所示,可以在存在合适的碱(诸如但不限于氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾)的情况下实现式(II-a)的化合物水解为式(II-b)的酸。可以使用合适的偶联剂,在存在合适的碱基的情况下,由式(II-b)的化合物与磺酰胺(II-c)之间的偶联来制备式(II-d)的化合物的新型异噁唑酰基磺酰胺类似物。偶联剂可选自但不限于DCC、EDCI、CDI、二异丙基碳二亚胺、BOP-Cl、PyBOP、PyAOP、TFFH和HATU。合适的碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、N-甲基吗啉和DMAP。偶联反应在非质子溶剂中进行,诸如但不限于DCM、DMF或THF。反应温度可以从-20℃至140℃变化。
方案3
如方案3所示,式(III-b)的化合物的新型异噁唑磺酰脲类似物由式(II-b)的化合物制备,其中R1、R2 、R3a、R3b、R7、Z、A和B如前文所定义。因此,使用合适的试剂,诸如但不限于DPPA,可以将式(II-b)的化合物转化为式(III-a)的酰基叠氮化合物。反应溶剂可以是但不限于THF、DCM和甲苯。反应温度为从-20℃至80℃。可替代地,可以在叠氮化物源的存在下,通过活化的酸衍生物,诸如酰基氯化物或酸酐,将式(II-b)的酸转化为式(III-a)的酰基叠氮化物。用于酸的活化的试剂包括但不限于四甲基氟代脲六氟磷酸酯、二氯磷酸苯酯、SOCl2-DMF、三光气、三聚氯氰、NCS-Ph3P和Cl3CCN-Ph3P。叠氮化物源包括但不限于叠氮化钠、叠氮化四丁基铵、三甲基硅烷基叠氮化物和N,N,N’,N’-四甲基胍基叠氮化物。将式(III-a)的化合物在升高的温度下,优选从50℃至120℃的温度下进行Curtius重排,可以得到异氰酸酯中间产物,其然后可以与式(II-c)的磺胺类化合物反应以得到式(III-b)的化合物。
方案4
如方案4所示,式(IV-d)的化合物可以由式(II-b)的化合物制备,其中R1、R2、R3a、R3b、R7、Z、A和B如前文所定义,且Lg为离去基团,诸如卤素、-OMs、-OTf、-OTs、-OAr。因此,使用合适的还原剂,诸如但不限于LAH、LiBH4、BH3,可以将式(II-b)的化合物转化为式(IV-a)的醇。可替代地,还可以通过还原式(II-V)的酸的衍生物来合成式(IV-a)的醇。这样的衍生物包括但不限于酰氯、混合酸酐或酸的酯衍生物(II-b)。在添加或不添加合适的碱(诸如但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、N-甲基吗啉和DMAP)的情况下,使用CDI或光气作为偶联剂,可以将式(IV-a)的化合物通过与式(II-C)的磺胺类偶联而转化为式(IV-d)的氨基甲酸酯。可替代地,这种转化可以在存在或不存在合适的碱(诸如但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、N-甲基吗啉和DMAP)的情况下,通过将式(IV-a)的醇与式(IV-b)的异氰酸酯直接偶联来实现。此外,式(IV-b)的异氰酸酯可以由式(IV-c)的化合物原位生成。
在所述反应中,反应官能团诸如羟基、氨基、亚胺、硫亚基或羧基基团可以是受保护的,以避免不期望的参与反应。这些保护基团可以在合适的步骤时通过溶剂分解、还原、光分解来去除。保护和去保护是有机合成中的惯常做法(参见T.W.Greene and P.G.MWuts,“protective Groups in Organic Chemistry”,4th Ed.,Wiley-Interscience,2006)。
制备和实施例
以下制备和实施例仅旨在进一步说明本发明,且并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
步骤1a
向乙腈(50ml)中的(1R,3R,5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1a-1)(5g,22.09mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(1a-2)(7.35g,24.30mmol)中加入TBAI(0.816g,2.209mmol)和碳酸铯(18.00g,55.2mmol)。将得到的混合物在65℃下搅拌16h,并然后在真空下浓缩以去除大部分溶剂。将混合物用乙酸乙酯稀释,用水、盐水洗涤,干燥,过滤并浓缩。将剩余物通过CombiFlash进行色谱层析,用己烷至50%丙酮/己烷洗脱,以得到(1R,3R,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1a-3)(4.12g)。观察到的LC/MS[M+H],492.19;494.17。
步骤1a-1
在室温下,向在DCM(503ml)中的(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲醇(1a-1a)(50g,176mmol)中加入TPAP(3.09g,8.80mmol)和NMO(51.5g,440mmol)。将混合物搅拌30min,并然后通过SiO2垫过滤。将滤液浓缩至剩下~200mL,并加入庚烷(300mL)。将混合物在真空下于45℃下加热以除去大部分DCM,并形成无色固体沉淀物。通过过滤收集结晶产物,并用庚烷冲洗以得到5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-甲醛(1a-1b)(42g,85%)。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ9.94–9.47(m,1H),7.68–7.38(m,3H),2.84(tt,J=8.8,4.9Hz,1H),1.75–1.29(m,4H)。
步骤1a-2
向5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-甲醛(1a-1b)(50.1g,178mmol)和(1R,3r,5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(38.2g,169mmol)中加入2,2,2-三氟乙醇(259ml,3552mmol),并将悬浮液加热至45℃60min以形成淡黄色溶液。在45min内向该混合物中按份加入硼氢化钠(8.06g,213mmol)。在45℃下搅拌混合物16h,然后将混合物冷却并在真空下浓缩。将滤饼加入EtOAc/水中,分离有机层,用酒石酸钾钠、水和盐水洗涤。将有机层与滤液合并,并浓缩以得到粗产物。向粗产物中加入在庚烷(350ml)中的20%丙酮,并将悬浮液加热至温和回流,直至大部分固体进入溶液。将悬浮液冷却至45℃并老化16h。然后冷却至室温,并通过过滤收集固体以得到(1R,3r,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1a-3)(41.5g)。将母液浓缩,并然后从丙酮/庚烷(1:4)中重结晶以得到另一批产物(1a-3)(21.74g)。观察到的LC/MS[M+H],492.18;1H NMR(500Mhz,氯仿-d)δ7.47–7.37(m,2H),7.37–7.29(m,1H),4.03(d,J=45.6Hz,2H),3.50(s,2H),2.88(t,J=5.9Hz,1H),2.08(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),1.93(d,J=43.8Hz,2H),1.66(td,J=10.9,9.8,6.1Hz,4H),1.44(s,9H),1.31–1.19(m,3H),1.19–1.06(m,2H)。
步骤1b
向在DCM(8ml)中的(1R,3r,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1a-3)(1.43g,2.90mmol)中加入TFA(4.47ml,58.1mmol),并将得到的混合物在室温下搅拌16h,并然后在真空下浓缩。将混合物用乙酸乙酯稀释,用1N NaOH溶液、盐水洗涤,干燥,过滤,并浓缩以得到(1R,3R,5S)-N-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺(1b-1)(1.08g)。观察到的LC/MS[M+H],392.12。
步骤1c
向在DCM(4ml)中的(1R,3r,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1a-3)(758mg,1.539mmol)中加入HCl(3.85ml,15.39mmol,4M在二氧六环中),并在室温下搅拌得到的混合物3h。将该混合物在真空下浓缩,并用DCM处理以得到作为HCl盐的(1R,3R,5S)-N-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺(1c-1)(785mg)。观察到的LC/MS[M+H],392.13。
步骤1d
向在DMA(5ml)中的2-氯苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(1d-1)(305mg,1.263mmol)和盐酸(1R,3R,5S)-N-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺(1c-1)(430mg,0.842mmol,按重量计~84%)中加入碳酸铯(686mg,2.105mmol)。将得到的混合物加热至60℃16h,冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯稀释,用水(4X)、盐水洗涤,干燥,过滤并浓缩。将剩余物通过CombiFlash进行色谱层析,用己烷至70%乙酸乙酯/己烷洗脱,以得到2-((1R,3R,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(实施例1)(198mg)。观察到的LC/MS[M+H],597.15。
实施例2
步骤2a
向2-((1R,3R,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯实施例73(215mg,0.368mmol)在MeOH(3ml)、THF(3ml)和水(0.5ml)中的悬浮液中加入氢氧化钾(0.368ml,0.737mmol,2M在水中),在70℃下搅拌混合物8h。将另一部分KOH(0.37mL)在60℃下搅拌60h。将混合物用2NHCl酸化至微酸性,用EA(3X)提取,将有机层合并,并在真空下浓缩以得到黄色固体。向该黄色固体中加入20%MeOH/DCM,超声处理3min,过滤,并将滤液收集且浓缩以得到2-((1R,3R,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(实施例2)(201mg)。观察到的LC/MS[M+H],569.12。
将部分粗产物(35mg)通过CombiFlash纯化,DCM至15%MeOH/DCM,以得到实施例2(24.1mg)。观察到的LC/MS[M+H],569.12。
实施例3
实施例3由化合物(1c-1)和2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯根据与对实施例1的制备所描述的步骤1d中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],601.13。
实施例4
实施例4由实施例3的水解根据与对实施例2的制备所描述的步骤2a中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],587.11。
