CN109906216A - 组蛋白乙酰基转移酶激活剂及其组合物和用途 - Google Patents

组蛋白乙酰基转移酶激活剂及其组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了通过向受试者使用HAT调节剂和HDAC调节剂治疗癌症、神经变性疾病、与积累的β淀粉样蛋白斑块、Tau蛋白水平和/或α突触核蛋白的积累有关的病况的药物组合物和方法。

Description

组蛋白乙酰基转移酶激活剂及其组合物和用途
相关申请的交叉参考
本申请要求于2016年7月20日提交的美国临时专利申请号62/364,480(发明名称：组蛋白乙酰基转移酶激活剂及其用途)的权益，其内容通过援引整体并入用于所有目的。
本文中引用的所有专利、专利申请和出版物在此通过援引整体并入。这些出版物的全部公开内容通过援引整体并入本申请，以便更全面地描述在本文所描述和要求保护的本发明的日期时本领域技术人员已知的现有技术状态。
本专利公开包含受版权保护的材料。版权所有者不反对对在美国专利和商标局专利文件或记录中出现的任一专利文献或专利公开的拓制，但是别的方面保留任何和所有版权。
背景技术
已知组蛋白、转录因子和其它调节蛋白的乙酰化状态的调节影响它们在癌症和炎性细胞内的活性。蛋白质的乙酰化状态由两个主要组的酶：组蛋白脱乙酰酶(histonedeacetylases)(HDAC)和组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyl transferases)(HAT)的活性控制。HDAC除去乙酰基基团，而HATs将乙酰基基团转移至目标蛋白质。
通常，已知乙酰化状态的调节影响染色质的凝缩。在癌症中，组蛋白被脱乙酰化，保持凝缩的染色质结构和转录沉默状态。该转录失活由HDACs介导，HDACs从组蛋白尾部除去乙酰基，保持凝缩的易染色的结构(chromatic structure)。HDACs的抑制剂有助于保持具有转录活性的染色质，理论上允许肿瘤抑制基因的表达。已经进化的一个观察是组蛋白不是乙酰化的唯一靶。现在接受细胞内蛋白质诸如肿瘤抑制基因(p53)和癌基因(Bcl6)的翻译后乙酰化在影响它们的活性中起关键作用。已经确定的是，存在可通过乙酰化修饰的蛋白质和酶的网络，现在统称为乙酰化组(acetylome)。
认知性神经变性疾病症的特点是突触功能障碍、认知异常和/或遍布CNS的包涵体的存在，所述包涵体含有例如但不限于以不同百分比存在和与特定疾病相关的天然β淀粉样蛋白片段、天然和磷酸化Tau、天然和磷酸化α-突触核蛋白、脂褐素、切割的TARDBP(TDB-43)。
阿尔茨海默病(AD)是不可逆的神经变性疾病，其特点是记忆丧失、突触功能障碍和淀粉样蛋白β肽(Aβ)的积累。AD的发病机制被认为是由大脑中高水平的淀粉样蛋白β(Aβ)及其聚集引起的。已经发现Aβ通过减少对记忆形成重要的特定组蛋白的赖氨酸的乙酰化来损害记忆。组蛋白是与DNA分子紧密缔合并在基因转录中起重要作用的蛋白质。
目前可用的AD疗法是姑息性的并且不治愈疾病。胆碱酯酶抑制剂诸如(加兰他敏)(galantamine)、(利斯的明)(rivastigmine)、(多奈哌齐)(donepezil)和(他克林)(tacrine)已规定用于阿尔茨海默病的早期阶段，并且可暂时延缓或防止与AD有关的症状的进展。然而，随着AD进展，脑失去较少的乙酰胆碱，从而使胆碱酯酶抑制剂作为AD的治疗无效。(美金刚)(memantine)、N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂(antagonist)，也被规定用于治疗中度至重度阿尔茨海默病；但只实现临时效益。
组蛋白乙酰基转移酶(HATs)参与组蛋白乙酰化(导致基因激活)、染色体去凝缩、DNA修复和非组蛋白底物修饰。染色质的翻译后乙酰化状态由两类酶HATs和HDACs的竞争活性控制。已经广泛研究了抑制HDAC以抵抗神经变性疾病的潜力((Curr Drug Targets CNSNeurol Disord,2005.4(1)：第41-50页；通过援引整体并入本文)。然而，HATs在较低程度上已经被研究。已报道了HAT激活剂，但是许多既不是可溶性的也不是膜透性的，这使得它们成为治疗剂的差的候选物。CTPB和CTB是不溶性和膜不可渗透的HAT激活剂(J Phys ChemB,2007.111(17)：第4527-34页；J Biol Chem,2003.278(21)：第19134-40页；各自通过援引整体并入本文)。Nemorosone是另一种HAT激活剂(Chembiochem.11(6):第818-27页；其通过援引整体并入本文)。然而，这些化合物具有用于CNS疾病的不利的物理化学特性。
需要新型的HAT激活剂。还需要对用于涉及HAT活性的多种疾病状态的新型治疗。还需要针对神经变性疾病、神经病症和癌症的新型有效的治疗。特别地，持续需要与阿尔茨海默病相关的痴呆和记忆丧失的治疗。还存在对治疗癌症的持续需要。
发明内容
在一个方面，本发明针对的是治疗有需要的受试者的癌症的药物组合物和方法。该药物组合物可包括HAT激活剂和HDAC抑制剂并且该方法可包括向受试者施用HAT激活剂和HDAC抑制剂。
在本文公开的药物组合物的一个实施方案中，HAT激活剂具有式(I)的结构
其中，
Ar是
Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
Rb是H、OH、卤素、C1-C6-烷基、-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-杂烷基、C3-C8-杂环烷基(C3-C8-heterocycloalkyl)、芳基、杂芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、SH、S-(C1-C6-烷基)、S-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)3 +卤素、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤素(halo)或卤代烷基取代；
Rd是H、OH、卤素、C1-C16-烷基、C1-C16-卤代烷基、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)-苯基、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)3 +卤素-、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-S(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O(C1-C6-烷基)、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
U1-U4独立地是N或CRa，其中U1-U4各自不是N；
V是键，N或CRc；
W和Z独立地是N或CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或
Ar和X共同形成
Y是键、N或CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
R3是环烷氨基(cycloalkylamino)，任选地包含选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地是H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；
是双键并且R11是O；或
是单键并且R11是-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2或-(C1-C6-烷基)-N(R10)3 +卤素；以及
每个n独立地是从1-4的整数，或其药学上可接受的盐。
在本文公开的药物组合物的一个实施方案中，HAT激活剂选自由以下组成的组：
其中R是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基(n-butyl)、叔丁基(t-butyl)、C8H18、C15H26、C15H28、C15H30或C15H32。
在本文公开的药物组合物的一个实施方案中，HAT激活剂选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
在本文公开的药物组合物的一个实施方案中，HAT激活剂选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
在本文公开的药物组合物的一个实施方案中，HAT激活剂是或其药学上可接受的盐和HDAC抑制剂。
在本文公开的药物组合物的一个实施方案中，HAT激活剂是或其药学上可接受的盐和HDAC抑制剂。在具体的实施方案中，HAT激活剂是
或其药学上可接受的盐，并且HDAC抑制剂是罗米地辛(romidepsin)。
在一个方面，本发明针对的是治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用上述的药物组合物。在本文公开的任一方法的一个实施方案中，该癌症包括B细胞淋巴瘤、结肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia)、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病(chroniclymphocytic leukemia)、急性淋巴细胞性白血病、造血性肿瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、子宫癌、肾细胞癌、肝癌、腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、***癌、头颈癌、甲状腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、原发性或转移性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、脑癌、血管内皮肉瘤、血管肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤、睾丸癌、子宫癌、子***、胃肠癌、间皮瘤、尤因氏瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstroom's macroglobulinemia)、***状腺癌、囊腺癌、支气管原癌、胆管癌、绒毛膜癌、***瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤(Wilms'tumor)、肺癌、上皮癌、***、睾丸肿瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、黑素瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤或髓样癌。
在本文公开的任一方法的一个实施方案中，HAT激活剂增加组蛋白乙酰化。在本文公开的任一方法的另一个实施方案中，HDAC抑制剂增加组蛋白乙酰化。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4或其组合的乙酰化。在其它实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16或其组合的乙酰化。
在本文公开的任一方法的一个实施方案中，HAT激活剂增加p53乙酰化。在本文公开的任一方法的另一个实施方案中，HDAC抑制剂增加p53乙酰化。
在本文公开的任一方法的一个实施方案中，HDAC抑制剂是罗米地辛(romidepsin)、伏立诺他(vorinostat)、贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、恩替诺特(entinostat)、mocetinostat、abexinostat、quisinostat或gavinostat。在一些实施方案中，HDAC抑制剂是罗米地辛或伏立诺他。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是罗米地辛。
在本文公开的任一方法的一个实施方案中，该癌症是结肠癌、肺癌、肾癌、白血病、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌或***癌。在其它实施方案中，该癌症是结肠癌、肾癌、T细胞白血病、骨髓瘤、白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、肾细胞瘤、腺癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、***癌或肺癌。在一个实施方案中，该癌症是霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，该B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在本文公开的任一方法的一个实施方案中，该癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma)，该弥漫性大B细胞淋巴瘤选自生发中心来源的弥漫性大B细胞淋巴瘤(germinal center-derived diffuse large B cell lymphoma)、活化的B细胞来源的(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(activated B-cell-derived(ABC)diffuse largeB-cell lymphoma)或非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤。
本发明的另一个方面提供了减少有需要的受试者的β淀粉样(Aβ)蛋白沉积物(amyloid beta(Aβ)protein deposits)的方法，该方法包括向受试者施用HAT激活剂和HDAC抑制剂。
在本文公开的任一方法的一个实施方案中，该受试者表现出异常升高的水平的β淀粉样蛋白斑块(amyloid beta plaques)。在另一个实施方案中，该受试者患有阿尔茨海默病、路易体痴呆、包涵体肌炎或脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)。本发明的另一个方面提供一种用于治疗受试者的神经变性疾病的方法，该方法包括向受试者施用HAT激活剂和HDAC抑制剂。
在本文公开的任一方法的一个实施方案中，该神经变性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病(Alexander's disease)、阿尔佩氏病(Alper'sdiseas)、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis)(LouGehrig氏病)(Lou Gehrig's Disease)、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病(Battendisease)(也称为Spielmeyer-Vogt--Batten病)、牛海绵状脑病(Bovinespongiform encephalopathy)(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、科凯恩综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底节变性(Corticobasal degeneration)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、家族性致命性失眠、额颞叶变性(Frontotemporal lobar degeneration)、亨廷顿病(Huntington's disease)、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克拉伯氏病(Krabbe's disease)、路易体痴呆(Lewy body dementia)、神经包柔螺旋体病(Neuroborreliosis)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)(3型脊髓小脑性共济失调)(Spinocerebellar ataxia type3)、多***萎缩(Multiple System Atrophy)、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克病(Niemann Pick disease)、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-MerzbacherDisease)、皮克病(Pick's disease)、原发性侧索硬化(Primary lateral sclerosis)、朊病毒病(Prion diseases)、进行性核上性麻痹(Progressive Supranuclear Palsy)、雷特综合征(Rett’s syndrome)、Tau蛋白阳性额颞痴呆(Tau-positive FrontoTemporaldementia)、Tau蛋白阴性额颞痴呆(Tau-negative FrontoTemporal dementia)、雷夫叙姆病(Refsum's disease)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、谢尔德病(Schilder'sdisease)、继发于恶性贫血的亚急性脊髓混合变性(Subacute combined degeneration ofspinal cord secondary to Pernicious Anaemia)、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病、巴藤病(Batten disease)、脊髓小脑性共济失调(Spinocerebellar ataxia)、脊髓性肌萎缩(Spinal muscular atrophy)、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨(Tabesdorsalis)或中毒性脑病。在另一个实施方案中，该神经变性疾病选自阿尔茨海默病、ALS、帕金森病和亨廷顿病。在一些实施方案中，该神经变性疾病是阿尔茨海默病。在其它实施方案中，该神经变性疾病是亨廷顿病。
本发明的另一个方面提供一种增加患有神经变性疾病的受试者的记忆保持的方法，该方法包括向受试者施用HAT激活剂和HDAC抑制剂。
