CN109867666B - 一种含异噻唑环的芳乙酰胺类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于杀菌剂领域。涉及一种含异噻唑环的芳乙酰胺类化合物及其杀菌用途。含异噻唑环的芳乙酰胺类化合物如通式I所示：
Description
技术领域
本发明属于杀菌剂领域。涉及一种含异噻唑环的芳乙酰胺类化合物及其杀菌用途。
背景技术
由于杀菌剂在使用一段时间后，病害会对其产生抗性，因此，需要不断发明新型的和改进的具有杀菌活性的化合物和组合物。
含异噻唑环的芳乙酰胺类化合物的杀菌活性已有报道。如WO9531448A1公开了化合物KC1(专利中化合物15)及其杀菌活性。WO2000006566A1公开了化合物KC2(专利中化合物248(A3))及其杀菌活性。
现有技术中，结构如本发明通式I所示的含异噻唑环的芳乙酰胺类化合物未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种杀菌活性更好的含异噻唑环的芳乙酰胺类化合物及其应用。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种含异噻唑环的芳乙酰胺类化合物，化合物如通式I所示：
式中：
Hy选自噻唑、噁唑或吡唑；
R选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中n为0～5的整数；
A选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基甲基、C6-C12烷基取代苯基甲基或C1-C6烷氧甲基；
X选自氢、卤素、氰基或硝基。
进一步的说，所述通式I中：
Hy选自如下基团：
R选自卤素、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基，其中n为0～5的整数；
A选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基甲基或C1-C6烷氧甲基；
X选自氢、卤素或氰基。
在进一步的说，所述通式I中：
Hy选自如下基团：
R选自卤素，其中n为0～5的整数；
A选自氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧甲基；
X选自氢或卤素。
再进一步的说，所述通式I中：
Hy选自如下基团：
R选自氟、氯或溴，其中n为0～3的整数；
A选自氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧甲基；
X选自氢、氟、氯或溴。
更进一步的说，所述通式I中：
Hy选自如下基团：
R选自氟或氯，其中n为0～3的整数；
A选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧甲基；
X选自氟、氯或溴。
一种所述的通式I化合物在农业领域中用于制备杀菌剂药物的应用。
一种杀菌组合物，组合物含有作为活性组分的所述通式I所示化合物和农业上可接受的载体，组合物中作为活性组分的通式I化合物的重量含量为1-99％。
一种控制病菌的方法，将所述的组合物以每公顷10克到1000克的有效剂量施于需要控制的病菌或其生长的介质上。
上面给出的通式I化合物的定义中，汇集所用术语一般定义如下：
烷基是指直链或支链形式，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。环烷基包括环丙基、环丁基、环丙基甲基、甲基环丙基等。卤代烷基是指烷基被一个或多个卤原子取代的基团，如氯乙基、三氟甲基等。烷氧基是指烷基末端连有氧原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。卤素是指氟、氯、溴、碘。
本发明的通式I化合物可由如下方法制备，反应式中各基团定义同前。
当A不为氢时：
式中：L代表合适的离去基团，如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等。
通式I′化合物与通式II化合物在适宜的溶剂中、温度为-10℃到适宜溶剂的沸点下反应0.5-48小时制得目标化合物I。
适宜溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等溶剂中的一种或者其中两种以上任意比例的混合溶剂。
加入适宜的碱类物质对反应有利。适宜的碱选自有机碱，例如三乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾等；或无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠或氢化钠等。