实施例5
实施例5由化合物(1c-1)和2-溴-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯根据与对实施例1的制备所描述的步骤1d中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],613.15。
实施例6
实施例6根据与对实施例2的制备所描述的步骤2a中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],599.13。
实施例19
实施例19由化合物(1c-1)和2-氯苯并[d]噁唑-6-羧酸甲酯根据与对实施例1的制备所描述的步骤1d中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],567.16。
实施例20
实施例20根据与对实施例2的制备所描述的步骤2a中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],553.15。
实施例73
实施例73由化合物(1c-1)和2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯根据与对实施例1的制备所描述的步骤1d中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],583.14。
实施例137
向包含化合物(1c-1)(123mg,0.229mmol)、3,4-二氟苯甲腈(958mg,6.88mmol)和碳酸铯(224mg,0.688mmol)的小瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺(1.4ml)。在110℃下搅拌混合物24h。用水(10ml)处理混合物。用TBME(3×15ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到粗混合物。将粗混合物通过combiflash(20g硅胶,0-50%EtOAc在己烷中)纯化以得到实施例137为淡黄色糖浆(115mg,98%收率)。观察到的LC/MS[M+H],511.14;1HNMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.27–6.99(m,5H),6.56(t,J=8.8Hz,1H),4.12–4.04(m,2H),3.35(s,2H),2.67(t,J=5.9Hz,1H),1.92(ddd,J=8.5,5.1,3.3Hz,1H),1.83(ddd,J=14.7,5.9,3.6Hz,2H),1.67–1.55(m,4H),1.28(d,J=15.0Hz,2H),1.09–1.04(m,2H),0.97–0.90(m,2H)。
在室温下,向实施例137(47mg,0.092mmol)在MeOH(1ml)中的浆料中加入氢氧化钠水溶液(50%w,146μl,2.76mmol),并在65℃下搅拌混合物16h。加入另一部分NaOH(1M,1ml)、EtOH(2ml)和DMA(2ml),并在65℃下搅拌混合物51h。。用HCl(1M)中和反应混合物至pH=5。去除溶剂并然后用EtOAc和水稀释。分离有机层,并通过EtOAc(2X)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。用prepHPLC将剩余物纯化为4-((1R,3r,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苯甲酸(实施例122)(12mg)为白色固体。观察到的LC/MS[M+H],530.16;1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ7.62–7.38(m,5H),6.88(t,J=8.8Hz,1H),4.21(m,2H),3.55(s,2H),2.85–2.75(m,1H),2.32–2.19(m,1H),2.11–1.99(m,2H),1.86–1.68(m,4H),1.52–1.39(m,2H),1.17–1.14(m,2H),1.14–1.11(m,2H)。
实施例138
向包含实施例137(62mg,0.121mmol)、叠氮化钠(79mg,1.212mmol)和氯化铵(64.8mg,1.212mmol)的小瓶中加入DMA(1.7ml)。将混合物在120℃下搅拌20h。冷却至室温后,将反应混合物用EtOAc(25ml)稀释,用水(2×10ml)洗涤,将有机层分离、干燥、过滤并浓缩以得到粗油。1/3的粗混合物通过prepHPLC(反相柱,ACN中0.1%FA;水中0.1%Fa)纯化以得到实施例138(9mg)为白色固体。观察到的LC/MS[M+H],554.16;1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.97(bs,1H),7.65–7.56(m,2H),7.40(d,J=7.6Hz,2H),7.32(dd,J=9.1,7.0Hz,1H),6.83(t,J=8.6Hz,1H),4.22(s,2H),3.57–3.43(m,2H),2.88–2.79(m,1H),2.12–2.01(m,3H),1.97–1.50(m,4H),1.43(d,J=14.4Hz,2H),1.26–1.18(m,2H),1.13–1.03(m,2H)。
实施例165
向在三氟乙醇(2ml)中的2-((1R,3R,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(实施例1)(28mg,0.047mmol)中加入多聚甲醛(2.81mg,0.094mmol),并将得到的混合物加热至45℃。加入硼氢化钠(3.55mg,0.094mmol)并搅拌30min。将混合物在真空下浓缩并用乙酸乙酯稀释,然后用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥、过滤并浓缩,且将剩余物通过CombiFlash纯化,用己烷至40%乙酸乙酯/己烷洗脱,以得到2-((1R,3R,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯(实施例165)(28mg)。观察到的LC/MS[M+H],611.17。
实施例169
向((1R,4R)-4-羟基环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(182mg,0.793mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入18-冠-6(210mg,0.793mmol)和叔丁醇钾(104mg,0.925mmol)。在室温下搅拌得到的混合物1h,并向该混合物中加入4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(1a-1)(200mg,0.661mmol)于THF(2ml)中。将得到的混合物在室温下搅拌6h,并用水淬灭,并用MTBE(3X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并在真空中浓缩,且将剩余物通过CombiFlash纯化,用己烷至30%EtOAc/己烷洗脱,以得到((1R,4R)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(141.2mg)。观察到的LC/MS[M-tBu+H],439.12。
实施例169由((1R,4R)-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯根据与对实施例1的制备所描述的步骤1b和步骤1d中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],600.15。
实施例170
实施例170根据与对实施例2的制备所描述的步骤2a中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],572.12。
实施例171
实施例171由哌嗪-1-羧酸叔丁酯根据与对实施例1的制备所描述的步骤1a、步骤1b和步骤1d中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],557.16。
实施例172
实施例172根据与对实施例2的制备所描述的步骤2a中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],529.13。
实施例173
实施例173由4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯根据与对实施例1的制备所描述的步骤1a、步骤1b和步骤1d中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],571.13。
实施例174
实施例174根据与对实施例2的制备所描述的步骤2a中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],543.18。
实施例175
实施例175由(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯根据与对实施例1的制备所描述的步骤1a、步骤1b和步骤1d中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],571.13。
实施例176
实施例176根据与对实施例2的制备所描述的步骤2a中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],555.10。
实施例177
实施例177由(1R,3S,5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯根据与对实施例1的制备所描述的步骤1a、步骤1b和步骤1d中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],597.15。
实施例178
实施例178根据与对实施例2的制备所描述的步骤2a中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],569.12。
实施例179
向在DCM(0.3ml)中的2-((1R,3S,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(17.4mg,0.030mmol)中加入MeI(0.019ml,0.298mmol)和Et3N(0.062ml,0.447mmol)。在室温下搅拌得到的混合物20h并然后浓缩。将剩余物通过CombiFlash纯化进行纯化,用己烷至40%丙酮于己烷中洗脱,以得到实施例179(9.5mg)。观察到的LC/MS[M+H],597.15。
实施例183
实施例183由哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯根据与对实施例1的制备所描述的步骤1a、步骤1b和步骤1d中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],571.13。
实施例185
实施例185由4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯根据与对实施例1的制备所描述的步骤1a、步骤1b和步骤1d中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],585.15。