在本文公开的任一方法的一个实施方案中，该神经变性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿尔佩氏病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(LouGehrig氏病)、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病(也称为Spielmeyer-Vogt--Batten病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、家族性致命性失眠、额颞叶变性、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克拉伯氏病、路易体痴呆、神经包柔螺旋体病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多***萎缩、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克病、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合征、Tau蛋白阳性额颞痴呆、Tau蛋白阴性额颞痴呆、雷夫叙姆病、山德霍夫氏病、谢尔德病、继发于恶性贫血的亚急性脊髓混合变性、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病、巴藤病、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨或中毒性脑病。在另一个实施方案中，该神经变性疾病是阿尔茨海默病。
在一个方面，本发明针对的是一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用或其药学上可接受的盐和HDAC抑制剂。
本发明的另一方面提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用或其药学上可接受的盐和HDAC抑制剂。
附图简述
本专利或申请文件包括至少一个以彩色绘制的附图。
图1显示了有代表性的HAT调节剂化合物的化学结构。
图2显示了RP52的合成方案。
图3显示了RP14、RP58和RP59的合成方案。
图4显示了JF2的合成方案。
图5A-C显示了在细胞系Ly7中通过luminetric实验评价罗米地辛(romidepsin)和RP14之间的协同。在24(图5A)、48(图5B)和72(图5C)小时测量细胞毒性。针对罗米地辛联合RP14处理计算协同系数(Synergy coefficient(RRR))并显示在标记R+1、R+2、R+4、R+6、R+8或R+10的杠之上。RRR>1表示拮抗相互作用，RRR＝1相加，以及RRR<1协同相互作用。
图6A-C显示了在细胞系Ly10中通过luminetric实验评价罗米地辛和RP14之间的协同。在24(图6A)、48(图6B)和72(图6C)小时测量细胞毒性。针对罗米地辛联合RP14处理计算协同系数(RRR)，并显示在标记R+1、R+2、R+4、R+6、R+8或R+10的杠之上。RRR>1表示拮抗相互作用，RRR＝1相加，以及RRR<1协同相互作用。
图7A-C显示了在细胞系SuDHL-6中通过luminetric实验评价罗米地辛和RP14之间的协同。在24(图7A)、48(图7B)和72(图7C)小时测量细胞毒性。针对罗米地辛联合RP14处理计算协同系数(RRR)并显示在标记R+1、R+2、R+4、R+6、R+8或R+10的杠之上。RRR>1表示拮抗相互作用，RRR＝1相加，以及RRR<1协同相互作用。
图8A-C显示了在细胞系Ly7中通过luminetric实验评价罗米地辛和RP52之间的协同。在24(图8A)、48(图8B)和72(图8C)小时测量细胞毒性。针对罗米地辛联合RP52处理计算协同系数(RRR)并显示在标记R+1、R+2、R+4、R+6、R+8或R+10的杠之上。RRR>1表示拮抗相互作用，RRR＝1相加，以及RRR<1协同相互作用。
图9A-C显示了在细胞系Ly10中通过luminetric实验评价罗米地辛和RP52之间的协同。在24(图9A)、48(图9B)和72(图9C)小时测量细胞毒性。针对罗米地辛联合RP52处理计算协同系数(RRR)并显示在标记R+1、R+2、R+4、R+6、R+8或R+10的杠之上。RRR>1表示拮抗相互作用，RRR＝1相加，以及RRR<1协同相互作用。
图10A-C显示了在细胞系SuDHL-6中通过luminetric实验评价罗米地辛和RP52之间的协同。在24(图10A)、48(图10B)和72(图10C)小时测量细胞毒性。针对罗米地辛联合RP52处理计算协同系数(RRR)并显示在标记R+1、R+2、R+4、R+6、R+8或R+10的杠之上。RRR>1表示拮抗相互作用，RRR＝1相加，以及RRR<1协同相互作用。
图11A-C显示了在细胞系Ly7中通过luminetric实验评价罗米地辛和RP59之间的协同。在24(图11A)、48(图11B)和72(图11C)小时测量细胞毒性。针对罗米地辛联合RP59处理计算协同系数(RRR)并显示在标记R+1、R+2、R+4、R+6、R+8或R+10的杠之上。RRR>1表示拮抗相互作用，RRR＝1相加，以及RRR<1协同相互作用。
图12A-C显示了在细胞系Ly10中通过luminetric实验评价罗米地辛和RP59之间的协同。在24(图12A)、48(图12B)和72(图12C)小时测量细胞毒性。针对罗米地辛联合RP59处理计算协同系数(RRR)并显示在标记R+1、R+2、R+4、R+6、R+8或R+10的杠之上。RRR>1表示拮抗相互作用，RRR＝1相加，以及RRR<1协同相互作用。
图13A-C显示了在细胞系SuDHL-6中通过luminetric实验评价罗米地辛和RP59之间的协同。在24(图13A)、48(图13B)和72(图13C)小时测量细胞毒性。针对罗米地辛联合RP59处理计算协同系数(RRR)并显示在标记R+1、R+2、R+4、R+6、R+8或R+10的杠之上。RRR>1表示拮抗相互作用，RRR＝1相加，以及RRR<1协同相互作用。
图14A-C显示了在细胞系H9中通过luminetric实验评价罗米地辛和不同HAT激活剂(RP14、RP52、RP72、JF2)之间的协同。在24(图14A)、48(图14B)和72(图14C)小时测量细胞毒性。
图15A-B显示了在细胞系HH中通过luminetric实验评价罗米地辛和不同HAT激活剂(RP14、RP52、RP72、JF2)之间的协同。在48(图15A)和72(图15C)小时测量细胞毒性。
图16A-C显示了在细胞系H9中通过luminetric实验评价罗米地辛和RP14之间的协同。在24(图16A)、48(图16B)和72(图16C)小时测量细胞毒性。
图17A-C显示了在细胞系HH中通过luminetric实验评价罗米地辛和RP14之间的协同。在24(图17A)、48(图17B)和72(图17C)小时测量细胞毒性。
图18A-C显示了在细胞系HH中通过luminetric实验评价罗米地辛和RP72之间的协同。在24(图18A)、48(图18B)和72(图18C)小时测量细胞毒性。
图19A-B显示了在弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系Ly1(图19A)和Su-DHL6(图19B)中，通过HAT激活剂RP52进行的p53的乙酰化和p21的调节。
图20A-D显示了21个HAT激活剂化合物在一小组的非霍奇金淋巴瘤细胞系中在48小时的浓度效应关系。图20A显示了用作为单个试剂或联合罗米地辛的HAT激活剂YF2、JF1、JF3、JF4、JF5、JF7、JF8、JF9、JF10、JF16、JF18处理的细胞在48小时的活力百分比。图20B显示了用作为单个试剂或联合罗米地辛的HAT激活剂RP14、RP17、RP23、RP52、RP58、RP59、RP72、RP78、RP79、RP102处理的细胞在48小时的活力百分比。图20C显示了按照用作为单个试剂或联合罗米地辛的HAT激活剂YF2、JF1、JF3、JF4、JF5、JF7、JF8、JF9、JF10、JF16、JF18处理的细胞在48小时的相对风险率(relative risk ratio(RRR))计算的协同系数。图20D显示了按照用作为单个试剂或联合罗米地辛的HAT激活剂RP14、RP17、RP23、RP52、RP58、RP59、RP72、RP78、RP79、RP102处理的细胞在48小时的相对风险率(RRR)计算的协同系数。
图21显示了化合物的pCAF活性的体外测量。
图22A-E显示了JF1和罗米地辛在B细胞淋巴瘤细胞系中的协同效应。Pfeiffer细胞(图22A)和SUDHL-10细胞(图22B)被暴露于浓度越来越大的单独的和联合在一起的JF1和罗米地辛72小时。五个B细胞淋巴瘤细胞系被暴露于浓度越来越大的单独的和联合在一起的JF1和罗米地辛48小时(图22C)和72小时(图22D)并且对每个进行超过Bliss(ExcessOver Bliss)测量。协同被定义为超过Bliss为10。JF1和罗米地辛在每个细胞系和每个时间点的协同进一步显示在图22E中。
图23显示了浓度越来越大的JF1和罗米地辛在十个B细胞淋巴瘤细胞系和四个T细胞淋巴瘤细胞系中单独和联合在一起在72小时的协同效应。强协同被定义为超过Bliss为20。
图24显示了浓度越来越大的YF2和罗米地辛在七个B细胞淋巴瘤细胞系中单独和联合在一起在72小时的协同效应。强协同被定义为超过Bliss为20。
图25A-B比较了在B细胞淋巴瘤细胞系中在48小时单独的和联合在一起的JF1和YF2对组蛋白乙酰化的协同效应，按照由质谱所定量的。针对五个赖氨酸乙酰化的组蛋白，计算了SUDHL-6(图25A)和SUDHL-10(图25B)中组蛋白乙酰化的对比对照的倍数变化。
图26提供了蛋白质印迹法，该蛋白质印迹法显示了单独地和联合罗米地辛的JF1和YF2在HAT突变的细胞系(SUDHL-6和SUDHL-10)中对组蛋白乙酰化的影响。在SUDHL-6和SUDHL-10(EP300突变(mut)/CREBBP突变(mut))中，细胞暴露于单独的和联合在一起的YF2和罗米地辛48小时。
图27显示了JF1/YF2和罗米地辛在每个细胞系中在72小时的协同(利用EOB)，其提供了图23和图24的进一步的详情。
发明详述
如本文所用，术语“约”在本文中用于表示大约、大致、围绕或在……区域中。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过将边界扩展至所提出的数值之上和之下来更改该范围。通常，本文使用术语“约”以通过向上或向下(更高或更低)20％的变化来更改高于和低于所述值的数值。
如本文所使用，“有效量”、“足够量”或“治疗有效量”是足以实现有益或期望的结果(包括临床结果)的化合物的量。因此，有效量可以是足以例如减少或改善痛苦或病况或其一种或多种症状的严重性和/或持续时间，防止与痛苦或病症相关的病况的进展，防止与痛苦或病况相关的一个或多个症状的复发、发展或发作，或者增加或以其它方式改善另一种疗法的预防或治疗作用。有效量还包括避免或大幅度地减弱不期望的副作用的化合物的量。
如本文所使用的以及本领域中充分理解的，“治疗”是用于获得有益或期望的结果(包括临床结果)的方法。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于，减轻或改善一种或多种症状或病况，降低疾病程度，稳定(即，不恶化)疾病状态，防止疾病传播，延迟或减缓疾病进展，改善或缓和疾病状态和缓解(无论部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可以指与不接受治疗的预期存活相比延长存活。
术语“有需要(in need thereof)”是指对病况诸如，例如癌症或神经变性疾病的症状或无症状的缓解的需要。有需要的受试者可经历或可以不经历与例如癌症或神经变性疾病相关的病况的治疗。
术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体的非限制性实例包括液体，诸如水和油、包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体还可以是盐水、***胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。合适的药物载体的其它实例描述于Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版(University of the Sciences in Philadelphia，编辑，Lippincott Williams&Wilkins 2005)；和Handbook of Pharmaceutical Excipients，第7版(Raymond Rowe等，编辑，Pharmaceutical Press 2012)中；各自在此通过援引整体并入。
本文所用的术语“动物”、“受试者”和“患者”包括动物界的所有成员，包括但不限于哺乳动物、动物(例如，猫、狗、马、猪等)和人。
在一些实施方案中，本发明针对的是一个或多个HAT调节剂化合物和一个或多个HDAC调节剂化合物的组合。在一些实施方案中，HAT调节剂是HAT激活剂。在一些实施方案中，HAT调节剂是HAT抑制剂。在其它实施方案中，HDAC调节剂是HDAC抑制剂。在其它实施方案中，HDAC抑制剂是HDAC激活剂。在一些实施方案中，本发明针对的是一个或多个HAT激活剂和一个或多个HDAC抑制剂的组合。在一些实施方案中，本发明针对的是HAT激活剂和HDAC抑制剂的组合。在其它实施方案中，HAT激活剂和HDAC抑制剂的组合对杀死癌细胞出人意料地有效。在其它实施方案中，HAT激活剂和HDAC抑制剂的组合对癌细胞具有出人意料的细胞毒性。在一些实施方案中，HAT激活剂增加组蛋白乙酰化。在一些实施方案中，HDAC抑制剂增加组蛋白乙酰化。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4或其组合的乙酰化。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16或其组合的乙酰化。在一些实施方案中，HAT激活剂增加p53乙酰化。在一些实施方案中，HDAC抑制剂增加p53乙酰化。在一些实施方案中，HDAC激活剂增加Bcl6乙酰化。在一些实施方案中，HDAC抑制剂增加Bcl6乙酰化。
在一些实施方案中，采用HAT激活剂和HDAC抑制剂的组合处理可产生协同效果和癌细胞的细胞活力的降低。HAT激活剂联合HDAC抑制剂的使用可允许HAT激活剂或HDAC抑制剂或两者的治疗有效剂量以较低的剂量来施用。
因此，本发明的一个方面针对的是治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用HAT激活剂和HDAC抑制剂。
在一些实施方案中，HAT激活剂是
在一些实施方案中，HDAC抑制剂是罗米地辛(romidepsin)、伏立诺他(vorinostat)、贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、恩替诺特(entinostat)、mocetinostat、abexinostat、quisinostat或gavinostat。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是西达本胺(chidamide)、resminostat、givinostat或kevetrin。
真核DNA被高度地组织并且被包裹到核中。该组织和包裹是通过添加蛋白质实现的，该蛋白质包括形成复合物结构的核心组蛋白H2A、H2B、H3和H4、核染色质连同DNA(参见例如WO 2011/072243和本文引用的参考文献)。核心组蛋白的修饰对核染色质的构象改变是至关重要的。乙酰化的水平与转录活性有关，并且然后乙酰化诱发打开的核染色质构象(chromatin confirmation)，允许转录机(transcription machinery)接近启动子。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和组蛋白乙酰转移酶(HAT)是通过选择性地脱乙酰化或乙酰化位于核心组蛋白的氨基末端附近的赖氨酸的ε-氨基基团影响转录的酶。核染色质乙酰化与转录活性相关(常染色质)，然而脱乙酰作用与基因沉默相关。有关HAT、HDAC、核染色质、HAT激活剂和它们在神经变性疾病和癌症中的作用的进一步细节可以在WO 2011/072243；WO 2012/088420和美国专利公开号2013/0121919中找到，每个通过援引整体并入本文中。
在一些实施方案中，本发明的HAT的调节剂化合物针对的是GCN5、GCN5L、HAT1、PCAF或其组合。HATs的实例包括但不限于GCN5、GCN5L、PCAF、HAT1、ELP3、HPA2、ESA1、SAS2、SAS3、TIP60、HBO1、MOZ、MORF、MOF、SRC1、SRC3、TIF2、GRIP1、ATF-2[参见Lee and Workman(2007)Nat Rev Mol Cell Biol.,8(4):284-95,Marmorstein(2001)J Molec Biol.311:433-444；and Kimura et al.,(2005)J Biochem.138(6):647-662,其通过援引在此整体并入]。在一些实施方案中，HAT调节剂包括蛋白质，该蛋白质具有固有的HAT活性，比如核受体共激活剂(nuclear receptor co-activators)(例如CBP/p300和Taf1)。在一些实施方案中，H2、H3和/或H4组蛋白的乙酰化被增加了。在一些实施方案中，HAT调节剂化合物是式(I)的化合物。在一些实施方案中，HAT调节剂化合物选自由以下组成的组：
已知组蛋白、转录因子和其它调节蛋白的乙酰化状态的调节影响它们在癌症和炎性细胞内的活性。蛋白质的乙酰化状态由两个主要组的酶(组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)和组蛋白乙酰基转移酶(HAT))的活性控制。HDAC除去乙酰基基团，而HAT将乙酰基基团转移至目标蛋白。通常，已知乙酰化状态的调节影响染色质的凝缩。在癌症中，组蛋白脱乙酰化，保持凝缩的染色质结构和转录沉默状态。该转录失活由HDACs介导，其从组蛋白尾部除去乙酰基，保持凝缩的易染色结构。HDACs的抑制剂有助于保持具有转录活性的染色质，理论上允许肿瘤抑制基因的表达。两种HDAC抑制剂已被批准用于治疗癌症，包括目前FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤的伏立诺他和罗米地辛。
自这些被批准以来，已经广泛研究了该种类的药物的药理学。已进化的一个观察是组蛋白不是乙酰化的唯一目标。现在接受，细胞内蛋白质诸如肿瘤抑制基因(p53)和癌基因(Bcl6)的翻译后乙酰化在影响它们的活性中起关键作用。已确定的是，存在可通过乙酰化修饰的蛋白质和酶的网络，现在统称为乙酰化组。已显示用HDAC抑制剂调节关键的细胞内蛋白可在淋巴瘤细胞系、淋巴瘤的小鼠模型和耐药性淋巴瘤患者中导致深刻影响。使用HDAC抑制剂(如伏立诺他)的治疗可使致癌基因Bcl6失活，同时激活肿瘤抑制基因p53。肿瘤抑制基因p53在许多癌症中起重要作用，并且p53中的突变在许多癌症的发展中是关键的。通过乙酰化增加p53活性保护肿瘤抑制剂免受蛋白酶体降解并刺激细胞凋亡的诱导。
最近还已认识到，许多弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤(两种最常见的淋巴瘤亚型)患者在HAT酶的两个家族CREBBP和p300之一中具有失活性突变。这些突变预示更具攻击性的疾病表型，并缩短了小鼠模型的生存期。这些突变大部分是杂合的，这表明正常单倍等位基因可能仍然适合修饰，潜在地逆转该恶性表型。这些突变也已在B细胞来源的急性白血病中被鉴定。