加入适宜的相转移催化剂物质对反应有利。适宜的相转移催化剂选自季铵盐类物质，如四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵(TBAC)、苄基三甲基氯化铵(TMBAC)、苄基三乙基氯化铵(TEBAC)、苄基三乙基溴化铵(TEBAB)等；或冠醚类物质，如18-冠-6、15-冠-5等。
通式II化合物有市售。
当A为氢时：
式中：L′代表合适的离去基团，如氯、溴、羟基、吡唑基、咪唑基、甲氧基、乙氧基或对甲苯磺酰氧基等。
通式III化合物与通式IV化合物在适宜的溶剂中、温度为-10℃到适宜溶剂的沸点下反应0.5-48小时制得目标化合物I′。
适宜溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等。
加入适宜的碱类物质对反应有利。适宜的碱选自有机碱，例如三乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、N,N′-二环己基碳二酰亚胺(DCC)或N-乙基-N′-(3-(N″,N″-二甲氨基)丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)等；或无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠或氢化钠等。
通式IV化合物有市售。
通式III化合物的制备方法如下：
通式III化合物可由通式VI制得。
通式V化合物在适宜的溶剂中、在碱和水的存在下、温度为-10℃到适宜溶剂的沸点下反应0.5-48小时制得通式化合物VI。
适宜溶剂主要选自：甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环等溶剂中的一种或者如上两种以上任意比例的混合溶剂。
加入适宜的碱类物质对反应有利。适宜的碱选自无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾等。
通式V化合物的具体制备参考CN104650063、US6063734、CN104710436中描述的操作方法。
本发明的部分化合物可以用表1中列出的具体化合物来说明，但并不限定本发明，表1列举了部分通式I化合物的结构和物理性质。
表1部分通式I化合物的结构和物理性质
同已知的含异噻唑环的芳乙酰胺类化合物相比，本发明的含异噻唑环的芳乙酰胺类化合物具有意想不到的高杀菌活性。因此，本发明还包括通式I化合物用于控制病害的用途，以防治卵菌纲(Oomycetes)、子囊菌纲(Ascomycetes)、担子菌纲(Basidiomycetes)、半知菌纲(Deuteromycetes)、根肿菌纲(Plasmodiophoromycetes)、壶菌纲(Chytridiomycetes)和结合菌亚纲(Zygomycetes)病害。
在上面列出的纲名下的某些病害的实例可提及的包括但不限于：
小麦锈病、小麦白粉病、小麦赤霉病、小麦根腐病、小麦纹枯病、小麦全蚀病、小麦颖枯病、黄瓜霜霉病、黄瓜炭疽病、黄瓜枯萎病、黄瓜灰霉病、葡萄霜霉病、番茄早疫病、番茄晚疫病、水稻纹枯病、水稻稻瘟病、西瓜蔓枯病、花生疮痂病、花生黑斑病、柑橘疮痂病、辣椒根腐病、棉花黄萎病、棉花枯萎病、油菜黑茎病、油菜菌核病、梨黑星病、人参锈腐病、玉米锈病、玉米弯孢病、玉米大斑病、芒果蒂腐病、苹果轮纹病、苹果腐菌烂病、香蕉叶斑病。
本发明还包括以通式I化合物作为活性组分的杀菌组合物。该杀菌组合物中作为活性组分的通式I化合物的重量百分含量在1-99％之间。该杀菌组合物中还包括农业上可接受的载体。
本发明的组合物可以制剂的形式施用。通式I化合物作为活性组分溶解或分散于载体中或配制成制剂以便作为杀菌使用时更易于分散。例如：这些化学制剂可被制成可湿性粉剂或乳油。在这些组合物中，至少加入一种液体或固体载体，并且当需要时可以加入适当的表面活性剂。
本发明的技术方案还包括防治病害的方法：将本发明的杀菌组合物施于所述的病害或其生长介质上。通常选择的较为适宜的有效量为每公顷1克到1000克。
对于某些应用，例如在农业上可在本发明的杀菌组合物中加入一种或多种其它的杀虫剂、杀菌剂、除草剂、植物生长调节剂或肥料等，由此可产生附加的优点和效果。
具体实施方式
下列合成实施例、生物活性测定实施例可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
合成实施例
实施例1化合物11的制备：
(1)4-氯甲基-2-(2-氯苯基)噁唑的制备
向100毫升圆底烧瓶中加入2-氯苯甲酰胺(2.80克，0.018摩尔)和1,3-二氯丙酮(4.60克，0.036摩尔)，加热到熔融，再继续升温至回流并保持反应在回流条件下进行4小时。停止反应后，自然冷却至室温，倾入50毫升水中，用3×10毫升乙酸乙酯萃取，有机相经3×20毫升饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，浓缩后柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯:石油醚＝1:3)得到3.10克4-氯甲基-2-(2-氯苯基)噁唑，黄色固体，收率77％。