实施例186
实施例186根据与对实施例2的制备所描述的步骤2a中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],557.12。
实施例187
步骤187-a。
向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg,2.68mmol)、3-碘苯甲酸甲酯(1055mg,4.03mmol)、L-脯氨酸(124mg,1.074mmol)、碘化亚铜(I)(102mg,0.537mmol)和碳酸铯(2187mg,6.71mmol)中加入DMSO(6ml),且将得到的混合物在90℃下加热7h。将混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。收集滤液并在真空下浓缩。将剩余物通过CombiFlash纯化,用己烷至40%乙酸乙酯/己烷洗脱,以得到4-(3-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(182mg)。观察到的LC/MS[M-Boc+H],221.13。
步骤187-b
向在DCM(3ml)中的4-(3-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(282mg,0.880mmol)中加入HCl(0.267ml,8.80mmol,4M于二氧六环中),并将得到的混合物在RT下搅拌4h。将混合物在真空下浓缩,并用DCM处理以得到盐酸3-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(292mg)。
步骤187-c
向在乙腈(4ml)中的盐酸3-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(226mg,0.88mmol)、4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(306mg,1.012mmol)、TBAI(65.0mg,0.176mmol)中加入碳酸铯(717mg,2.200mmol),并将得到的混合物在60℃下搅拌24h。浓缩混合物,并将剩余物用DCM稀释并过滤。收集滤液并浓缩,并将剩余物通过CombiFlash纯化,用己烷至35%乙酸乙酯/己烷洗脱,以得到实施例187(170mg)。观察到的LC/MS[M+H],486.14。
实施例188
实施例188根据与对实施例2的制备所描述的步骤2a中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],472.12。
实施例200-23
将苯基硼酸(7.90mg,0.065mmol)、实施例200-19(33mg,0.050mmol)、碳酸铯(32.5mg,0.100mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(1.748mg,2.491μmol)在DMF(1ml)中的混合物在氩气氛下于80℃下搅拌过夜。冷却之后,通过N2吹扫移除大部分DMF。用乙酸乙酯稀释剩余物,并将水和有机层分离。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将剩余物通过Combiflash(8g硅胶,0-50%EtOAc-己烷)纯化以得到实施例200-23(10mg)为无色油。观察到的LC/MS[M+H],659.17;1H NMR(500Mhz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.47–7.27(m,9H),4.29–4.17(m,2H),3.59(s,3H),3.52(s,2H),2.92–2.87(m,1H),2.21–2.12(m,2H),2.10–1.99(m,1H),1.89–1.80(m,4H),1.60–1.54(m,2H),1.27–1.18(m,2H),1.12–1.04(m,2H)。
实施例201
步骤201-a
向在DCM(2ml)中的2-氯苯并[d]噻唑-6-羧酸(200mg,0.936mmol)和环丙烷磺酰胺(113mg,0.936mmol)中加入EDCI(197mg,1.030mmol)和DMAP(252mg,2.060mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌16hr并然后浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释,并用1N HCl、水洗涤。有机层包含一些白色固体并被过滤。收集滤液,干燥并浓缩以得到2-氯-N-(环丙基磺酰基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(232mg)。该物质在下一步骤中直接使用而无需进一步纯化。
步骤201-b
向在DMA(1.5ml)中的2-氯-N-(环丙基磺酰基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(32.5mg,0.103mmol)和盐酸(1R,3r,5S)-N-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺(1c-1)(54.4mg,~0.093mmol,按重量计~74%纯度)中加入碳酸铯(60.8mg,0.187mmol)。加入混合物在65℃下搅拌18h,然后用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。分离水层,用1N HCl中和,然后用乙酸乙酯反萃取。将所有的有机层合并,用水、盐水洗涤,干燥、过滤并浓缩。将剩余物通过CombiFlash进行纯化,用DCM至40%丙酮/DCM洗脱,以得到实施例201(20.2mg)。观察到的LC/MS[M+H],672.14。
实施例292
步骤292-a
于45℃下,向在2,2,2-三氟乙-1-醇(1.5ml,0.071mmol)中的多聚甲醛(4.27mg,0.142mmol)和(1R,3R,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1a-3)(35mg,0.071mmol)中加入硼氢化钠(5.38mg,0.142mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌30min,并然后用1滴1N HCl淬灭。在真空下浓缩反应混合物,并将剩余物用乙酸乙酯稀释,并用1N NaOH溶液、水、盐水洗涤,干燥,过滤并浓缩以得到(1R,3R,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁酯(3c-1)(39.2mg)。观察到的LC/MS[M+H],506.09。
步骤292-b
实施例292由(1R,3R,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁酯(3c-1)根据与对实施例201的合成所描述的步骤201-a和步骤201-b中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],686.15。
实施例293
实施例293由(1R,3R,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁酯(3c-1)根据与对实施例201的合成所描述的步骤201-a和步骤201-b中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],700.17。
实施例294
步骤294-a
向乙酸酐(2ml,21.20mmol)中加入甲酸(0.88ml,22.94mmol),并在回流下搅拌混合物3h,冷却以得到粗甲乙酸酐(AFA)溶液。
向在DCM(1ml)中的(1R,3r,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1a-3)(150mg,0.305mmol)中加入AFA溶液(0.5ml)和DMAP(74.4mg,0.609mmol)。将得到的混合物在60℃下搅拌1.5h。在真空下移除挥发物并用ACN处理。将剩余物用乙酸乙酯稀释,用1N NaOH、水、盐水洗涤,干燥,过滤并浓缩。将剩余物通过CombiFlash进行纯化,用己烷至50%丙酮/己烷洗脱,以得到(1R,3R,5S)-3-(N-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)甲酰胺基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(3d-1)(125mg)。观察到的LC/MS[M-tBu+H],464.10。
步骤294-b
实施例294由(1R,3r,5S)-3-(N-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)甲酰胺基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(3d-1)根据与对实施例201的合成所描述的步骤201-a和步骤201-b中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],714.16。
表7中列出的以下实施例由盐酸(1R,3r,5S)-N-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺(1c-1)、2-氯苯并[d]噻唑-6-羧酸和对应的磺酰胺类根据与对实施例294的合成所描述的步骤201-a和步骤201-b中类似的步骤制备。
表7
实施例296
步骤296-a
于-78℃下向在四氢呋喃(8ml)中的N-(叔丁基)环丙烷磺酰胺(1g,5.64mmol)中逐滴加入丁基锂(8.81ml,14.10mmol),并在-78℃下搅拌得到的混合物1h。向反应混合物中加入碘甲烷-d3(0.430ml,6.77mmol),并在-78℃下搅拌得到的混合物2h。移除冷水浴,并允许混合物回温至0℃,用NH4Cl溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯稀释,用水、盐水洗涤,干燥并浓缩。将剩余物通过CombiFlash进行纯化,用己烷至40%丙酮/己烷洗脱,以得到1-(甲基-d3)环丙烷-1-磺酰胺(704mg)。
步骤296-b
向在DCM(6ml)中的N-(叔丁基)-1-(甲基-d3)环丙烷-1-磺酰胺(500mg,2.57mmol)中加入TFA(3ml,38.9mmol),并在RT下搅拌得到的混合物16h。将混合物在真空下浓缩,并用DCM处理剩余物以得到1-(甲基-d3)环丙烷-1-磺酰胺(378mg)。该材料在下一步骤中直接使用而无需进一步纯化。
步骤296-c
向在DCM(1ml)中的2-((1R,3R,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(实施例4)(42mg,0.071mmol)和1-(甲基-d3)环丙烷-1-磺酰胺(14.82mg,0.107mmol)中加入EDCI(21.93mg,0.114mmol)和DMAP(17.47mg,0.143mmol)。将得到的混合物在RT下搅拌16h,并然后在真空下浓缩。将剩余物通过CombiFlash进行纯化,用DCM至50%丙酮/DCM洗脱,以得到实施例296(29.2mg)。观察到的LC/MS[M+H],707.17。
表8中列出的以下实施例由相应的酸和磺酰胺类根据与对实施例296的合成所描述的步骤296-c中类似的步骤制备。