鉴于HDAC抑制剂的临床成功和淋巴瘤中的特定HAT突变，HAT激活剂可修饰蛋白质组的乙酰化状态，从而可代表癌症的合理治疗靶。此外，通过HAT激活和HDAC抑制的乙酰化的组合靶向可诱导关键调节蛋白和‘乙酰化应激’的深刻翻译后修饰，从而导致程序化细胞死亡的诱导。
复发性和难治性T细胞淋巴瘤继续为罕见但具有异常攻击性的疾病。HDAC抑制剂被批准用于外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。另外，弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤是淋巴瘤的两种最常见的亚型，并且在HATs中具有异源失活突变。不受理论的束缚，这些突变的作用可通过药理学修饰增加它们的作用来减轻。在具有HAT突变的细胞中用HAT激活剂处理可逆转恶性表型。这些突变不能由现有HDAC抑制剂调节。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂对从组蛋白和转录因子中除去乙酰基基团的一组酶具有活性。尽管HAT激活剂和HDAC抑制剂具有相反的作用机制，但它们的最终结果是强制组蛋白和转录因子的乙酰化。HAT激活剂具有来自具有相似作用的已知药剂的相反作用机制。它们可逆转滤泡性和弥漫性大B细胞淋巴瘤以及B细胞来源的急性白血病中的突变HAT的恶性基因型。这些作用利用单独的HDAC抑制剂是不可能的。HAT激活剂可用于克服HATs的失活突变，这利用任何已知或现有技术是不可能的。在一些实施方案中，HAT调节剂可增加HDAC抑制剂活性。它们可逆转具有HAT突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的恶性表型。HAT激活剂可以激活关键肿瘤抑制蛋白诸如p53。
在一些实施方案中，本文所述的发明可用于治疗炎性疾病诸如狼疮、类风湿性关节炎和Sjogren综合征(Sjogren's syndrome)，以及许多神经变性疾病，包括阿尔茨海默病、亨廷顿病、弗里德里希共济失调等。
在一些实施方案中，本文还提供了一种减少癌细胞或细胞增殖的方法，该方法包括使得细胞与HAT调节剂和HDAC调节剂接触。在类似的实施方案中，本文提供了HAT调节剂和HDAC调节剂用于减少癌细胞或细胞增殖的用途。在一些实施方案中，本文提供了一种诱导癌细胞或细胞的细胞死亡的方法，该方法包括使细胞与HAT调节剂和HDAC调节剂接触。在类似的实施方案中，本文提供了HAT调节剂和HDAC调节剂用于诱导癌细胞或细胞的细胞死亡中的用途。在一些实施方案中，HAT调节剂是HAT激活剂。在一些实施方案中，HAT调节剂是HAT抑制剂。在其它实施方案中，HDAC调节剂是HDAC抑制剂。在其它实施方案中，HDAC抑制剂是HDAC激活剂。在一些实施方案中，本发明针对的是一种或多种HAT激活剂和一种或多种HDAC抑制剂的联合。在一些实施方案中，本发明针对的是HAT激活剂和HDAC抑制剂的联合。在一些实施方案中，癌细胞可以是体内的或体外的。在一些实施方案中，癌细胞可以是癌前细胞。在一些实施方案中，癌症是霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。在其它实施方案中，B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。在另外的实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是生发中心来源的弥漫性大B细胞淋巴瘤、活化的B细胞来源的(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤或非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，HDAC抑制剂是罗米地辛、伏立诺他(vorinostat)、贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、恩替诺特(entinostat)、mocetinostat、abexinostat、quisinostat或gavinostat。
已显示增加组蛋白乙酰化改善如哮喘、传染病和精神疾病的多种不同疾病的结果。虽然几个HDAC抑制剂的临床实验目前在进行中，通过HAT调节剂增加组蛋白乙酰化的替代策略还没有被广泛的探究。例如，美国专利公开号US2009/076155和PCT公开号WO2004/053140(其特此通过援引整体并入)中的化合物具有较差的溶解度和膜渗透性。其它的HAT调节剂被描述在WO 2011/072243；WO2012/088420和美国专利公开号2013/0121919(每个通过援引整体并入本文)。
几个HDACi正在针对癌症进行试验，其中一些是，例如，4SC-202(奈科明(Nycomed)、德国)，处于临床前期；AR-42(亚诺河疗法、帕西波尼、NJ)(Arno therapeutics,Parsippany,NJ)，处于临床前期；贝利司他(TopoTarget、Rockaway、NJ)，处于二期临床试验；以及恩替诺特(拜耳先灵)(Bayer Schering)，处于二期临床试验。例如，在Lane和Chabner(2009,J Clin Oncol.,27(32):5459-68；整体通过援引并入)的表3中，讨论了选择的HDAC抑制剂的临床试验，其包括伏立诺他、缩酚酸肽(Depsipeptide)和MGCD0103。在Lane和Chabner(2009,J Clin Oncol.,27(32):5459-68；整体通过援引并入)的表2中，讨论了选择的在临床应用或开发中的HDAC抑制剂，其包括异羟肟酸化合物(例如伏立诺他、曲古抑菌素A(Trichostatin A)、LAQ824、帕比司他、贝利司他和ITF2357)、环状的四肽化合物(cyclic tetrapeptide compounds)(例如缩酚酸肽)、苯甲酰胺化合物(例如恩替诺特和MGCD0103)和短链脂肪酸化合物(例如丙戊酸、苯丁酸盐和pivanex)。其它的HDAC抑制剂包括但不限制于罗米地辛、伏立诺他(vorinostat)、贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、恩替诺特(entinostat)、mocetinostat、abexinostat、quisinostat或gavinostat。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是西达本胺(chidamide)、resminostat、givinostat或kevetrin。
伏立诺他(还称为)(Merck、Whitehouse Station、NJ)抑制组蛋白脱乙酰基酶HDAC1、HDAC2和HDAC3(I级)和HDAC6(II级)的酶活性。在体外，伏立诺他引起乙酰化组蛋白的累积并且诱发一些转化细胞的细胞周期停滞和/或细胞凋亡。伏立诺他被指示用于治疗具有皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的患者的皮肤表现(cutaneous manifestions)，该患者在两次全身治疗时或在两次全身治疗之后具有顽固的或复发的疾病。有关伏立诺他的进一步细节在标签中讨论，其整体通过援引并入。
罗米地辛(还称为)(Celgene、Summit、NJ)是双环depsipeotide并且抑制组蛋白脱乙酰基酶。在体外，罗米地辛导致乙酰化组蛋白的累积并且诱发一些癌细胞系的细胞周期停滞和/或细胞凋亡。罗米地辛被指示用于治疗已经接受至少一次先前的全身治疗的患者的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和用于治疗已经接受至少一次先前的全身治疗的患者的外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma)(PTCL)。有关罗米地辛的进一步细节在标签中讨论，其整体通过援引并入。
一些HDACi是或已经针对神经疾病被开发，比如来自Merck(Whitehouse Station、NJ)的用于治疗神经变性疾病的HDACi；以及来自TopoTarget(Rockaway、NJ)的用于治疗亨廷顿病的HDACi，现在停产了；用于躁郁症、癫痫和偏头痛的异戊酰胺NPS-1776(NPS制药,贝德明斯特,美国新泽西州)(NPS Pharmaceutical,Bedminster,New Jersey)，现在停产了；以及来自TopoTarget A/S(哥本哈根，丹麦)(Denmark)针对癌症的组蛋白乙酰转移酶抑制剂，在临床前期停产了。
在一些实施方案中，HAT调节剂和HDAC调节剂组合可具有协同效果，例如，HAT激活剂和HDAC抑制剂组合导致相比单独的HAT激活剂或HDAC抑制剂的组蛋白乙酰化增加的组蛋白乙酰化。通过HAT激活和HDAC抑制的乙酰化的联合靶向可诱导关键调节蛋白和‘乙酰化应激’的深刻翻译后修饰，从而导致程序化细胞死亡的诱导。在一些实施方案中，HAT激活剂和HDAC抑制剂联合可导致p53的乙酰化、Bcl6的乙酰化和/或p21的诱导。
在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用HAT激活剂和HDAC抑制剂，其中该受试者对所有HAT酶来说是野生型。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用HAT激活剂和HDAC抑制剂，其中该受试者具有至少一个突变HAT酶基因。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用HAT激活剂和HDAC抑制剂，该受试者具有野生型EP300和野生型CREBBP基因。在另一个实施方案中，该受试者具有野生型EP300和CREBBP突变基因。在一个具体的实施方案中，CREBBP突变基因包括错配突变(mismatch mutation)。在另一个具体的实施方案中，CREBBP突变基因包括截断突变(truncation mutation)。在另一个具体的实施方案中，CREBBP突变基因包括至少一个点突变。在一个具体的实施方案中，该突变是仅仅在CREBBP的一个等位基因上。
在另一个实施方案中，该受试者具有突变EP300和CREBBP野生型基因(mutantEP300and CREBBP wildtype gene)。在具体实施方案中，EP300突变基因包括错配突变。在另一个具体实施方案中，EP300突变基因包括截断突变。在另一个具体实施方案中，EP300突变基因包括至少一个点突变。在一个具体实施方案中，该突变是仅仅在EP300的一个等位基因上。
在另一个实施方案中，该受试者具有突变EP300和CREBBP突变基因。在一个具体实施方案中，EP300突变基因和/或CREBBP突变基因包括错配突变。在另一个具体实施方案中，EP300突变基因和/或CREBBP突变基因包括截断突变。在另一个具体实施方案中，EP300突变基因和/或CREBBP突变基因包括至少一个点突变。在一个具体实施方案中，该EP300突变基因具有错配突变并且CREBBP突变基因具有截断突变。在一个具体实施方案中，该突变是仅仅在CREBBP的一个等位基因上和/或是仅仅在EP300的一个等位基因上。在另一个实施方案中，方法包括向受试者施用HAT激活剂和HDAC抑制剂用于治疗和/或抑制淋巴瘤。在一个具体实施方案中，该淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤和/或滤泡性淋巴瘤。在另一个实施方案中，方法包括向受试者施用HAT激活剂和HDAC抑制剂用于治疗和/或抑制B细胞来源的急性白血病。在一个具体实施方案中，HAT激活剂是或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，该HAT激活剂是或其药学上可接受的盐。
在另一个具体实施方案中，HDAC抑制剂是罗米地辛。
在一些实施方案中，HAT调节剂化合物可联合一个或多个HDAC调节剂使用以治疗有需要的受试者的癌症。在其它实施方案中，HAT激活剂化合物可联合一个或多个HDAC抑制剂使用以治疗有需要的受试者的癌症。癌症的非限制性实例包括B细胞淋巴瘤、结肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、慢性髓细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、造血性肿瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、子宫癌、肾细胞癌、肝癌、腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、***癌、头颈癌、甲状腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、原发性或转移性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、脑癌、血管内皮肉瘤、血管肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、滑膜瘤、睾丸癌、子宫癌、子***、胃肠癌、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、***状腺癌、囊腺癌、支气管原癌、胆管癌、绒毛膜癌、***瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、肺癌、上皮癌、***、睾丸肿瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、黑素瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤或髓样癌。
在一些实施方案中，癌症是结肠癌、肺癌、肾癌、白血病、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌或***癌。
在一些实施方案中，该癌症是结肠癌、肾癌、T细胞白血病、骨髓瘤、白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、肾细胞癌、腺癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、***癌或肺癌。
在一些实施方案中，所述癌症是霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。在另一个实施方案中，该B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。在另外的实施方案中，该弥漫性大B细胞淋巴瘤是生发中心来源的弥漫性大B细胞淋巴瘤、活化的B细胞来源的(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤或非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，HAT调节剂化合物可联合一个或多个HDAC调节剂使用以治疗有需要的受试者的神经变性疾病。在其它实施方案中，HAT激活剂化合物可联合一个或多个HDAC抑制剂使用以治疗有需要的受试者的神经变性疾病。神经变性疾病的非限制性实例包括肾上腺脑白质营养不良(Adrenoleukodystrophy)(ALD)、酒精中毒、亚历山大病(Alexander's disease)、阿尔佩氏病(Alper's disease)、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis)(Lou Gehrig氏病)、共济失调毛细血管扩张症(Ataxia telangiectasia)、巴藤病(Batten disease)(也称为Spielmeyer-Vogt--Batten病)、牛海绵状脑病(Bovine spongiform encephalopathy)(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、科凯恩综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、家族性致命性失眠、额颞叶变性、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克拉伯氏病(Krabbe's disease)、路易体痴呆、神经包柔螺旋体病(Neuroborreliosis)、马查多-约瑟夫病(Machado-Josephdisease)(3型脊髓小脑性共济失调)、多***萎缩、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克病(Niemann Pick disease)、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-MerzbacherDisease)、皮克病(Pick's disease)、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷夫叙姆病(Refsum's disease)、雷特综合征(Rett’s syndrome)、Tau蛋白阳性额颞痴呆、Tau蛋白阴性额颞痴呆、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、谢尔德病(Schilder's disease)、继发于恶性贫血的亚急性脊髓混合变性、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease)(也称为巴藤病)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨(Tabesdorsalis)和中毒性脑病。
在一些实施方案中，该神经变性疾病选自阿尔茨海默病、ALS、帕金森病和亨廷顿病。在一些实施方案中，该神经变性疾病是阿尔茨海默病。在一些实施方案中，神经变性疾病是亨廷顿病。
包括组蛋白乙酰化的表观遗传修饰可能有助于对学习和记忆重要的基因表达变化(Science 2010:328(5979),701-702；通过援引整体并入本文)。通过组蛋白酰基转移酶(HAT)向组蛋白添加乙酰基基团增强基因表达，而它们通过组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的去除减少基因表达。组蛋白乙酰化的减少最近已与年龄诱导的记忆损伤和各种神经变性疾病相关(Science 2010:328(5979),701-702；通过援引整体并入本文)。HDAC抑制剂已显示增强小鼠记忆(Nature 459,55-60(2009年5月7日)；通过援引整体并入本文)。虽然几个HDAC抑制剂的临床实验目前在进行中以尝试防止脱乙酰作用，通过激活HAT增加组蛋白乙酰化的替代策略还没有被深入研究。组蛋白乙酰化在例如美国专利公开号2010/0166781；2010/0144885；2009/0076155；Neuroscience 2011,194,272-281；和J.Phys.Chem B 2007,111(17),4527-4534(其中每者通过援引整体并入本文)中已进行了论述。有关神经变性疾病(包括阿尔茨海默病)的进一步细节可在WO 2011/072243和WO 2012/088420中找到，每个通过援引整体并入本文。