(2)2-(2-氯苯基)-4-氰甲基噁唑的制备
室温下500毫升圆底烧瓶中加入4-氯甲基-2-(2-氯苯基)噁唑(45.50克，0.20摩尔)，二甲基亚砜200毫升，***(14.66克，0.30摩尔)，室温下反应24小时。反应结束后将反应液倾入1000毫升水中，体系中析出固体，过滤晾干得到39.40克2-(2-(2-氯苯基)噁唑-4-基)乙腈，黄色固体，收率90％。
(3)2-(2-(2-氯苯基)噁唑-4-基)乙酸的制备
室温下250毫升圆底烧瓶中加入2-(2-氯苯基)-4-氰甲基噁唑(5.45克，0.025摩尔)和100毫升乙醇形成溶液，将氢氧化钠(2.00克，0.050摩尔)溶于50毫升水形成的溶液加入到其中，加热升温至微沸并保持反应在此温度下进行4小时，反应结束后减压蒸出体系中的乙醇，用250毫升水稀释后用浓盐酸酸化至pH＝2～3，体系中析出大量白色固体，过滤晾干得到5.90克2-(2-(2-氯苯基)噁唑-4-基)乙酸，白色固体，收率99％。
(4)2-(2-(2-氯苯基)噁唑-4-基)乙酰氯的制备
室温下100毫升圆底烧瓶中加入2-(2-(2-氯苯基)噁唑-4-基)乙酸(0.24克，1.0毫摩尔)和10毫升二氯甲烷形成悬浊液，室温下将草酰氯(0.25毫升，2.5毫摩尔)滴入到其中，再滴入1滴DMF催化加快反应进程，保持反应在室温下进行2小时，体系形成澄清的溶液，且不再有大量的气体放出。停止反应，减压蒸出体系中的挥发物，残余物用5毫升二氯甲烷稀释后备用，产物不经提纯直接用于下一步反应中。
(5)N-(4-氯-3-甲基异噻唑-5-基)-2-(2-(2-氯苯基)噁唑-4-基)乙酰胺(化合物11)的制备
室温下100毫升圆底烧瓶中加入5-氨基-4-氯-3-甲基异噻唑(0.15克，1.0毫摩尔)、三乙胺(0.2毫升，1.5毫摩尔)和10毫升二氯甲烷形成溶液，室温下将上步制备的酰氯溶液滴入其中，保持反应在室温下进行2小时。停止反应，加入25毫升水，分层，水层经二氯甲烷萃取(10毫升×3)，合并的有机相用15毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，加入适量硅胶后减压蒸出溶剂。柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯:石油醚＝1:4)，得到0.12克化合物11，黄色粘稠液体，收率32％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 10.63(br s,1H),8.10(m,1H),7.76(s,1H),7.55(m,1H),7.43(m,2H),3.89(s,2H),2.41(s,3H)。
实施例2化合物158的制备：
(1)2-溴硫代苯甲酰胺的制备
向三口瓶内加入2-溴苯甲酰胺(50.00克，0.25摩尔)，Lawesson试剂(109.10克，0.27摩尔)，甲苯200毫升，升温至回流，回流反应8小时。反应结束后降至室温，过滤。滤液经2×200毫升水洗涤后浓缩，不经进一步提纯，直接应用于下步反应中。
(2)4-氯甲基-2-(2-溴苯基)噻唑的制备
向三口瓶内加入上步制备的2-溴硫代苯甲酰胺，甲醇200毫升，1,3-二氯丙酮(34.30克，0.27摩尔)，升温至回流，回流反应16小时。反应结束后降至室温，过滤。滤液浓缩，残余物通过柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯:石油醚＝1:10)得15.80克4-氯甲基-2-(2-溴苯基)噻唑，白色固体，两步总收率：22％。
(3)2-(2-(2-溴苯基)噻唑-4-基)乙腈的制备
向反应瓶内加入4-氯甲基-2-(2-溴苯基)噻唑(15.80克，0.055摩尔)，二甲基亚砜100毫升，***(5.40克，0.110摩尔)，室温下反应16小时。反应结束后将反应液倾入500毫升水中，体系中析出固体，过滤晾干得到14.40克2-(2-(2-溴苯基)噻唑-4-基)乙腈，白色固体，收率94％。
(4)2-(2-(2-溴苯基)噻唑-4-基)乙酸的制备
室温下250毫升圆底烧瓶中加入2-(2-溴苯基)-4-氰甲基噻唑(2.79克，0.01摩尔)和50毫升乙醇形成溶液，将氢氧化钠(0.80克，0.02摩尔)溶于25毫升水形成的溶液加入到其中，加热升温至微沸并保持反应在此温度下进行4小时，反应结束后减压蒸出体系中的乙醇，用100毫升水稀释后用浓盐酸酸化至pH＝2～3，体系中析出大量白色固体，过滤晾干得到2.32克2-(2-(2-溴苯基)噻唑-4-基)乙酸，白色固体，收率78％。
(5)2-(2-(2-溴苯基)噻唑-4-基)乙酰氯的制备