表8
实施例49
对Pd2(dba)3(20.42mg,0.022mmol)、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯基]-2-基)磷烷(XPhos)(21.26mg,0.045mmol)、6-溴-2-萘甲酸甲酯(177mg,0.669mmol)、碳酸铯(581mg,1.784mmol)和(1R,3r,5S)-N-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺(175mg,0.446mmol)在甲苯(4ml)中的混合物进行脱气,并然后在N2气氛下加热至100℃。将混合物搅拌16h,然后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯稀释,并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液,并将剩余物通过在硅胶上的色谱法纯化,用己烷至40%丙酮/己烷洗脱。将包含实施例49的级分合并,浓缩,并进一步通过HPLC(0.1%甲酸在水/ACN)纯化以得到6-((1R,3R,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-萘甲酸甲酯(58mg,0.101mmol,22.55%收率)。观察到的LC/MS[M+H],576.18。
实施例50
实施例50根据与对实施例2的制备所描述的步骤2a中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],562.17。
实施例85
在0℃下,向在THF(1ml)中的2-((1R,Rr,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(77mg,0.132mmol)中加入LAH(0.264ml,0.264mmol,1M于THF中)。并将得到的混合物在0℃下搅拌4h,并然后用水、NaHCO3溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯稀释,并通过硅藻土过滤。将有机层分离并用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩得到实施例85(68mg,0.122mmol,收率93%)。观察到的LC/MS[M+H],555.14。
实施例153
向在THF(2ml)中的(2-((1R,3R,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲醇(28mg,0.050mmol)中加入三乙胺(0.018ml,0.126mmol)、苯基((4-(叔丁氧基)苯基)磺酰基)氨基甲酸酯(21.13mg,0.060mmol)和DMAP(1.232mg,10.08μmol)。将得到的溶液加热至50℃16h。加入另一部分苯基((4-(叔丁氧基)苯基)磺酰基)氨基甲酸酯(21.13mg,0.060mmol)和DMAP(12mg),并在50℃下再搅拌混合物4h。将混合物在真空下浓缩,并将剩余物通过HPLC(0.1%甲酸于水/ACN中)纯化,以得到实施例153(11mg,0.014mmol,26.9%收率)。观察到的LC/MS[M+H],810.24。
实施例95
向在DCM(1ml)中的2-((1R,3R,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(实施例4)(50mg,0.085mmol)和甘氨酸叔丁酯(16.75mg,0.128mmol)中加入EDC(26.1mg,0.136mmol)和DMAP(20.80mg,0.170mmol)。将得到的混合物在RT下搅拌16h,并在真空中浓缩。将剩余物通过CombiFlash进行纯化,用DCM至40%(10%MeOH/EA)洗脱,以得到实施例95(31mg)。观察到的LC/MS[M+H],700.19。
实施例96
向在DCM(1ml)中的(2-((1R,3r,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)甘氨酸叔丁酯(16mg,0.023mmol)中加入HCl(0.228ml,0.913mmol,4M于二氧六环中),并将得到的混合物在室温下搅拌4h。将混合物在真空下浓缩,并用DCM处理以得到实施例96(17mg)。观察到的LC/MS[M+H],644.13。
实施例189
步骤189-a
在0℃和室温之间,向硫氰酸钠(4.78g,58.9mmol)在AcOH(8.67ml)中的溶液中,加入4-氨基-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(3.2g,14.73mmol)在AcOH(17.34ml)中的溶液。在0℃下,向该混合物中逐滴加入在AcOH(3.47ml)中的Br2(0.835ml,16.21mmol),并在0℃下搅拌得到的混合物15min。允许混合物回温并在室温下搅拌48h。将四分之一的反应混合物用水稀释(50ml),并加入Na2CO3调整pH至7。将得到的黄色浆料过滤,用水洗涤并真空干燥,以得到2-氨基-4-(二氟甲氧基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(0.726g)。
步骤189-b
向2-氨基-4-(二氟甲氧基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(0.726g,2.65mmol)在乙腈(15.57ml)中的悬浮液中加入溴化铜(II)(0.887g,3.97mmol)。将混合物冷却至0℃,并在10min内缓慢加入亚硝酸叔丁酯(0.734ml,6.17mmol)。将混合物回温至室温并搅拌15h。将混合物用EtOAc(30ml)和水(20ml)稀释,然后通过硅藻土过滤。将有机层分离并用水、盐水洗涤,干燥,过滤,浓缩。将剩余物通过CombiFlash纯化,用己烷至30%EtOAc/己烷洗脱以得到2-溴-4-(二氟甲氧基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(0.4g)为白色固体。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ8.37(d,J=1.4Hz,1H),7.91(dt,J=1.5,0.7Hz,1H),7.03(t,J=73.6Hz,1H),3.96(s,3H)。
步骤189-c
实施例189由化合物(1c-1)和甲基2-溴-4-(二氟甲氧基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯根据与对实施例1的制备所描述的步骤1d中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],649.13。
实施例190
实施例190根据与对实施例2的制备所描述的步骤2a中类似的步骤制备。观察到的LC/MS[M+H],635.11。
实施例323
向在DCM(0.629ml)中的2-((1R,3r,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-(二氟甲氧基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(实施例190)(20mg,0.031mmol)、DMAP(9.61mg,0.079mmol)和1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(8.51mg,0.063mmol)中加入EDC(9.05mg,0.047mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌24h,并移除挥发物,且将剩余物通过HPLC纯化(0.1%FA在ACN中和水)进行纯化,以得到2-((1R,3r,5S)-3-(((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-(二氟甲氧基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例323)(11mg)。观察到的LC/MS[M+H],781.16。
实施例693
在0℃下,向实施例414(200mg,0.311mmol)在ACN(1.0ml)中的溶液中加入丙酮(0.12mL,1.56mmol)、醋酸(178μl,3.11mmol)和NaBH3CN(47.8mg,0.622mmol)。在0℃至室温下搅拌得到的混合物16h。加入额外部分的丙酮(0.12mL,1.56mmol)、乙酸(178μl,3.11mmol)和NaBH3CN(47.8mg,0.622mmol),并继续再搅拌反应混合物18h。将得到的反应混合物用EtOAc稀释,用水(2x)、盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。使用水乙腈作为流动相(溶剂A:含0.5%甲酸的水;溶剂B:含0.5%甲酸的乙腈)通过反相制备型HPLC纯化粗样品。将期望的产物冻干以得到实施例693为白色固体。LC-MS:685.29([M+1]。
表8a
表8a列出的以下实施例是根据对实施例189、实施例190和实施例323所描述的步骤来制备的。
测定
人FXR(NR1H4)测定
确定配体介导的Gal4启动子驱动的反式激活,以定量配体结合介导的FXR的活化。FXR报告测定试剂盒购自Indigo Bioscience(目录号:IB00601)以确定由Enanta开发的化合物可诱导FXR活化的效力和功效。该报告测定***的主要应用是定量化人FXR的功能活性。该测定利用被设计为表达人NR1H4蛋白(被称为FXR)的非人类哺乳动物细胞CHO(中国仓鼠卵巢)。报告细胞还包括编码甲虫荧光素酶的cDNA,该酶催化底物并产生光子发射。使用平板读数光度计Envision定量反应的发光强度。报告细胞包括功能上与FXR反应启动子相连接的荧光素酶报告基因。因此,处理后的报告细胞中荧光素酶表达的定量化变化,提供了对FXR活性的变化敏感的替代指标。EC50和功效(归一化至CDCA设为100%)由XLFit确定。测定根据制造商的说明进行。简而言之,该测定在白色的96孔板上进行,使用包含有不同剂量的化合物的细胞的100ul的最终体积。从-80℃贮存中取得报告细胞。通过将10ml体积的37℃细胞恢复介质移入冷冻细胞试管中,进行快速解冻冷冻细胞。重新盖上报告细胞试管,并立即将其置于37℃水浴中5-10分钟。从水浴中取出报告细胞悬浮液的试管。用70%酒精擦拭片消毒试管外表面,并然后将其转移到细胞培养罩中。将90μl的细胞悬浮液分配到96孔测定板的每个孔中。将平板转移到37℃温育箱中,允许细胞粘附至孔的底部。在稀释板(DP)中稀释化合物,并在测定板(AP)中给药至细胞。样品中的DMSO含量保持在0.2%。将细胞温育额外的22小时,然后测量荧光素酶活性。在意图定量化FXR活性之前30分钟,将检测底物和检测缓冲液从冰箱中移除并将它们放置在光线较暗的地方,使得它们可以平衡至室温。取下平板的盖,并通过将其倒进适当的废物容器内丢弃所有的培养基内容物。轻轻地将倒置的平板轻拍在干净的吸水纸巾上以去除残留的液滴。细胞将紧紧附着在孔底。向测定板的每个孔中加入100μl荧光素酶检测试剂。在加入LDR之后,允许测定板在室温下静置至少5分钟。在读取第一个测定孔之前,设置仪器(Envision)以执行单次5秒“板振动”。读取时间可以是每孔0.5秒(500mSec)。EC50和功效(归一化至CDCA设为100%)由XLFit确定。