[1]在一些实施方案中，本发明提供了具有组蛋白乙酰转移酶活性的化合物，该化合物可联合一个或多个HDAC调节剂使用以治疗具有癌症或神经变性疾病的患者。在一些实施方案中，该化合物是HAT激活剂。在一些实施方案中，该化合物是HAT抑制剂。在一些实施方案中，该HDAC调节剂是HDAC激活剂。在一些实施方案中，该HDAC调节剂是HDAC抑制剂。在一些实施方案中，该化合物具有优异的HAT激活功效、高选择性、合理的药代动力学和优异的穿过血脑屏障(blood-brain-barrier)(BBB)的渗透性。在一些实施方案中，这些化合物可用作治疗剂(therapy)，该治疗剂具有对AD患者减少的副作用。在一些实施方案中，所述化合物改善AD和阿尔茨海默样病状的认知或记忆，以及具有对患有其它神经变性疾病的受试者的最小的副作用。在一些实施方案中，本发明的化合物还可被开发为抗癌治疗剂。在一些实施方案中，组蛋白蛋白的酰化增加了受试者中的基因表达，从而导致增强的记忆和认知。
在一些实施方案中，本发明提供了减少有需要的受试者中的β淀粉样(Aβ)蛋白沉积物的方法，该方法包括向受试者施用HAT激活剂和HDAC抑制剂。在一些实施方案中，该受试者表现出异常升高的水平的β淀粉样蛋白斑块。在一些实施方案中，该受试者患有阿尔茨海默病、路易体痴呆、包涵体肌炎(inclusion body myositis)或脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)。
在另外的实施方案中，本发明提供了利用HAT拮抗剂(agonists)联合一个或多个HDAC调节剂作为正常受试者(例如，未罹患神经变性疾病的受试者)的记忆增强剂。在另外的实施方案中，本发明提供了利用HAT拮抗剂联合一个或多个HDAC调节剂作为老年受试者(例如，>55岁的受试者)的记忆增强剂。在另外的实施方案中，本发明提供了利用HAT拮抗剂联合一个或多个HDAC调节剂作为其它与认知减退/损害相关的病况的记忆增强剂。在一些实施方案中，HDAC调节剂是HDAC激活剂。在一些实施方案中，HDAC调节剂是HDAC抑制剂。与认知减退/损害相关的病况的非限制性实例包括与智力迟钝相关的多种综合征和与学习障碍相关的综合征、帕金森病、皮克病、路易体病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、唐氏综合征、多***萎缩、具有脑铁积累I型的神经元变性(Hallervorden-Spatz病)、纯自主神经衰竭(pure autonomic failure)、REM睡眠行为障碍、轻度认知障碍(MCI)、脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)(CAA)、轻度认知缺陷、衰老、与阿尔茨海默病混合的血管性痴呆、以异常淀粉样蛋白沉积为特征的神经变性疾病，及其任意组合。
在一些实施方案中，本发明提供了鉴定能够乙酰化组蛋白蛋白，因此增加受试者的基因表达，导致增强的记忆和认知的一个或多个HAT调节剂和一个或多个HDAC调节剂的联合的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于鉴定能够乙酰化组蛋白蛋白，因此增加受试者的基因表达，导致增强的记忆和认知的一个或多个HAT激活剂和一个或多个HDAC抑制剂的联合的方法。
为了缩小在神经变性疾病的动物模型中待测试的HAT调节剂和HDAC调节剂组合的候选库(candidate pool)，该动物模型例如表现出提高的水平的包涵体(inclusionbodies)的动物，例如Aβ累积动物模型(例如AD的动物模型)或例如针对亨廷顿病的小鼠模型，HAT调节剂或HDAC调节剂首先基于他们具有的某种特征(诸如具有以下特征中的一个或多个：不大于约100nM的EC50；在体外的组蛋白乙酰化活性以及渗透BBB的能力)被筛选或选择。HAT调节剂和HDAC调节剂组合首先基于他们具有的某种特征(比如具有在体外的组蛋白乙酰化活性或导致相比单独的HAT调节剂或HDAC调节剂在体外的组蛋白乙酰化的增加的在体外的组蛋白乙酰化)被筛选或选择。
在一些实施方案中，HAT调节剂和HDAC调节剂的组合的候选库可在动物神经变性疾病的动物模型中被测试，该动物模型诸如但不局限于表现出提高的水平的包涵体的动物，例如Aβ累积动物模型(例如AD的动物模型)或针对亨廷顿病的以确定它们是否增加受试者的基因表达，导致增强的记忆和认知的小鼠模型。正如本文所使用的，HAT激活剂化合物并不一定排除化合物也许还能够抑制其它的HATs的可能性。正如本文所使用的，HDAC抑制剂化合物并不一定排除化合物也许还能够激活其它的HATs的可能性。
在一些实施方案中，本发明的化合物是HAT调节剂。出现在本文中的术语“调节”是指蛋白分子的活性或表达的变化。例如调节可导致分泌酶蛋白分子的蛋白活性、结合特性或任何其它生物、功能或免疫性能的增加或减少。在一些实施方案中，该化合物激活HAT。在一些实施方案中，该化合物抑制HAT。
在一些实施方案中，本发明的化合物是HDAC调节剂。出现在本文中的术语“调节”是指蛋白分子的活性或表达的变化。例如调节可导致分泌酶蛋白分子的蛋白活性、结合特性或任何其它生物、功能或免疫性能的增加或减少。在一些实施方案中，该化合物抑制HDAC。在一些实施方案中，该化合物激活HDAC。
HAT调节剂化合物可以是在体内和/或在体外增加HAT分子(例如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1)的活性和/或表达的化合物。HAT调节剂化合物可以是通过表达、通过翻译后修饰或通过其它手段对HAT蛋白质的活性起到它们的作用的化合物。在一些实施方案中，HAT调节剂化合物增加HAT蛋白质或mRNA表达或乙酰基转移酶活性至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或100％。
HDAC调节剂化合物可以是在体内和/或在体外减少HDAC分子的活性和/或表达的化合物。HDAC调节剂化合物可以通过表达、通过翻译后修饰或通过其它手段对HDAC蛋白质的活性起到它们的作用的化合物。在一些实施方案中，HDAC调节剂化合物减少HDAC蛋白质或mRNA表达或脱乙酰基转移酶活性(deacetyltransferase activity)至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或100％。
结合HAT分子(诸如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1)和/或对HAT分子的活性或表达具有刺激作用的测试化合物或试剂可通过各种实验进行鉴定。该实验可以是结合实验，该结合实验包括直接或间接测量测试化合物或已知的HAT配体到HAT蛋白质的活性位点的结合。该实验也可以是活性实验，该活性实验包括直接或间接测量HAT分子的活性。该实验也可以是表达实验，该表达实验包括直接或间接测量HAT mRNA或蛋白质的表达。各种筛选实验可以与体内实验组合，该体内实验其包括在神经变性紊乱(neurodegenerative disorders)(例如但不局限于AD或亨廷顿病)的动物模型中测量测试化合物对认知和突触功能的影响。该实验可以是包括测量测试化合物对细胞活力的影响的实验。在一个实施方案中，该细胞是癌细胞，诸如但不局限于B细胞淋巴瘤细胞系或T细胞淋巴瘤细胞系(例如Ly1、Ly7、Ly10、SU-DHL2、HH或H9细胞系)。
HAT分子的表达的抑制剂可通过使HAT阳性细胞或组织与测试化合物接触并且测定细胞中HAT蛋白质或HAT mRNA的表达来鉴定。将在存在测试化合物的条件下HAT分子的蛋白质或mRNA表达水平与在不存在测试化合物的条件下HAT蛋白质的蛋白质或mRNA表达水平相比较。然后基于这种比较，测试化合物可被鉴定为HAT蛋白质(比如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1)的表达的抑制剂。换句话说，测试化合物还可以是HAT抑制剂化合物(比如拮抗剂(antagonist))。
HAT分子的表达的激活剂还可通过使HAT阳性细胞或组织与测试化合物接触并且测定细胞中HAT蛋白质或HAT mRNA的表达来鉴定。将在存在测试化合物的条件下HAT分子的蛋白质或mRNA表达水平与在不存在测试化合物的条件下HAT蛋白质的蛋白质或mRNA表达水平相比较。然后基于这种比较，测试化合物可被鉴定为HAT蛋白质(比如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1)的表达的激活剂。例如当在存在测试化合物的条件下相比在测试化合物不存在的条件下，HAT蛋白质或mRNA的表达统计学上或明显多时，该化合物被鉴定为HAT蛋白质或mRNA的表达的激活剂。换句话说，测试化合物还可以是HAT激活剂化合物(比如拮抗剂(agonist))。细胞中HAT蛋白质或mRNA的表达水平可以通过本文描述的方法测定。
测定测试化合物结合HAT分子的能力，HDAC分子或其变体可通过使用实时的双分子相互作用分析(Bimolecular Interaction Analysis)(BIA)来完成[McConnell,(1992)；Sjolander,S.,and Urbaniczky,C.Integrated fluid handling system forbiomolecular interaction analysis.Anal.Chem.1991,63,2338-2345；hereinincorporated by reference in its entirety]。BIA是用于实时研究生物特异相互反应(biospecific interactions)的技术，无需标记任何相互反应物(interactants)(例如BIA-coreTM)。光学现象表面等离子体共振(SPR)的变化可被用作生物分子之间实时反应的指示。
在一些实施方案中，本发明提供了结合HAT激活剂蛋白(比如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1)的化合物。这些化合物可通过本文描述的筛选方法和实验鉴定并且增加HAT激活剂蛋白的活性或表达。
结合HAT分子的和/或对HAT分子的活性或表达具有刺激作用的测试化合物或试剂可与一个或多个结合HDAC分子的测试化合物或试剂联合。该实验可以是活性实验，该活性实验包括直接或间接测量HAT分子和/或HDAC分子的活性。该实验也可以是表达实验，该表达实验包括直接或间接测量HAT mRNA或蛋白质和/或HDAC mRNA或蛋白质的表达。各种筛选实验可以与体内实验组合，该体内实验包括在对神经变性紊乱(例如但不局限于AD或亨廷顿病)的动物模型中测量HAT激活剂和HDAC抑制剂对认知和突触功能的影响。该实验可以是包括测量测试化合物对细胞活力的影响的实验。在一个实施方案中，该细胞是癌细胞，比如但不局限于B细胞淋巴瘤细胞系或T细胞淋巴瘤细胞系。在一个实施方案中，将联合在一起的HAT激活剂和一个或多个HDAC抑制剂的效果与单独的HAT激活剂或HDAC抑制剂的效果相比较。
典型的HAT激活剂的合成公开在例如WO 2011/072243；WO12/088420和美国专利公开号2013/0121919中；每篇在此通过援引整体并入其中。
在一些实施方案中，HAT激活剂是式(I)的化合物,
其中,
Ar是
Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
Rb是H、OH、卤素、C1-C6-烷基、-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-杂烷基、C3-C8-杂代环烷基、芳基、杂芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂代环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、SH,S-(C1-C6-烷基)、S-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)3 +卤素-、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤素或卤代烷基取代；
Rd是H、OH、卤素、C1-C16-烷基、C1-C16-卤代烷基、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)-苯基、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)3 +卤素-、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O
S(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O(C1-C6-烷基)、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
U1-U4独立地是N或CRa,其中U1-U4各自不是N；
V是键，N或CRc；
W和Z独立地是N或CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-、or-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或
Ar和X共同形成
Y是键，N或CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
R3是环烷氨基(cycloalkylamino),任选地包含选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地是H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；
是双键并且R11是O，或
是单键并且R11是-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2或-(C1-C6-烷基)-N(R10)3 +卤素-；以及
每个n独立地是从1-4的整数，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，HAT激活剂是式(I)的化合物，
其中，
Ar是
Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
Rb是H、OH、C1-C6-烷基、-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-杂烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、SH,S-(C1-C6-烷基)、S-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)3 +卤素-、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H,-(C1-C6-烷基),O-(C1-C6-烷基),C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤素(halo)或卤代烷基取代；
Rd是H、OH、C1-C16-烷基、C1-C16-卤代烷基、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)-苯基、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)3 +卤素-、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O
S(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O(C1-C6-烷基)、O-芳基,N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
U1-U4独立地是N或CRa，其中U1-U4各自不是N；
V是键，N或CRc；
W和Z独立地是N或CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或
Ar和X共同形成
Y是键，N或CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
R3是环烷氨基,任选地包含选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地是H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；
是双键并且R11是O，或
是单键并且R11是-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2或-(C1-C6-烷基)-N(R10)3 +卤素-；以及
每个n独立地是从1-4的整数，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物，
其中，
Ar是
Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
Rb是H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-杂烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、S-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤素或卤代烷基取代；
Rd是H、OH、-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O-烷基、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
W和Z独立地是N或CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或
Ar和X共同形成
Y是N或CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
R3是环烷氨基,任选地包含选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地是H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；以及
每个n独立地是从1-3的整数。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是 其中R是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、C8H18、C15H26、C15H28、C15H30或C15H32。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是或其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物的制备的示例性方法示于方案A中。
方案A.
可以在叔胺的存在下，在溶剂诸如甲苯中，用伯胺处理化合物A，并加热，以获得化合物B。化合物B可在碱诸如碳酸钾的存在下，在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中，使用烷基卤化物或氨烷基卤化物烷基化来获得化合物C。在含有氨基-烷基基团的化合物C的情况下，可以进行利用甲基碘化物的处理以获得甲氨基盐(methylamino salt)。
制备式(I)的化合物的其它示例性方法示于方案B中。
方案B.
化合物D可在酸诸如磷酸的存在下在溶剂诸如甲苯中用氨基-醛处理，以获得化合物E。或者，化合物D可用甲酸酯源诸如氯甲酸异丙酯或三光气在溶剂诸如吡啶中进行处理，以获得化合物F。
药学上可接受的盐在本领域中是已知的，并且可选自Berge等人[“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,66(1):1-19(Jan.1977)；在此通过引用整体并入]中列出的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物的药学上可接受的盐是酸加成盐，例如氢卤酸盐(诸如盐酸盐或氢溴酸盐)、硫酸盐或磷酸盐。在一些实施方案，式(I)的化合物的药学上可接受的盐是碱加成盐，例如钠、钾、钙或铵盐。在一些实施方案中，碱加成盐是四氟硼盐。
在一些实施方案中，本发明提供了通过施用任何一个具有式(I)的HAT调节剂化合物和HDAC调节剂减少患有神经变性疾病(例如AD、亨廷顿病或帕金森病)的受试者中的包涵体(例如，淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白沉积物、天然和磷酸化的Tau蛋白、天然和磷酸化的α-突触核蛋白、脂褐质、切割的TARDBP(TDB-43)或其组合)的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过施用任何一个具有式(I)的HAT调节剂化合物和HDAC调节剂治疗受试者的神经变性疾病的方法。在一些实施方案中，本发明进一步提供了通过施用任何一个具有式(I)的HAT调节剂化合物和HDAC调节剂治疗受试者的癌症的方法。在一些实施方案中，向受试者施用的化合物是任何一个式(I)的化合物和HDAC调节剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物是任一下列化合物： 和HDAC调节剂。在一些实施方案中，HDAC调节剂是HDAC抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用治疗量的HAT调节剂化合物和治疗量的HDAC调节剂化合物。在一些实施方案中，受试者表现出异常升高的β淀粉样蛋白斑块或升高的Tau蛋白水平或α突触核蛋白的积累或脂褐质的积累或切割的TARDBP(TDB-43)水平的积累或其组合。在一些实施方案中，Aβ蛋白沉积物包含Aβ40异构体、Aβ42异构体或其组合。在另外的实施方案中，受试者患有阿尔茨海默病、路易体痴呆、包涵体肌炎、亨廷顿病、帕金森病或脑淀粉样血管病。在一些实施方案中，受试者患有癌症。在另外的实施方案中，癌症是霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是生发中心来源的弥漫性大B细胞淋巴瘤、活化的B细胞来源的(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤或非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤。
施用的剂量可以是足以导致神经变性疾病症状改善的组合物的治疗有效量，所述改善是例如但不限于减少包涵体(例如，淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白沉积物、天然和磷酸化的Tau蛋白、天然和磷酸化的α-突触核蛋白、脂褐质、切割的TARDBP(TDB-43)或其组合)或减少受试者的记忆丧失。例如，观察受试者中包涵体或记忆丧失的至少约25％的减少、至少约30％的减少、至少约40％的减少、至少约50％的减少、至少约60％的减少、至少约70％的减少、至少约80％的减少、至少约85％的减少、至少约90％的减少、至少约95％的减少、至少约97％的减少、至少约98％的减少或100％的减少表示神经变性疾病(例如，包括但不限于AD、亨廷顿病、帕金森病)的症状的改善。减少包涵发生的这个功效可以是例如改善神经变性疾病的症状的量度。
在一些实施方案中，治疗有效量为至少约0.1mg/kg的体重、至少约0.25mg/kg的体重、至少约0.5mg/kg的体重、至少约0.75mg/kg的体重、至少约1mg/kg的体重、至少约2mg/kg的体重、至少约3mg/kg的体重、至少约4mg/kg的体重、至少约5mg/kg的体重、至少约6mg/kg的体重、至少约7mg/kg的体重、至少约8mg/kg的体重、至少约9mg/kg的体重、至少约10mg/kg的体重、至少约15mg/kg的体重、至少约20mg/kg的体重、至少约25mg/kg的体重、至少约30mg/kg的体重、至少约40mg/kg的体重、至少约50mg/kg的体重、至少约75mg/kg的体重、至少约100mg/kg的体重、至少约200mg/kg的体重、至少约250mg/kg的体重、至少约300mg/kg的体重、至少约3500mg/kg的体重、至少约400mg/kg的体重、至少约450mg/kg的体重、至少约500mg/kg的体重、至少约550mg/kg的体重、至少约600mg/kg的体重、至少约650mg/kg的体重、至少约700mg/kg的体重、至少约750mg/kg的体重、至少约800mg/kg的体重、至少约900mg/kg的体重或至少约1000mg/kg的体重。
可将HAT调节剂化合物和HDAC调节剂化合物向受试者施用一次(例如，作为单次注射或沉积)。或者，可将HAT调节剂化合物和HDAC调节剂化合物每日一次或两次向有此需要的受试者施用，持续约2至约28天或约7至约10天或约7至约15天的时间。还可将其每日一次或两次向受试者施，持续每年1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次或其组合的时间。
在一些实施方案中，使用HAT调节剂化合物和HDAC调节剂化合物，配制使用和/或向受试者施用。在一些实施方案中，使用HAT调节剂化合物和HDAC调节剂，配制使用和/或同时向受试者施用，可选择地，作为包括HAT调节剂化合物和HDAC调节剂的组合物，或作为两个独立的剂量。在一些实施方案中，使用HAT调节剂化合物和HDAC调节剂，配制使用和/或在不同时间向受试者施用。例如，一些实施方案，将HAT调节剂化合物在HDAC调节剂之前或之后使用或施用。在一个实施方案中，将HAT调节剂在HDAC调节剂之前或之后使用或施用，间隔至少约1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、16小时或24小时的时间。可选择地，在一些实施方案中，使用HDAC调节剂，配制使用和/或向受试者施用，间隔超过约24小时、36小时、48小时、3天、4天、5天、6天或一周。
施用的剂量可根据已知因素而变化，诸如活性成分的药效学特征及其施用模式和途径；活性成分的施用时间；接受者的年龄、性别、健康和体重；症状的性质和程度；同时治疗的类型、治疗频率和所需效果和***速率。
通过在细胞培养物或实验动物中的标准的药理学过程测定本发明的治疗组合物的毒性和治疗效果，例如，用于测定LD50(50％的种群的致死剂量)和ED50(50％的种群的治疗有效剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，可将它表达为比率LD50/ED50。表现大的治疗指数的治疗试剂是有用的。表现一些毒性副作用的治疗组合物也是可以使用的。
HAT调节剂化合物和HDAC调节剂化合物的治疗有效剂量取决于本领域技术人员已知的一些因素。HAT调节剂化合物和HDAC调节剂化合物的剂量可变化，例如，根据被治疗的受试者或样本的身份、大小和病况，进一步根据化合物施用的途径(如果适用)，和执业医生期望HAT调节剂化合物和HDAC调节剂化合物具有的效果。这些量可由本领域技术人员很容易测定。
本发明的HAT调节剂化合物和HDAC调节剂化合物可并入适合施用的药物组合物中。这样的组合物可包括HAT调节剂化合物(例如，式(I)的化合物，或任一 或其任意组合)和药学上可接受的载体。其它组合物可包括HDAC调节剂化合物(例如，罗米地辛或伏立诺他)和药学上可接受的载体。其它组合物可包括HAT调节剂化合物(例如，式(I)的化合物，或任一 或其任意组合)，一个或多个HDAC调节剂化合物(例如，罗米地辛或伏立诺他)和药学上可接受的载体。可将所述组合物单独或联合至少一个其它试剂(诸如稳定化合物)施用，可将该稳定化合物在任何无菌、生物相容性药物载体(包括但不局限于，盐水、缓冲盐水、葡萄糖和水)中施用。可将组合物单独或联合其它试剂、药物或激素向患者施用。
在一个实施方案中，本公开涉及罗米地辛和(YF2)或其药学上可接受的盐的药物联合。在另一个实施方案中，本公开涉及罗米地辛和的药物联合。
在一个实施方案中，本公开涉及包括罗米地辛、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在另一个实施方案中，本公开涉及包括罗米地辛和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明部分地是基于发现单独的或联合HDAC调节剂(诸如罗米地辛)的HAT调节剂可治疗癌症或神经变性疾病。因此，在一些实施方案中，本发明提供了用单独的或联合HDAC调节剂(诸如，例如罗米地辛)的HAT调节剂治疗有需要的受试者的癌症的方法。在其它实施方案中，本发明提供了用单独的或联合HDAC调节剂(诸如，例如罗米地辛)的HAT调节剂治疗有需要的受试者的神经变性疾病的方法。当联合使用时，施用HAT调节剂和HDAC调节剂的特定顺序不重要。因此，在一些实施方案中，可以将HAT调节剂和HDAC调节剂同时施用。在一些实施方案中，可以将HAT调节剂和HDAC调节剂在不同时间施用。在一些实施方案中，可以将HAT调节剂和HDAC调节剂按顺序施用。在一些实施方案中，将HAT调节剂在施用HDAC调节剂之前施用。在一些实施方案中，将HDAC调节剂在施用HAT调节剂之前施用。在一些实施方案中，受试者目前正在服用HDAC调节剂(诸如罗米地辛)，将HAT调节剂在受试者继续用HDAC调节剂治疗时施用。在一些实施方案中，HAT调节剂是HAT激活剂。在一些实施方案中，HAT调节剂是HAT抑制剂。在其它实施方案中，HDAC调节剂是HDAC抑制剂。在其它实施方案中，HDAC调节剂是HDAC激活剂。
在一些实施方案中，将HAT调节剂同HDAC调节剂(诸如，例如，罗米地辛)一起向患有癌症或神经变性疾病的患者施用。在一些实施方案中，HAT调节剂和HDAC调节剂之间存在协同效应。
在一些实施方案中，本发明提供了一种通过联合施用HAT调节剂和HDAC调节剂治疗或预防或癌症或神经变性疾病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用一定量的HAT调节剂或其药学上可接受的盐联合一定量的HDAC调节剂或其药学上可接受的盐，用以治疗或预防癌症或神经变性疾病。在一些实施方案中，观察到了HAT调节剂和HDAC调节剂之间的协同效应。在一些实施方案中，将HAT调节剂或其药学上可接受的盐和HDAC调节剂或其药学上可接受的盐以治疗有效量施用。在一些实施方案中，HAT调节剂或其药学上可接受的盐连同HDAC调节剂或其药学上可接受的盐可以是药物组合物的一部分，并且可以单独的地或与其他试剂联合药学上可接受的载体来递送。在一些实施方案中，该试剂是治疗癌症或神经变性疾病的其它试剂。在一些实施方案中，HDAC调节剂选自由罗米地辛、伏立诺他、贝利司他、帕比司他、恩替诺特、mocetinostat、abexinostat、quisinostat、gavinostat和其组合组成的组。在一些实施方案中，HDAC调节剂是罗米地辛。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是西达本胺(chidamide)、resminostat、givinostat或kevetrin。
在一些实施方案中，本发明提供了一种通过在受试者中联合使用HAT调节剂和HDAC调节剂治疗和/或预防癌症或神经变性疾病的方法。在一些实施方案中，HAT调节剂和HDAC调节剂之间存在协同效应。因此，在一些实施方案中，将HAT调节剂和HDAC调节剂以表现协同治疗癌症或神经变性疾病的量施用。在一些实施方案中，将HAT调节剂和HDAC调节剂以表现协同治疗和/或预防癌症或神经变性疾病的量施用。
组合物中采用的精确剂量还将根据施用的途径和痛苦或疾病的严重性，并且应当依据执业医生的判断和每个患者的情况来确定。在本发明的具体实施方案中，可将HDAC调节剂(诸如，例如，罗米地辛)通过已知的方法和剂量范围施用。
在一些实施方案中，当单独施用HAT调节剂时使用所述剂量。在一些实施方案中，当联合HDAC调节剂施用HAT调节剂时使用所述剂量。在一些实施方案中，将所述剂量口服施用。在一些实施方案中，将所述剂量静脉内施用。
可将HAT调节剂和HDAC调节剂(或HAT调节剂和HDAC调节剂中的任一个或两者的药学上可接受的盐)在不同的时间或相同的时间施用。
在一些实施方案中，本发明的组合物包括HAT调节剂和HDAC调节剂。在一些实施方案中，HAT调节剂和HDAC调节剂以单个剂型(诸如，例如，口服剂型)一起存在。在一些实施方案中，HAT调节剂和HDAC调节剂以单个剂型(诸如，例如，静脉内剂型)一起存在。在一些实施方案中，将HAT调节剂和HDAC调节剂单独地施用。在一些实施方案中，HAT调节剂以单个剂型(诸如，例如，口服剂型)一起存在。在一些实施方案中，HAT调节剂以单个剂型(诸如，例如，静脉内剂型)一起存在。在一些实施方案中，HDAC调节剂以单个剂型(诸如，例如，口服剂型)一起存在。在一些实施方案中，HDAC调节剂以单个剂型(诸如，例如，静脉内剂型)一起存在。
根据本发明，药学上可接受的载体可包含与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域公知的。可使用与活性化合物相容的任何常规介质或试剂。还可将增补的活性化合物掺入组合物。
本文描述的任何治疗应用可以应用于需要此类治疗的任何受试者，包括例如哺乳动物诸如小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、兔、猴、猪、绵羊、山羊或人。在一些实施方案中，该受试者是小鼠、大鼠、猴、狗或人。在一些实施方案中，该受试者是小鼠、猴或人。在一些实施方案中，该受试者是人。
本发明的药物组合物被配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、透皮(局部)、经粘膜和直肠施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可包含以下组分：无菌稀释剂诸如注射用水、盐溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节张力的试剂诸如氯化钠或葡萄糖。pH可用酸或碱调节，诸如盐酸或氢氧化钠。可将胃肠外制剂包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
适于可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(当可溶于水时)或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括盐水、抑菌水、Cremophor EMTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。可注射组合物应当是无菌的并且应当具有使其容易注射的程度的流动性。其在制造和储存条件下应当是稳定的，并且应当防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，所述介质含有例如水、乙醇、药学上可接受的多元醇如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇及其合适的混合物。可以例如通过使用包衣诸如卵磷脂，通过在分散体的情况下维持所需的粒径和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸和硫柳汞可实现防止微生物的作用。在许多情况下，在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇诸如甘露醇、山梨醇和/或氯化钠可以是有用的。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
无菌可注射溶液可通过将HAT调节剂化合物和HDAC调节剂化合物以所需量的化合物与本文列举的成分中的一种或其组合在适当的溶剂中结合，根据需要，接着过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入无菌媒介物中制备分散体，所述无菌媒介物含有碱性分散介质和来自本文列举的那些的所需其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，有用的制备方法的实例是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤的溶液的任何额外的所需成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。可将它们包封在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗性施用的目的，可将活性化合物与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可使用流体载体制备以用作漱口剂，其中流体载体中的化合物被口服施用并且漱口和吐出或吞咽。
药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可被包括作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或具有相似性质的化合物：粘合剂诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖，崩解剂诸如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或甜菜碱(sterote)；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或调味剂诸如薄荷，水杨酸甲酯或橙味调味剂。
全身施用还可通过经粘膜或经皮肤手段。对于经粘膜或经皮肤施用，在制剂中使用适合于待渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂在本领域中通常是已知的，并且包括例如用于经粘膜施用的去垢剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮肤施用，将活性化合物配制成本领域通常已知的软膏、油膏、凝胶或霜剂。将认识到可以在本发明的范围内组合和/或重新整理本文公开的任何实施方式的一个或多个特征或方面，以产生也在本发明的范围内的另外的实施方式。
通过阅读本公开对本领域技术人员来说很明显，本公开的实施方案可以非上面具体公开的实施方式的形式来体现。因此，本文描述的特定实施方式被认为是说明性的而不是限制性的。本领域技术人员将认识到或者能够仅使用常规实验来确定本文描述的具体实施方案的许多等同物。本发明的范围是如附加的权利要求书和其等同物中所阐明的，而不是限定至前面描述中包括的实施例。