为了评估实施例化合物以及参照化合物的FXR激动效力,在人FXR(NR1H4)测定中确定效力范围,如下表9中所列。将功效归一化为CDCA设为100%。(A=EC50<0.001μM;B=0.001μM<EC50<0.1μM;C=0.1μM<EC50<1.0μM;D=EC50>1.0μM)。表9
虽然本发明已经参考其优选实施方式进行了具体地显示和描述,但是本领域技术人员将会理解,可以在其中进行各种形式和细节的变化而不偏离所附权利要求涵盖的本发明的范围。
Claims (23)
1.一种由式(I)表示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1为氢、卤素、氰基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C6烯基、任选取代的-C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基或任选取代的3-至6-元杂环烷基;
R2是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C3-C12环烷基或任选取代的3-至12-元杂环烷基;
R3a、R3b独立地选自由氢、卤素、-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或卤代-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基和卤代-C3-C6环烷基组成的组;替代地,R3a和R3b与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的-C3-C6环烷基、任选取代的3-至6-元杂环烷基或任选取代的-C3-C6环烯基;
A选自由以下组成的组:
其中,所示价键中的一个是与-CHR3aR3b的碳原子的连接点,且另一个是与B的连接点;R3c选自由氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C3-C6环烷基、甲酰基和乙酰基组成的组;
B为任选取代的芳基、任选取代的联芳基、任选取代的3-至12元杂环或任选取代的杂芳基;
Z选自由以下组成的组:
1)不存在;
2)任选取代的-C1-C6烷基;
3)任选取代的-C2-C6烯基;
4)任选取代的-C2-C6炔基;
5)任选取代的-C3-C8环烷基;
6)任选取代的3-至8-元杂环烷基;
7)任选取代的-C3-C8环烯基;
8)任选取代的芳基;和
9)任选取代的杂芳基;
R4为羟基、受保护的羟基、-O-(羟基前药基团)、四唑基、氰基、-CO2R5、-O-Y-CO2R5、-NR4b-Y-CO2R5、-CONR4aR4b、任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的或任选取代的
其中,
Y不存在或为任选取代的C1-C6烷基;
R4a和R4b独立地选自由以下组成的组:
1)氢;
2)任选取代的-C1-C8烷基;
3)任选取代的-C2-C8烯基;
4)任选取代的-C2-C8炔基;和
5)任选取代的-C3-C8环烷基;
R5选自由以下组成的组:
1)氢;
2)
3)任选取代的-C1-C8烷基;
4)任选取代的-C2-C8烯基;
5)任选取代的-C2-C8炔基;和
6)任选取代的-C3-C8环烷基;
R7选自由以下组成的组:
1)任选取代的-C1-C8烷基;
2)任选取代的-C2-C8烯基;
3)任选取代的-C2-C8炔基;
4)任选取代的-C3-C8环烷基;
5)任选取代的-C3-C8环烯基;
6)任选取代的3-至8-元杂环烷基;
7)任选取代的3-至8-元杂环烯基;
8)任选取代的芳基;
9)任选取代的-C1-C8芳基烷基;
10)任选取代的杂芳基;
11)任选取代的-C1-C8杂芳基烷基;和
12)NR9R10;其中,R9和R10各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基,任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基、任选取代的3-至8-元杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的烷基杂芳基;替代地,R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成杂环环。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中,R2选自以下列出的基团:
其中,上述基团中的每个还被任选地取代。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中,A是且R3c如权利要求1所定义的。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中,B选自以下列出的基团:
其中,所示价键中的一个是与A的连接点,且另一个是与Z的连接点;R3d和R3d’独立地选自由氢、卤素、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烯基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组;且m和n独立地为0、1 2或3。
5.根据权利要求1所述的化合物,由式(IIa)或式(IIa)或其药学上可接受的盐表示:
其中,R1、R3a、R3b、A、B、Z和R4如权利要求1所定义的;R11在每次出现时独立地选自由卤素、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的-C3-C6环烷基、任选取代的-C3-C6环烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基组成的组;n1是0、1、2、3、4或5;且n2是0、1或2。
6.根据权利要求1所述的化合物,由式(IIIa)或式(IIIb)或其药学上可接受的盐表示:
其中,A、B、Z、R1、R2、R3a、R3b、R5和R7如权利要求1所定义的。
7.根据权利要求1所述的化合物,由式(VIII)或式(IX)或其药学上可接受的盐表示:
其中,A、B、Z、R4和R7如权利要求1所定义的。
8.根据权利要求1所述的化合物,选自:
(A)根据式(VIII)的化合物,其中,A、B和Z-R4为表1中对每个化合物所描述的:
表1
和
(B)根据式(IX)的化合物,其中,A、B和R7为表2中对每个化合物所描述的:
表2
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物,由式(X)或式(XI)或其药学上可接受的盐表示:
其中,R4和R7如权利要求1所定义的。
10.根据权利要求1所述的化合物,选自:
(A)根据式(X)的化合物,其中,A、B和Z-R4为表3中对每个化合物所描述的:
表3
和
(B)根据式(XI)的化合物,其中,A、B和R7为表4中对每个化合物所描述的:
表4
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物,由式(XII)或式(XIII)或其药学上可接受的盐表示:
其中,A、B、Z、R4和R7如权利要求1所定义的。
12.根据权利要求1所述的化合物,选自:
(A)根据式(XII)的化合物,其中,A、B和Z-R4为表5中对每个化合物所描述的:
表5
和
(B)根据式(XIII)的化合物,其中,A、B和R7为表6中对每个化合物所描述的:
表6
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的化合物,其中,R1是任选取代的环丙基;R2选自R3a是氢;R3b是氢;A是R3c是氢或甲基;B选自:,且B是任选取代的;Z不存在;且R4是 或–CO2R5;R7如权利要求1所定义的,且R5是氢、甲基、乙基、正丁基或
14.根据权利要求1所述的化合物,选自以下列出的化合物或其药学上可接受的盐:
15.用于在有需要的受试者中预防或治疗FXR介导的疾病或病症的方法,包括向所述受试者给药治疗有效量的根据权利要求1-14中任一项所述的化合物。
16.根据权利要求15所述的方法,其中,所述FXR-介导的疾病或病症选自由慢性肝病、胃肠疾病、肾病、心血管疾病、纤维化疾病和代谢性疾病组成的组。
17.根据权利要求16所述的方法,其中,所述纤维化疾病选自原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肺纤维化、肾纤维化和肝纤维化。
18.根据权利要求16所述的方法,其中,所述慢性肝病选自由原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱黄瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物引起的胆汁淤积、妊娠肝内胆汁淤积、肠外营养相关的胆汁淤积(PNAC)、细菌过度生长或脓毒症相关的胆汁淤积、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝移植相关的移植物抗宿主病、活体供者移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、干燥综合症、结节病、威尔逊氏病、高雪氏症、血色素沉着病和α1-抗胰蛋白酶缺乏症组成的组。
19.根据权利要求16所述的方法,其中,所述肾病选自由糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、高血压肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植性肾小球病、慢性间质性肾炎和多囊性肾病组成的组。
20.根据权利要求16所述的方法,其中,所述心血管疾病选自由动脉粥样硬化、动脉硬化、血脂异常、高胆固醇血症和高甘油三酯血症组成的组。
21.根据权利要求16所述的方法,其中,所述代谢性疾病选自由胰岛素抵抗、I型和II型糖尿病和肥胖症组成的组。
22.一种药物组合物,包括根据权利要求1-14中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
23.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物用于制备预防或治疗FXR介导的疾病或病症的药物的用途。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110804025A (zh) * | 2019-11-29 | 2020-02-18 | 扬州工业职业技术学院 | 一种卤代苯异噁唑衍生物及其制备方法与应用 |
CN111825595A (zh) * | 2019-04-15 | 2020-10-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 钠通道阻滞剂 |
CN113024552A (zh) * | 2021-03-26 | 2021-06-25 | 厦门市博瑞来医药科技有限公司 | 一类新型非甾体fxr激动剂的合成及其应用 |
CN114195786A (zh) * | 2020-09-18 | 2022-03-18 | 凯思凯迪(上海)医药科技有限公司 | 新型fxr小分子激动剂制备及其用途 |
WO2022068815A1 (zh) * | 2020-09-30 | 2022-04-07 | 中国科学院上海药物研究所 | Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2545964A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-16 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