将本发明通过下面的非限制实施例进一步描述。神经变性疾病的小鼠模型的例子包括WO2011/072243和WO 2012/088420中描述的阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病，每个文献在此通过引用整体并入。
实施例
下面提供实施例以便于更完全地理解本发明。以下实施例说明了制备和实施本发明的示例性模式。然而，本发明的范围不限于这些实施例中公开的具体实施方案，其仅仅是为了说明的目的，因为可以使用替代方法来获得类似的结果。
实施例1:
方案1
2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(Methyl 2-methoxy-6-methylbenzoate)，4
将1-甲氧基-2,3-二甲基苯(1，1.34mL)、硫酸铜(II)五水合物(2.5g)和过氧二硫酸钾(8.1g)在乙腈/水1:1(70mL)中的剧烈混合物加热回流6小时。将反应冷却至室温，并用二氯甲烷萃取(3次)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到所需的液体产物(2)，其适于进一步反应而无需纯化。在室温下搅拌2(1.50g)和氨基磺酸(1.30g)在水(22.5mL)和THF(11.2mL)中的溶液，5分钟后，添加NaClO2(1.180g)在水(5mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层并用1M NaOH萃取。水溶液用6N HCl酸化并用二氯甲烷萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到固体产物(3，1.071g)。将亚硫酰氯(0.55mL)滴加至3(83mg)在甲醇(0.5mL)中的溶液，使反应物回流10小时。通过旋转蒸发器除去甲醇，将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后分离，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过快速色谱法纯化，得到为无色油状物的所需产物(70mg，产率80％)。C10H12O3,MS-ESI:[M+H]+＝181m/z.1H-NMR:(CDCl3,300MHz)δ2.29(s,3H,-CH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.92(s,3H,-C(＝O)OCH3),6.76(d,1H,Jo＝8.7Hz,H-5),6.80(dd,1H,Jo＝7.8Hz,Jm＝0.6Hz,H-3),7.25(t,1H,Jo＝7.5Hz,Jm＝8.4Hz,H-4)。
2-(溴甲基)-6-甲氧基苯甲酸甲酯(methyl2-(bromomethyl)-6- methoxybenzoate)，5
将N-溴琥珀酰亚胺(250mg)和催化量的2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)添加至4(252mg)在四氯化碳(3.5mL)中的溶液中。在可见光存在的情况下将反应物加热至回流6小时。冷却至室温后，过滤反应物，蒸发滤液。将残余物用水稀释并用***萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将所得残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物(195mg，产率60％)。C10H11BrO3,MS-ESI:[M+H]+＝259m/z,[M+H]++2＝261m/z.1H-NMR:(CDCl3,300MHz)δ3.83(s,3H,-OCH3),3.94(s,3H,-C(＝O)OCH3),4.48(s,2H,-CH2Br),6.89(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5),7.00(d,1H,Jo＝7.5Hz,H-3),7.33(t,1H,Jo＝8.1Hz,H-4)。
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲氧基异吲哚啉-1-酮
(2-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-7-methoxyisoindolin-1-one)，6
将5(130mg)、4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(98mg)、三乙胺(105μL)和K2CO3(10mg)的溶液在丙酮(1mL)中回流6小时。反应物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯，9.5:0.5)纯化，得到所需产物(65mg，产率80％)。C16H11ClF3NO2,MS-ESI:[M+H]+＝342m/z.1H-NMR:(CDCl3,300MHz)δ4.01(s,3H,-OCH3),4.80(s,2H,-CH2),6.95(d,1H,Jo＝8.1Hz,H-4),7.08(d,1H,Jo＝7.2Hz,H-6),7.52(d，1H,Jo＝9.0Hz,H-5’),7.56(t,1H,Jo＝8.0Hz,H-5),8.06(dd,1H,Jo＝9.2Hz,Jm＝2.7Hz,H-6’),8.23(d,1H,Jm＝2.7Hz,H-2’)。
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-7-羟基异吲哚啉-1-酮
(2-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-7-hydroxyisoindolin-1-one), RP23
在-20℃下，将三溴化硼(1M在二氯甲烷中，0.4mL)滴加至6(34mg)在1mL二氯甲烷中的溶液中。将反应物在-20℃下搅拌30分钟并在0℃下搅拌过夜。将混合物倒入冰冷的水中并在室温下搅拌30分钟。将产物过滤并用水洗涤，得到所需产物(30mg，产率：89％)。C15H9ClF3NO2,MS-ESI:[M+H]+＝328m/z.1H-NMR:(CDCl3,300MHz)δ4.86(s,2H,-CH2),6.93(dd,1H,Jo＝8.7Hz,Jm＝0.6Hz,H-4)，7.02(dd，1H,Jo＝7.8Hz,Jm＝0.6Hz,H-6),7.51(t,1H,Jo＝8.0Hz,H-5),7.55(d,1H,Jo＝9.0Hz,H-5’),8.04(dd,1H,Jo＝8.7Hz,Jm＝2.7Hz,H-6’),8.14(d,1H,Jm＝2.7,H-2’),8.57(s,1H,sc.D2O,OH)。
实施例2:
方案2
2-乙氧基-6-羟基苯甲酸(2-ethoxy-6-hydroxybenzoic acid)，8
将NaOH 1N(6mL)滴加到2-乙氧基-6-羟基苯甲酸乙酯(7,1g)在乙醇(3mL)中的溶液中。将反应回流2小时，然后浓缩，用水和二氯甲烷萃取(3次)。分离水溶液并酸化至pH＝1，得到产物的沉淀(660mg，产率：76％)，将其过滤并用水洗涤。C9H10O4,MS-ESI:[M+H]+＝183m/z.1H-NMR:(CDCl3,300MHz)δ1.57(t,3H,Jv＝7.2Hz,-CH2 CH 3),4.32(q,2H,Jv＝7.2Hz,-CH 2CH3),6.47(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5),6.71(d,1H,Jo＝8.4hz,H-3),7.39(t,1H,Jo＝8.4Hz,H-4),11.60(s,1H,C(＝O)OH),12.16(s,1H,OH)。
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-乙氧基-6-羟基苯甲酰胺
(N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-ethoxy-6-hydroxybenzamide)， 9
在0℃向8(660mg)和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(780mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中逐渐添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(900mg)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后过滤，将沉淀物从甲醇中结晶(608mg，产率：67％)。C16H13ClF3NO3,MS-ESI:[M+H]+＝360m/z.1H-NMR:(CDCl3,300MHz)δ1.65(t,3H,Jv＝6.9Hz,-CH2 CH 3),4.27(q,2H,Jv＝6.9Hz,-CH 2CH3),6.44(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5),6.67(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-3),7.32(t,1H,Jo＝8.4Hz,H-4),7.48(d,1H,Jo＝8.7Hz,H-5’),7.77(dd,1H,Jo＝8.7Hz,Jm＝2.4Hz,H-6’),7.91(d,1H,Jm＝2.1Hz,H-2’),10.66(s,1H,-C(＝O)NH),13.29(s,1H,OH)。
2-(苄氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-乙氧基苯甲酰胺
(2-(benzyloxy)-N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-6- ethoxybenzamide)，RP62
将苄基溴(24μL)添加至9(70mg)和K2CO3(36mg)在DMF(1.5mL)中的悬浮液中。将反应物在室温下搅拌，18小时后，真空蒸发溶剂，残余物被分配在饱和NaHCO3水溶液与乙酸乙酯之间。分离有机层，经Na2SO4,干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯，8:2)纯化，得到所需产物(50mg，产率：60％)。C23H19ClF3NO3,MS-ESI:[M-H]-＝448m/z,[M+H]+＝450m/z.1H-NMR:(DMSO-d6,400MHz)δ1.20(t,3H,Jv＝6.9Hz,-CH2-CH 3),4.02(q,2H,Jv＝6.9Hz,-CH 2-CH3),5.10(s,2H,CH2-Ph),6.70(d,1H,Jo＝7.6Hz,H-3),6.74(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5),7.12-7.34(m,6H),7.49(d,1H,Jo＝9.2Hz,H-5’),7.90(dd,1H,Jo＝8.8Hz,Jm＝2.4Hz,H-6’),8.25(d,1H,Jm＝2.4Hz,H-2’),10.67(s,1H,NH)。
2-(苄氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-乙氧基-N-甲基苯甲酰胺
(2-(benzyloxy)-N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-6-ethoxy-N- methylbenzamide)，RP65
在室温下将碘甲烷(20μL)添加至RP62(70mg)和NaH(60％油分散体，9mg)在THF(2mL)中的悬浮液中。搅拌反应物，12小时后，蒸发溶剂，残余物用1M HCl稀释，用二氯甲烷萃取(2次)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到所需产物(80mg，产率：30％)。C24H21ClF3NO3,MS-ESI:[M+H]+＝464m/z.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ1.40(dt,3H,Jv＝7.2Hz,-CH2 CH 3),3.40(s,3H,N-CH3),3.90(dd,1H,Jv＝7.2Hz,-CH 2CH3),4.03(dd,1H,Jv＝7.2,-CH 2CH3),4.90(d,1H,Jv＝12Hz,CH2-Ph),5.05(d,1H,Jv＝12Hz,CH2-Ph),6.33(dd,2H,Jo＝7.6Hz,H-3and H-5),7.04(t,1H,Jo＝8.8Hz,H-4),7.11(dd,1H,Jm＝2.8Hz,Jo＝9.0Hz,H-6’),7.18(d,1H,Jo＝8.8Hz,H-5’),7.26-7.38(m,5H),7.46(d,1H,Jm＝2.4Hz,H-2’)。
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-乙氧基-6-羟基-N-甲基苯甲酰胺
(N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-ethoxy-6-hydroxy-N- methylbenzamide)，RP71
将RP65(80mg)在乙酸乙酯中的溶液在大气压下经10％Pd/C(19mg)氢化24小时。过滤混合物，蒸发滤液，得到产物(60mg，产率：94％)。C17H15ClF3NO3.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ1.20-1.22(m,3H,-CH2 CH 3),3.42(s,3H,N-CH3),3.54-3.60(m,2H,-CH 2CH3),6.06(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-3),6.49(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5),7.02-7.06(m,2H,H-6’and H-5’),7.02-7.08(m,1H,H4),7.40-7.42(m,1H,H-2’),7.68(s,1H,OH)。
实施例3:
方案3
2-溴-6-氟苯甲酸(2-bromo-6-fluorobenzoicacid)，11
将2-溴-6-氟苄腈(2-bromo-6-fluorobenzonitrile)10在KOH 1M(25mL)中的溶液搅拌回流2天。将反应物冷却至室温，添加HCl浓缩物(HCl concentrate)至pH＝2-3。水溶液用乙酸乙酯萃取(3次)。分离有机层，干燥并蒸发，得到所需产物(126mg，产率：95％)。C7H4BrFO2,MS-ESI:[M-H]-＝218m/z.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ7.14(t,1H,Jo＝8.4Hz,H-4),7.29-7.35(m,1H,H-3),7.45(d,1H,H-5)。
2-溴-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-氟苯甲酰胺
(2-bromo-N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-6-fluorobenzamide)， RP106
在0℃下将N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，74mg)添加至11(65mg)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中，然后添加4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(64mg)。将溶液在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，将残余物从甲醇结晶(55mg，产率：47％)。C14H7BrClF4NO,MS-ESI:[M-H]-＝394m/z.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ7.10(t,1H,Jo＝8.4Hz,H-4),7.30-7.40(m,3H,H-3,H-6’and H-5’),7.02-7.08(m,1H,H-5),7.40-7.42(m,1H,H-2’),7.60(s,1H,NH)。
实施例4:
方案4
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮
(2-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzyl)-4-hydroxyisoindoline-1,3- dione)，RP74
将12(100mg)和4-氯-3-(三氟甲基)苄胺(111μL)在乙酸(3mL)中的溶液加热回流2小时。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷和水萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇，9.9:0.1)纯化(89mg，产率：45％)。C16H9ClF3NO3,MS-ESI:[M-H]-＝354m/z.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ4.79(s,2H,CH2-Ph),7.16(d,1H,Jo＝8.0Hz,H-7),7.38(d,1H,Jo＝6.8Hz,H-5),7.45(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5’),7.52(dd,1H,Jo＝7.6Hz,Jm＝2.0Hz,H-6’),7.51-7.53(br s,1H,OH),7.58(dd,1H,Jo＝8.8Hz,Jo＝8.4Hz,H-6),7.72(d,1H,Jm＝2.0Hz,H-2’)。
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
(2-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzyl)-4-(2-(dimethylamino)ethoxy) isoindoline-1,3-dione)，RP78
将RP74(89mg)、2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(40mg)和K2CO3(86mg)在DMF(2mL)中的悬浮液在80℃下搅拌24小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤(3次)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过快速色谱法(甲醇/乙酸乙酯，5:5)纯化，得到所需产物(40mg，产率：40％)。C20H18ClF3N2O3,MS-ESI:[M+H]+＝427m/z.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ2.37(s,6H,-N(CH3)2),2.83(t,2H,Jv＝6.0Hz,-OCH2 CH 2-N-),4.26(t,2H,Jv＝6.0Hz,-OCH 2CH2-N-),4.78(s,2H,CH2-Ph),7.18(d,1H,Jo＝8.0Hz,H-7),7.42(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5),7.43(d,1H,Jo＝6.8Hz,H-5’),7.53(dd,1H,Jo＝8.4Hz,Jo＝8.0Hz,Jm＝2.0Hz,H-6’),7.63(dd,1H,Jo＝8.8Hz,Jo＝8.4Hz,H-6),7.72(d,1H,Jm＝2.0Hz,H-2’)。
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-4-乙氧基异吲哚啉-1,3-二酮
(2-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzyl)-4-ethoxyisoindoline-1,3- dione)，RP79
将RP74(95mg)、溴乙烷(23μL)和K2CO3(93mg)在DMF(2.5mL)中的悬浮液在80℃下搅拌24小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤(3次)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯，6:4)纯化，得到所需产物(95mg，产率：93％)。C18H13ClF3NO3,MS-ESI:[M+H]+＝384m/z.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ1.50(t,3H,Jv＝7.2Hz,-CH2 CH 3),4.24(q,2H,Jv＝7.2Hz,-CH 2CH3),4.78(s,2H,CH2-Ph),7.16(d,1H,Jo＝8.0Hz,H-7),7.40(d,1H,Jo＝7.2Hz,H-5),7.41(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5’),7.54(dd,1H,Jo＝8.4Hz,Jm＝2.0Hz,H-6’),7.62(dd,1H,Jo＝7.2Hz,H-6),7.72(d,1H,Jm＝2.0Hz,H-2’)。
实施例5:
方案5
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-乙氧基苯甲酰胺
(N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)- 6-ethoxybenzamide)，13
在0℃下，将二异丙基偶氮二甲酸酯(128μL)添加至9,2-二甲基氨基乙醇(65μL)和三苯基膦(170mg)在THF(2.5mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯中稀释，用水和盐水洗涤(3次)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇，9.4:0.6)纯化，得到所需的无色油状物。C20H22ClF3N2O3,MS-ESI:[M+H]+＝431m/z.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ1.39(t,3H,Jv＝6.9Hz,O-CH2 CH 3),2.25(s,6H,N(CH3)2),2.65(t,2H,Jv＝5.4Hz,-OCH2 CH 2N-),4.09(q,2H,Jv＝6.9Hz,-OCH 2CH3),4.19(t,2H,Jv＝5.4Hz,-OCH 2CH2N-),6.59(d,1H，Jo＝8.7Hz,H-3),6.60(d,1H,Jo＝8.7Hz,H-5),7.28(t,1H,Jo＝8.4Hz,Jo＝8.7Hz,H-4),7.46(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5’),7.80(s,1H,H-2’),7.98(d,1H,Jo＝8.1,H-6’),8.71(s,1H,NH)。
2-(2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-3-乙氧基苯氧基)-N,N,N-三甲基 乙烷-1-碘化铵
(2-(2-((4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamoyl)-3- ethoxyphenoxy)-N,N,N-trimethylethan-1-aminium iodide)，RP17
将碘甲烷(21μL)添加至13(86mg)在***(1.2mL)中的溶液中，将反应物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集白色沉淀并在真空下干燥，得到所需产物(75mg，产率：65％)。C21H25ClF3IN2O3,MS-ESI:[M]+＝445m/z.1H-NMR:(DMSO-d6,400MHz)δ1.22(t,3H,Jv＝7.1Hz,-OCH2 CH 3),3.04(s,9H,-N(CH3)3),3.64(m,2H,-OCH2 CH 2N),4.06(q,2H,Jv＝6.9Hz,-OCH 2CH3),4.45(m,2H,-OCH 2CH2N),6.79(dd,2H,Jo＝8.7Hz,Jm＝2.0Hz,H-4and H-6),7.39(t,1H,Jo＝8.4Hz,H-5),7.67(d,1H,Jo＝8.7Hz,H-5’),7.86(d,1H,Jo＝8.1Hz，H-6’),8.27(d,1H,Jm＝2.4Hz,H-2’),10.67(s,1H,NH)。
实施例6:
将靛红酸酐(isatoic anhydride)与4-氯-3-三氟甲基苯胺反应，得到RP 95：
方案6
实施例7：将2-溴苯甲酸与4-氯-3-三氟甲基苯胺反应，得到RP 101。RP 102通过RP101与N,N-二甲基乙二胺的反应获得。
方案7
实施例8：使用放射分析进行pCAF酶促活性的体外测量，其中在体外使用活性pCAF(在大肠杆菌(E.Coli)中表达的重组蛋白，Millipore)乙酰化核心组蛋白(鸡红细胞组蛋白，Millipore)，利用示踪水平的氚标记的乙酰基-CoA(Perkin Elmer)作为乙酰基供体。结果示于图21中。
实施例9:作为癌症和炎性疾病的治疗剂的组蛋白乙酰基转移酶激活剂。
本文描述的是一组化学个体，该一组化学个体以1-10uM之间的浓度活化导致p53的乙酰化和p21的诱导的组蛋白乙酰基转移酶。测试的化学身份的名称是YF2、JF1、JF2、JF3、JF4、JF5、JF7、JF8、JF9、JF10、JF16、JF18、RP14、RP17、RP23、RP52、RP58、RP59、RP72、RP78、RP79、RP102。参见有代表性的化合物的结构和合成方案的图1-4。其他化学个体的合成描述在，例如，WO 2011/072243；WO 2012/088420和美国专利公开号2013/0121919中；每个文献在此通过引用整体并入。用作为单个试剂的HAT激活剂处理淋巴瘤细胞系在24-72小时对细胞活力具有适度影响。但是，HAT诱导物(RP52、RP59但不是RP14)和HDAC抑制剂(诸如罗米地辛)的联合产生小至0.14的较小协同系数(开始于48小时)(协同系数小于1表明协同)和减小的细胞活力(图5-18)。
在不同细胞系中评价罗米地辛和RP14之间的协同的Luminetric实验(图5-7)：细胞未处理(标记“c”的杠)；用1.5nM单独的罗米地辛处理(标记“1.5R”的杠)；用浓度越来越大从1-10μm的单独的RP14处理(标记1、2、4、6、8或10的杠)；或用1.5nM罗米地辛联合浓度越来越大从1-10μm的RP14处理(标记R+1、R+2、R+4、R+6、R+8或R+10的杠)。
在不同细胞系中评价罗米地辛和RP52之间的协同的Luminetric实验(图8-10)：细胞未处理(标记“c”的杠)；用1.5nM单独的罗米地辛处理(标记“1.5R”的杠)；用浓度越来越大从1-10μm的单独的RP52处理(标记1、2、4、6、8或10的杠)；或用1.5nM罗米地辛联合浓度越来越大从1-10μm的RP52处理(标记R+1、R+2、R+4、R+6、R+8或R+10的杠)。
在不同细胞系中评价罗米地辛和RP59之间的协同的Luminetric实验(图11-13)：细胞未处理(标记“c”的杠)；用1.5nM单独的罗米地辛处理(标记“1.5R”的杠)；用浓度越来越大从1-10μm的单独的RP59处理(标记1、2、4、6、8或10的杠)；或用1.5nM罗米地辛联合浓度越来越大从1-10μm的RP59处理(标记R+1、R+2、R+4、R+6、R+8或R+10的杠)。
在不同细胞系中评价罗米地辛和不同HAT激活剂(RP14、RP52、RP72、JF2)之间的协同的Luminetric实验(图14-15)：细胞未处理(标记“H9”的杠)；用2.5nM单独的罗米地辛处理(标记“R2.5nM”的杠)；用单独的HAT激活剂处理(标记RP14、RP52、RP72、JF2的杠)；或用2.5nM罗米地辛联合HAT激活剂处理(标记R+RP14、R+RP52、R+RP72、R+JF2的杠)。
在不同细胞系中评价罗米地辛和RP14之间的协同的Luminetric实验(图16-17)：细胞未处理(杠标记为“H9”)；用2nM单独的罗米地辛处理(标记“R2nM”的杠)；用浓度越来越大从0.1-10μm单独的RP14处理(标记RP14 0.1μM、RP14 1μM、RP14 2.5μM、RP14 5μM、RP1410μM的杠)；或用2nM罗米地辛联合浓度越来越大从0.1-10μm的RP14处理(标记R+RP14 0.1μM、R+RP14 1μM、R+RP142.5μM、R+RP14 5μM、R+RP14 10μM的杠)。
在不同细胞系中评价罗米地辛和RP72之间的协同的Luminetric实验(图18)：细胞未处理(杠标记为“HH”)；用1.25nM单独的罗米地辛处理(杠标记为“R1.25nM”)；用浓度越来越大从0.1-10μm单独的RP72处理(标记RP72 0.1μM、RP72 1μM、RP72 2.5μM、RP72 5μM、RP7210μM的杠)；或用1.25nM罗米地辛联合浓度越来越大从0.1-10μm的RP72处理(标记R+RP720.1μM、R+RP72 1μM、R+RP72 2.5μM、R+RP72 5μM、R+RP72 10μM的杠)。
用RP52处理弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系(OCI-Ly1和Su-DHL6)导致p53的乙酰化和p21(细胞周期的关键调控因子)的诱导的增加(图19A-B)。细胞用1.5nM的罗米地辛、5uM的RP52或联合处理24小时，然后用RIPA缓冲液进行细胞溶解。通过蛋白质印迹分析检测总的p53、乙酰化p53和p21的含量水平。使用的抗体是抗乙酰基p53(Santa Cruz)、抗p53DO-1(Abcam)、抗p21(Cell Signaling)。
通过HAT激活剂和它们的与HDAC抑制剂的有效协同诱导的关键肿瘤抑制基因的药物调节证实进一步开发这些新的化学个体用于治疗癌症和炎性疾病。
图20A-D显示了21个HAT激活剂化合物在一小组的非霍奇金淋巴瘤细胞系中在48小时的浓度效应关系。测试的细胞系是生发中心来源的(GC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞系(Ly1、Ly7、活化的B细胞来源的(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞系(Ly10、SU-DHL2)或T细胞淋巴瘤细胞系(HH，H9)。每个条件在1mL体积中以3x105细胞/mL的浓度涂覆细胞，并且通过细胞滴定glo分析(cell titer glo assay)测量活力。用两个浓度(2.5uM和5uM)的HAT激活剂处理细胞，用于评价单个试剂活性。21个HAT激活剂化合物(YF2、JF1、JF3、JF4、JF5、JF7、JF8、JF9、JF10、JF16、JF18、RP14、RP17、RP23、RP52、RP58、RP59、RP72、RP78、RP79、RP102)和泛类型的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(pan-class histone deacetylaseinhibitor)(罗米地辛)的协同是在抑制浓度10％(1nM)和20％(1.5nM)评价的。协同系数是按照相对风险率(RRR)计算的。联合增益值RRR<1是协同，然而联合增益RRR>1是拮抗，以及RRR＝1是相加。图20A显示了用作为单个试剂或联合罗米地辛的HAT激活剂YF2、JF1、JF3、JF4、JF5、JF7、JF8、JF9、JF10、JF16、JF18处理的细胞在48小时的活力百分比。图20B显示了用作为单个试剂或联合罗米地辛的HAT激活剂RP14、RP17、RP23、RP52、RP58、RP59、RP72、RP78、RP79、RP102处理的细胞在48小时的活力百分比。图20C显示了按照用作为单个试剂或联合罗米地辛的HAT激活剂YF2、JF1、JF3、JF4、JF5、JF7、JF8、JF9、JF10、JF16、JF18处理的细胞在48小时的相对风险率(RRR)计算的协同系数。图20D显示了按照用作为单个试剂或联合罗米地辛的HAT激活剂RP14、RP17、RP23、RP52、RP58、RP59、RP72、RP78、RP79、RP102处理的细胞在48小时的相对风险率(RRR)计算的协同系数。
图22A-E显示了JF1(HAT激活剂化合物)和罗米地辛(泛类型的HDAC抑制剂)在B细胞淋巴瘤细胞系中的协同效应。JF1和罗米地辛之间的协同是在Pfeiffer(EP300wt/CREBBP突变)和SUDHL-10细胞(EP300突变/CREBBPΔ)中评价的。细胞被暴露于浓度越来越大的单独的或联合在一起的JF1和罗米地辛，如图22A和图22B所显示的。计算了超过Bliss。药物协同将通过超过Bliss(EOB)证实。Bliss是通过下式计算的：X＝(A+B)-(A*B)，其中X定名为两个具有效果(抑制)的单个化合物A和B的联合响应。Bliss和观察到的通过相同剂量的药物A和B联合诱导的生长抑制(Y)之间的差别被称为EOB(EOB＝Y-X)18、19。EOB>10意味着协同。在SUDHL-10中观察到了强协同，然后在Pfeiffer中看到了弱协同。JF1和罗米地辛的协同效应还在一小组B细胞淋巴瘤细胞系(N＝5)中进行了评估(图22C-22E)。细胞用不同浓度的JF1和罗米地辛处理48小时(图22C)和72小时(图22D)并且对全部五个细胞系对两个时间点计算超过Bliss。SUDHL-6和Pfeiffer(粗体)用2、2.5、3nM JF1处理，然而其余细胞系用2、3、4μM JF1处理。在每个细胞系中的和在每个时间点的JF1和罗米地辛的协同被显示在图22E中。协同被定义为超过Bliss为10。具有EP300突变的细胞系具有比EP300野生型(wt)细胞系强的协同。图22A-22E中公开的细胞系的基因状态如下：Pfeiffer：EP300wt/CREBBP错配突变(mis mut)；SUDHL-10：EP300错配突变/CREBBP截断突变；SUDHL-6：EP300错配突变/CREBBP截断突变；RIVA：EP300wt/CREBBP截断突变；Ly-7：EP300wt/CREBBP wt。
图23显示了JF1(HAT激活剂化合物)和罗米地辛(泛类型的HDAC抑制剂)在十个B细胞淋巴瘤细胞系和四个T细胞淋巴瘤细胞系中的协同效应。将细胞暴露于浓度越来越大的各种组合的JF1和罗米地辛72小时，并且计算超过Bliss。数据说明了在用JF1联合罗米地辛处理的14个细胞系中的5个(36％)中发现了强协同，按照由EOB为至少20所定义的。
图24显示了YF2(HAT激活剂化合物)和罗米地辛(泛类型的HDAC抑制剂)在七个B细胞淋巴瘤细胞系中的协同效应。将细胞暴露于浓度越来越大的各种组合的YF2和罗米地辛72小时，并且计算超过Bliss(EOB)。数据说明了在用YF2联合罗米地辛处理的7个细胞系中的6个(86％)中发现了强协同，按照由EOB为至少20所定义的。仅仅在Pfeiffer细胞中药物联合没有显示强响应。
图25A-B比较了HAT激活剂JF1和YF2联合罗米地辛在B细胞淋巴瘤细胞系中对组蛋白乙酰化的协同效应，按照由质谱所定量的。在这些实验中，将细胞以5,000细胞/mL接种并且暴露于单独的或联合在一起的YF2(6uM)、JF1(3uM)和罗米地辛(1.5nM)48小时。处理之后，收获SUDHL-6(EP300突变/CREBBP突变，图25A)和SUDHL-10细胞(EP300突变/CREBBP突变，图25B)用于组蛋白提取。
用前述浓度的罗米地辛、JF1、YF2、JF1/罗米地辛和YF2/罗米地辛处理SUDHL-6细胞导致五个赖氨酸乙酰化的组蛋白的提取：H2A:K5AC、H3.1:K27AC、H3.3:K27AC、H3:K9AC和H3:K18AC。对每个来说，观测到协同效应(按照对比对照处理的倍数变化计算)，显示了与用单独的JF1、YF2或罗米地辛单个处理的细胞相比，JF1/罗米地辛和YF2/罗米地辛的组蛋白乙酰化增加了(图25A)。与单个试剂效应相比，JF1或YF2联合罗米地辛诱导了组蛋白的总体乙酰化。在组蛋白H3:K9AC的情况中，两个联合处理都导致对比对照乙酰化的10倍增加，其达到大约对比罗米地辛2倍增加以及对比单独的YF2或JF1 8倍增加。
SUDCL-6细胞系的协同趋向对SUDCL-10来说也是明显的(图25B)。按照上面描述的相同方式，SUDHL-10细胞分别地用罗米地辛、JF1、YF2、JF1/罗米地辛和YF2/罗米地辛处理，测量组蛋白乙酰化的倍数变化。与单个试剂的效应相比，JF1或YF2联合罗米地辛诱导了组蛋白的总体乙酰化。虽然当与对照和单独的罗米地辛相比时，JF1/罗米地辛联合表现了比YF2//罗米地辛略优的协同效应，但是两个联合都证明了协同效应存在于该研究中检验的全部组蛋白中。对H3:K18AC来说，发现的最大效果是JF1/罗米地辛联合比单独的罗米地辛增加大约1.8倍，但是对其它组蛋白也观察到了类似的水平(大约1.6倍增大)。对H3:K9AC来说，YF2/罗米地辛联合表现了大约1.6倍的最大协同效应。
图26提供了蛋白质印迹法，该蛋白质印迹法显示了单独地和联合罗米地辛的JF1和YF2在HAT突变的细胞系中对组蛋白乙酰化的影响。在SUDHL-6和SUDHL-10中(EP300突变/CREBBP突变)中，细胞暴露于单独的和联合在一起的YF2和罗米地辛48小时。YF2对组蛋白乙酰化的协同效应是通过蛋白质印迹法用组蛋白H3充当装载对照评价的。与单个试剂效应相比，YF2联合罗米地辛诱导了组蛋白H3的总体乙酰化。
等同物
本领域技术人员将认识到或者仅使用常规实验来就能够确定本文描述的具体内容和过程的许多等同物。这样的等同物被认为在本发明的范围内，并且被下面权利要求所覆盖。

Claims (55)

1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用HAT激活剂和HDAC抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述HAT激活剂是式(I)的化合物，
其中，
Ar是
Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
Rb是H、OH、卤素、C1-C6-烷基、-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-杂烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、SH、S-(C1-C6-烷基)、S-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)3 +卤素、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤素或卤代烷基取代；