PT3277286T (pt) | 2015-03-31 | 2021-07-01 | Enanta Pharm Inc | Derivados de ácidos biliares como agonistas de fxr/tgr5 e métodos de utilização destes |
US10080743B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
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US10080741B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
WO2017201152A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
US10144729B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-12-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof |
US10149835B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-12-11 | Elmore Patent Law Group, P.C. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
CA2968836A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-13 | Gilead Sciences, Inc. | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
EP3468962A1 (en) | 2016-06-13 | 2019-04-17 | Gilead Sciences, Inc. | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
TW201808283A (zh) | 2016-08-05 | 2018-03-16 | 廣東東陽光藥業有限公司 | 含氮三環化合物及其在藥物中的應用 |
WO2018067704A1 (en) | 2016-10-04 | 2018-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof |
WO2018081285A1 (en) | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
CN108017636A (zh) * | 2016-11-04 | 2018-05-11 | 合帕吉恩治疗公司 | 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物 |
SI3600309T1 (sl) | 2017-03-28 | 2022-10-28 | Gilead Sciences, Inc. | Terapevtske kombinacije za zdravljenje bolezni jeter |
US10689391B2 (en) | 2017-12-12 | 2020-06-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof |
CN110128432B (zh) | 2018-02-02 | 2021-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 含氮三环化合物及其在药物中的应用 |
WO2019160813A1 (en) * | 2018-02-14 | 2019-08-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
WO2020011146A1 (zh) * | 2018-07-11 | 2020-01-16 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途 |
CN110818704B (zh) * | 2018-08-08 | 2023-08-01 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | 螺桥环化合物、其药物组合物及其用途 |
WO2020114307A1 (zh) * | 2018-12-07 | 2020-06-11 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 异噁唑衍生物及其制备方法和用途 |
KR20210114457A (ko) | 2019-01-15 | 2021-09-23 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Fxr (nr1h4) 조정 화합물 |
CA3128416A1 (en) * | 2019-01-31 | 2020-08-06 | The National Institutes of Pharmaceutical R&D Co., Ltd. | Aromatic ring or heteroaromatic ring compounds, preparation method therefor and medical use thereof |
KR20210129128A (ko) | 2019-02-19 | 2021-10-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Fxr 효능제의 고체 형태 |
US11555032B2 (en) | 2019-05-13 | 2023-01-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
KR20220035365A (ko) | 2019-07-18 | 2022-03-22 | 엔요 파마 | 인터페론의 부작용을 감소시키는 방법 |
US20220265614A1 (en) | 2019-07-23 | 2022-08-25 | Novartis Ag | Treatment comprising fxr agonists |
TW202114672A (zh) | 2019-07-23 | 2021-04-16 | 瑞士商諾華公司 | 使用fxr促效劑的肝臟疾病之組合治療 |
JP2022547452A (ja) | 2019-09-03 | 2022-11-14 | ノバルティス アーゲー | Actrii受容体拮抗薬を含む肝疾患または肝臓障害の治療 |
JP2022548617A (ja) | 2019-09-19 | 2022-11-21 | ノバルティス アーゲー | Fxrアゴニストを含む処置 |
CN114502198A (zh) | 2019-09-30 | 2022-05-13 | 诺华股份有限公司 | 包括使用fxr激动剂的治疗 |
AU2020408067B2 (en) | 2019-12-20 | 2024-03-28 | Novartis Ag | Combination treatment of liver diseases using integrin inhibitors |
EP4090327A1 (en) | 2020-01-15 | 2022-11-23 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus |
IL297845A (en) | 2020-05-04 | 2023-01-01 | Amgen Inc | Heterocyclic compounds as a stimulating receptor expressed in myeloid cells 2 agonists and methods of use |
TW202208355A (zh) | 2020-05-04 | 2022-03-01 | 美商安進公司 | 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法 |
WO2022101853A1 (en) | 2020-11-16 | 2022-05-19 | Novartis Ag | Method of determining liver fibrosis |
KR20230154806A (ko) | 2021-01-14 | 2023-11-09 | 엔요 파마 | Hbv 감염 치료를 위한 fxr 작용제 및 ifn의 상승작용효과 |
WO2022229302A1 (en) | 2021-04-28 | 2022-11-03 | Enyo Pharma | Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment |
WO2023137135A1 (en) * | 2022-01-17 | 2023-07-20 | Hepagene Therapeutics (HK) Limited | Solid forms of a benzthiazole-piperazinyl-oxazole compound and methods of use thereof |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1688545A (zh) * | 2002-07-19 | 2005-10-26 | 记忆药物公司 | 磷酸二酯酶4抑制剂,包括n-取代的苯胺及二苯胺类似物 |
WO2007089768A2 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-09 | Exelixis, Inc. | 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them |
CN101374834A (zh) * | 2006-02-03 | 2009-02-25 | 伊莱利利公司 | 用于调节fxr的化合物和方法 |
CN101421250A (zh) * | 2006-01-30 | 2009-04-29 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 作为jak-2调节剂的4-芳基-2-氨基-嘧啶或4-芳基-2-氨基烷基-嘧啶及包含它们的药物组合物 |
CN101668529A (zh) * | 2007-03-15 | 2010-03-10 | 先灵公司 | 用作葡聚糖合成酶抑制剂的哌嗪取代的哒嗪酮衍生物 |
CN101743232A (zh) * | 2007-07-16 | 2010-06-16 | 伊莱利利公司 | 调节fxr的化合物和方法 |
CN101877966A (zh) * | 2007-07-02 | 2010-11-03 | 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 | 类法尼醇x受体激动剂 |
CN101977505A (zh) * | 2007-06-13 | 2011-02-16 | 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 | 类法尼醇x受体激动剂 |