Rd是H、OH、卤素、C1-C16-烷基、C1-C16-卤代烷基、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)-苯基、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)3 +卤素-、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-S(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O(C1-C6-烷基)、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
U1-U4独立地是N或CRa，其中U1-U4各自不是N；
V是键，N或CRc；
W和Z独立地是N或CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或
Ar和X共同形成
Y是键、N或CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
R3是环烷氨基(cycloalkylamino)，任选地包含选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地是H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；
是双键并且R11是O；或
是单键并且R11是-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2或-(C1-C6-烷基)-N(R10)3 +卤素；以及
每个n独立地是从1-4的整数，或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中HAT激活剂选自由以下组成的组：
其中R是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、C8H18、C15H26、C15H28、C15H30或C15H32。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述HAT激活剂选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述HAT激活剂选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
6.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用或其药学上可接受的盐和HDAC抑制剂。
7.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用或其药学上可接受的盐和HDAC抑制剂。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述癌症包括B细胞淋巴瘤、结肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、慢性髓细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、造血性肿瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、子宫癌、肾细胞癌、肝癌、腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、***癌、头颈癌、甲状腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、原发性或转移性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、脑癌、血管内皮肉瘤、血管肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、滑膜瘤、睾丸癌、子宫癌、子***、胃肠癌、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、***状腺癌、囊腺癌、支气管原癌、胆管癌、绒毛膜癌、***瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、肺癌、上皮癌、***、睾丸肿瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、黑素瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤或髓样癌。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述HAT激活剂增加组蛋白乙酰化。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其中所述HDAC抑制剂增加组蛋白乙酰化。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4或其组合的乙酰化。
12.根据权利要求9-11任一项所述的方法，其中组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16或其组合的乙酰化。
13.根据权利要求1-12任一项所述的方法，其中所述HAT激活剂增加p53乙酰化。
14.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中所述HDAC抑制剂增加p53乙酰化。
15.根据权利要求1-14任一项所述的方法，其中所述HDAC抑制剂是罗米地辛、伏立诺他、贝利司他、帕比司他、恩替诺特、mocetinostat、abexinostat、quisinostat或gavinostat。
16.根据权利要求1-15任一项所述的方法，其中所述HDAC抑制剂是罗米地辛或伏立诺他。
17.根据权利要求1-16任一项所述的方法，其中所述HDAC抑制剂是罗米地辛。
18.根据权利要求1-14任一项所述的方法，其中所述HDAC抑制剂是西达本胺(chidamide)、resminostat、givinostat或kevetrin。
19.根据权利要求1-18任一项所述的方法，其中所述癌症是结肠癌、肺癌、肾癌、白血病、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌或***癌。
20.根据权利要求1-18任一项所述的方法，其中所述癌症是结肠癌、肾癌、T细胞白血病、骨髓瘤、白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、肾细胞瘤、腺癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、***癌或肺癌。
21.根据权利要求1-18任一项所述的方法，其中所述癌症是霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。
22.根据权利要求1-21任一项所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是生发中心来源的弥漫性大B细胞淋巴瘤、活化的B细胞来源的(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤或非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤。
24.一种减少有需要的受试者中β淀粉样(Aβ)蛋白沉积物的方法，该方法包括向受试者施用HAT激活剂和HDAC抑制剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述受试者表现出异常升高的水平的β淀粉样蛋白斑块。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述受试者患有阿尔茨海默病、路易体痴呆、包涵体肌炎或脑淀粉样血管病。
27.一种治疗受试者的神经变性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用HAT激活剂和HDAC抑制剂。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述神经变性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿尔佩氏病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig氏病)、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病(也称为病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、家族性致命性失眠、额颞叶变性、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克拉伯氏病、路易体痴呆、神经包柔螺旋体病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多***萎缩、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克病、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合征、Tau蛋白阳性额颞痴呆、Tau蛋白阴性额颞痴呆、雷夫叙姆病、山德霍夫氏病、谢尔德病、继发于恶性贫血的亚急性脊髓混合变性、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病、巴藤病、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨或中毒性脑病。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病、ALS、帕金森病和亨廷顿病。
30.根据权利要求27-29任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默病。
31.根据权利要求27-29任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病是亨廷顿病。
32.一种增加患有神经变性疾病的受试者的记忆保持的方法，该方法包括向受试者施用HAT激活剂和HDAC抑制剂。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述神经变性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿尔佩氏病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig氏病)、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病(也称为病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、家族性致命性失眠、额颞叶变性、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克拉伯氏病、路易体痴呆、神经包柔螺旋体病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多***萎缩、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克病、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合征、Tau蛋白阳性额颞痴呆、Tau蛋白阴性额颞痴呆、雷夫叙姆病、山德霍夫氏病、谢尔德病、继发于恶性贫血的亚急性脊髓混合变性、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病、巴藤病、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨或中毒性脑病。
34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默病。
35.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者具有至少一个突变的HAT酶基因。
36.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者具有野生型EP300和野生型CREBBP基因。
37.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者具有野生型EP300和CREBBP突变基因。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述突变是仅仅在EP300的一个等位基因上。
39.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者具有突变EP300和CREBBP野生型基因。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述突变是仅仅在EP300的一个等位基因上。
41.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者具有突变EP300和CREBBP突变基因。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述突变是仅仅在EP300的一个等位基因上和仅仅在CREBBP的一个等位基因上。
43.根据权利要求35-42所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤和/或滤泡性淋巴瘤。
45.根据权利要求35-44所述的方法，其中所述HAT激活剂是
或其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求35-44所述的方法，其中所述HAT激活剂是
或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述HDAC抑制剂是罗米地辛。
48.一种药物组合物，其包括HAT激活剂和HDAC抑制剂。
49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述HAT激活剂具有式(I)的结构，
其中，
Ar是
Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
Rb是H、OH、卤素、C1-C6-烷基、-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-杂烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-环烷基)、SH、S-(C1-C6-烷基)、S-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2-(C1-C6-烷基)CO2-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)3 +卤素、O-(C3-C8-环烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-环烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-杂芳基；
Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一个或多个卤素或卤代烷基取代；
Rd是H、OH、卤素、C1-C16-烷基、C1-C16-卤代烷基、O-(C3-C8-环烷基)、O-(C3-C8-杂环烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)-苯基、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)3 +卤素-、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-S(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-环烷基)、-N(R10)-(C3-C8-杂环烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O(C1-C6-烷基)、O-芳基、N-芳基、O-杂芳基或N-杂芳基；
U1-U4独立地是N或CRa，其中U1-U4各自不是N；
V是键，N或CRc；
W和Z独立地是N或CR1；
X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或
Ar和X共同形成
Y是键、N或CR2；
R1是H、卤素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；
R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-卤代烷基)、卤素、CN或NO2；
R3是环烷氨基，任选地包含选自N(R10)、O和S的杂原子；
R10独立地是H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-卤代烷基)、-(C3-C8-环烷基)、-(C3-C8-杂环烷基)、芳基或杂芳基；
是双键并且R11是O；或
是单键并且R11是-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2或-(C1-C6-烷基)-N(R10)3 +卤素；以及
每个n独立地是从1-4的整数，或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求48所述的药物组合物，其中HAT激活剂选自由以下组成的组：
其中R是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、C8H18、C15H26、C15H28、C15H30或C15H32。
51.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述HAT激活剂选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
52.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述HAT激活剂选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述HAT激活剂是
或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述HAT激活剂是
或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求54所述的药物组合物，其中所述HDAC抑制剂是罗米地辛。
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