CN101990535A (zh) * | 2008-04-18 | 2011-03-23 | 默克专利有限公司 | 作为fxr调节剂的苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑衍生物 |
CN103370315A (zh) * | 2010-12-20 | 2013-10-23 | Irm责任有限公司 | 用于调控法尼醇x受体的组合物和方法 |
CN103443099A (zh) * | 2010-12-20 | 2013-12-11 | Irm责任有限公司 | 调节fxr的组合物和方法 |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5571809A (en) | 1989-04-20 | 1996-11-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | The treatment of HIV-1 infection using certain pyridodiazepines |
JP2002532729A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-02 | グラクソ グループ リミテッド | 核内受容体のリガンドのアッセイ |
JP5127096B2 (ja) | 1999-04-30 | 2013-01-23 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | アポトーシスにより誘導される自己免疫疾患を処置するためのベンゾジアゼピンの使用 |
USRE48286E1 (en) | 2001-03-12 | 2020-10-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Steroids as agonists for FXR |
DE60131967D1 (de) | 2001-08-13 | 2008-01-31 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen |
AU2003290796A1 (en) | 2002-11-14 | 2004-06-15 | The Scripps Research Institute | Non-steroidal fxr agonists |
US7319109B2 (en) | 2002-11-22 | 2008-01-15 | Smith Kline Beecham Corporation | Farnesoid X receptor agonists |
US20070054902A1 (en) | 2003-12-02 | 2007-03-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Isoxazole derivatives as peroxisome proliferator-activated receptors agonists |
ATE526318T1 (de) | 2005-12-19 | 2011-10-15 | Glaxosmithkline Llc | Farnesoid-x-rezeptor-agonisten |
DK2029547T3 (da) | 2006-05-24 | 2010-07-26 | Lilly Co Eli | FXR-agonister |
TW200811170A (en) | 2006-06-27 | 2008-03-01 | Sanofi Aventis | Urea derivatives of tropane, their preparation and their therapeutic application |
KR20090040385A (ko) * | 2006-08-15 | 2009-04-23 | 노파르티스 아게 | 증가된 지질 수준과 관련된 질환의 치료에 적합한 헤테로시클릭 화합물 |
EP1894924A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-05 | Phenex Pharmaceuticals AG | Heterocyclic FXR binding compounds |
EP1894928A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-05 | PheneX Pharmaceuticals AG | Heterocyclic fxr binding compounds |
RU2443586C2 (ru) | 2006-09-15 | 2012-02-27 | Вольво Ластвагнар Аб | Способ адаптации автоматической механической трансмиссии на транспортном средстве большой грузоподъемности |
CL2007003035A1 (es) | 2006-10-24 | 2008-05-16 | Smithkline Beechman Corp | Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos, |
EP1918281A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-07 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Phenylamino-substituted piperidine compounds, their preparation and use as medicaments |
WO2008075172A2 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Pfizer Products Inc. | Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases |
US20090163474A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-06-25 | Wyeth | FXR Agonists for the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver and Cholesterol Gallstone Diseases |
EP2128158A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Phenex Pharmaceuticals AG | Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds |
WO2010046445A2 (en) | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use |
US8329904B2 (en) | 2009-05-12 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azacyclic derivatives |
EP2289883A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-03-02 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
WO2011021645A1 (ja) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | 大日本住友製薬株式会社 | 2環性ウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩 |
US9102677B2 (en) | 2009-11-05 | 2015-08-11 | Glaxosmithkline Llc | Benzodiazepine bromodomain inhibitor |
EP2655369A1 (en) | 2010-12-20 | 2013-10-30 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors |
EP2545964A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-16 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
WO2013037482A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention |
MX2014013150A (es) | 2012-05-01 | 2015-05-11 | Catabasis Pharmaceuticals Inc | Conjugados de acidos grasos de estatina y agonistas fxr, composiciones y metodos de uso. |
CA2923090C (en) | 2013-09-11 | 2018-08-21 | Poxel | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis b virus infection |
WO2016073767A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid analogs an fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
EP3034499A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Novel FXR (NR1H4) modulating compounds |
EP3034501A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds |
JP2017537960A (ja) | 2014-12-18 | 2017-12-21 | ノバルティス アーゲー | 肝疾患および胃腸疾患の治療に使用するためのfxrアゴニストとしてのアザビシクロオクタン誘導体 |
TWI698430B (zh) | 2015-02-13 | 2020-07-11 | 南北兄弟藥業投資有限公司 | 三環化合物及其在藥物中的應用 |
CN106946867B (zh) | 2016-01-06 | 2019-11-12 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | Fxr受体调节剂及其制备方法和用途 |
WO2017128896A1 (zh) | 2016-01-26 | 2017-08-03 | 江苏豪森药业集团有限公司 | Fxr激动剂及其制备方法和应用 |
CN106995416A (zh) | 2016-01-26 | 2017-08-01 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | Fxr激动剂及其制备方法和应用 |
CN107021957A (zh) | 2016-02-01 | 2017-08-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Fxr受体激动剂 |
WO2017133521A1 (zh) | 2016-02-01 | 2017-08-10 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Fxr受体激动剂 |
CN113679718A (zh) | 2016-02-22 | 2021-11-23 | 诺华股份有限公司 | 使用fxr激动剂的方法 |
US10080742B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
US10080741B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
US10080743B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
US10144729B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-12-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof |
US10149835B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-12-11 | Elmore Patent Law Group, P.C. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
WO2017201152A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
CA2968836A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-13 | Gilead Sciences, Inc. | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
AR108711A1 (es) | 2016-06-13 | 2018-09-19 | Gilead Sciences Inc | Compuestos moduladores de fxr (nr1h4) |
EP3468962A1 (en) | 2016-06-13 | 2019-04-17 | Gilead Sciences, Inc. | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
TW201808283A (zh) | 2016-08-05 | 2018-03-16 | 廣東東陽光藥業有限公司 | 含氮三環化合物及其在藥物中的應用 |
EP3954684A1 (en) | 2016-08-23 | 2022-02-16 | Ardelyx, Inc. | Process for the preparation of hormone receptor modulators for treating metabolic conditions and disorders |
WO2018067704A1 (en) | 2016-10-04 | 2018-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof |
CN107973790A (zh) | 2016-10-22 | 2018-05-01 | 合帕吉恩治疗公司 | 杂环fxr调节剂 |
WO2018081285A1 (en) | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
CN108017636A (zh) | 2016-11-04 | 2018-05-11 | 合帕吉恩治疗公司 | 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物 |
CN106588804B (zh) | 2016-12-09 | 2018-11-09 | 都创(上海)医药科技有限公司 | 一种作为类法尼醇x受体(fxr)的化合物的制备方法 |
CN106632294A (zh) | 2016-12-15 | 2017-05-10 | 宁波百纳西药业有限公司 | 一种螺环化合物及其药物用途 |
WO2018133730A1 (zh) | 2017-01-20 | 2018-07-26 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一种杂环化合物及其制备方法和用途 |
CN108341822B (zh) | 2017-01-23 | 2021-04-16 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | Fxr受体调节剂及其制备方法和应用 |
WO2018170173A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Metacrine, Inc. | Farnesoid x receptor agonists and uses thereof |
WO2018190643A1 (en) | 2017-04-12 | 2018-10-18 | Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. | An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof |
CA3064794A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Medshine Discovery Inc. | Lactam compound as fxr receptor agonist |
CN112876467B (zh) | 2017-07-06 | 2023-06-16 | 轩竹生物科技股份有限公司 | Fxr受体激动剂 |
WO2019160813A1 (en) | 2018-02-14 | 2019-08-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
CN109053751A (zh) | 2018-08-30 | 2018-12-21 | 成都海博锐药业有限公司 | 具有螺环结构的fxr调节剂 |
-
2017
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2019
- 2019-03-28 PH PH12019550050A patent/PH12019550050A1/en unknown
- 2019-04-03 IL IL265803A patent/IL265803A/en unknown
- 2019-09-13 US US16/569,819 patent/US11034684B2/en active Active
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1688545A (zh) * | 2002-07-19 | 2005-10-26 | 记忆药物公司 | 磷酸二酯酶4抑制剂,包括n-取代的苯胺及二苯胺类似物 |
WO2007089768A2 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-09 | Exelixis, Inc. | 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them |
CN101421250A (zh) * | 2006-01-30 | 2009-04-29 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 作为jak-2调节剂的4-芳基-2-氨基-嘧啶或4-芳基-2-氨基烷基-嘧啶及包含它们的药物组合物 |
CN101374834A (zh) * | 2006-02-03 | 2009-02-25 | 伊莱利利公司 | 用于调节fxr的化合物和方法 |
CN101668529A (zh) * | 2007-03-15 | 2010-03-10 | 先灵公司 | 用作葡聚糖合成酶抑制剂的哌嗪取代的哒嗪酮衍生物 |
CN101977505A (zh) * | 2007-06-13 | 2011-02-16 | 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 | 类法尼醇x受体激动剂 |
CN101877966A (zh) * | 2007-07-02 | 2010-11-03 | 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 | 类法尼醇x受体激动剂 |
CN101743232A (zh) * | 2007-07-16 | 2010-06-16 | 伊莱利利公司 | 调节fxr的化合物和方法 |
CN101990535A (zh) * | 2008-04-18 | 2011-03-23 | 默克专利有限公司 | 作为fxr调节剂的苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑衍生物 |
CN103370315A (zh) * | 2010-12-20 | 2013-10-23 | Irm责任有限公司 | 用于调控法尼醇x受体的组合物和方法 |
CN103443099A (zh) * | 2010-12-20 | 2013-12-11 | Irm责任有限公司 | 调节fxr的组合物和方法 |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111825595A (zh) * | 2019-04-15 | 2020-10-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 钠通道阻滞剂 |
CN110804025A (zh) * | 2019-11-29 | 2020-02-18 | 扬州工业职业技术学院 | 一种卤代苯异噁唑衍生物及其制备方法与应用 |
CN114195786A (zh) * | 2020-09-18 | 2022-03-18 | 凯思凯迪(上海)医药科技有限公司 | 新型fxr小分子激动剂制备及其用途 |
WO2022057672A1 (zh) * | 2020-09-18 | 2022-03-24 | 凯思凯迪(上海)医药科技有限公司 | 新型fxr小分子激动剂制备及其用途 |
CN114195786B (zh) * | 2020-09-18 | 2023-08-22 | 凯思凯迪(上海)医药科技有限公司 | 新型fxr小分子激动剂制备及其用途 |
WO2022068815A1 (zh) * | 2020-09-30 | 2022-04-07 | 中国科学院上海药物研究所 | Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途 |
CN113024552A (zh) * | 2021-03-26 | 2021-06-25 | 厦门市博瑞来医药科技有限公司 | 一类新型非甾体fxr激动剂的合成及其应用 |
CN113024552B (zh) * | 2021-03-26 | 2022-08-05 | 厦门市博瑞来医药科技有限公司 | 一类新型非甾体fxr激动剂的合成及其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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