室温下100毫升圆底烧瓶中加入2-(2-(2-溴苯基)噻唑-4-基)乙酸(0.30克，1.0毫摩尔)和10毫升二氯甲烷形成悬浊液，室温下将草酰氯(0.25毫升，2.5毫摩尔)滴入到其中，再滴入1滴DMF催化加快反应进程，保持反应在室温下进行2小时，体系形成澄清的溶液，且不再有大量的气体放出。停止反应，减压蒸出体系中的挥发物，残余物用5毫升二氯甲烷稀释后备用，产物不经提纯直接用于下一步反应中。
(6)N-(4-氯-3-甲基异噻唑-5-基)-2-(2-(2-溴苯基)噻唑-4-基)乙酰胺(化合物158)的制备
室温下100毫升圆底烧瓶中加入5-氨基-4-氯-3-甲基异噻唑(0.15克，1.0毫摩尔)、三乙胺(0.2毫升，1.5毫摩尔)和10毫升二氯甲烷形成溶液，室温下将上步制备的酰氯溶液滴入其中，保持反应在室温下进行2小时。停止反应，加入25毫升水，分层，水层经二氯甲烷萃取(10毫升×3)，合并的有机相用15毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，加入适量硅胶后减压蒸出溶剂。柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯:石油醚＝1:4)，得到0.12克化合物158，褐色粘稠液体，收率28％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 11.03(br s,1H),8.25(dd,1H),7.75(dd,1H),7.45(dt,1H),7.35(dt,1H),7.34(s,1H),4.08(s,2H),2.38(s,3H)。
实施例3化合物97的制备：
(1)以4-氯苯甲酰胺为起始原料，参照实施例2中(1)～(4)步方法制备2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙酸。
(2)N-(4-氯-3-甲基异噻唑-5-基)-2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙酰胺(化合物97)的制备
室温下100毫升圆底烧瓶中加入2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙酸(0.52克，2.0毫摩尔)、5-氨基-4-氯-3-甲基异噻唑(0.30克，2.0毫摩尔)、DMAP(0.05克，0.4毫摩尔)和10毫升二氯甲烷形成悬浊液，室温下将碳二酰亚胺盐酸盐(0.77克，4.0毫摩尔)加入到其中，保持反应在室温下进行2小时。停止反应，向其中加入适量硅胶后减压蒸出溶剂。柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯:石油醚＝1:4)，得到0.22克化合物97，黄色固体，收率28％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 11.03(br s,1H),8.01(d,2H),7.47(d,2H),7.18(s,1H),4.03(s,2H),2.40(s,3H)。
实施例4化合物185的制备：
(1)1-(2-氯苯基)吡唑的制备
向500毫升圆底烧瓶中加入2-氯苯肼盐酸盐(17.90克，0.100摩尔)、1,1,3,3-四甲氧基丙烷(17.26克，0.105摩尔)和200毫升乙醇形成悬浊液，升温至回流并保持反应在回流条件下进行4小时。停止反应后，减压除去体系中的溶剂。加入200毫升水，用乙酸乙酯萃取(100毫升×3)，合并的有机相依次经50毫升稀盐酸(1M)洗涤、50毫升水洗涤和饱和氯化钠水溶液洗涤(50毫升×2)后，用无水硫酸镁干燥。浓缩后柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯:石油醚＝1:9)得到14.92克1-(2-氯苯基)吡唑，黄色固体，收率84％。
(2)4-氯甲基-1-(2-氯苯基)吡唑的制备
向500毫升圆底烧瓶中加入1-(2-氯苯基)吡唑(17.86克，0.10摩尔)和100毫升甲苯形成黄色溶液，再依次加入浓硫酸(0.5毫升，0.01摩尔)、浓盐酸(18.0毫升，0.21摩尔)和多聚甲醛(6.0克，0.20摩尔)，升温至回流并保持反应在回流条件下进行2小时。停止反应后，自然冷却至室温，加入200毫升水，用甲苯萃取(100毫升×3)，合并的有机相依次经50毫升稀盐酸(1M)洗涤、50毫升水洗涤和饱和氯化钠水溶液洗涤(50毫升×2)后，浓缩得到黄色液体，产物不经提纯直接用于下一步反应中。
(3)1-(2-氯苯基)-4-氰甲基吡唑的制备
室温下1000毫升圆底烧瓶中加入上步制得的4-氯甲基-1-(2-氯苯基)吡唑(75.00克，0.33摩尔)，二甲基亚砜150毫升，***(16.00克，0.33摩尔)，室温下反应24小时。反应结束后将反应液倾入1000毫升水中，体系中析出固体，过滤晾干得到71.00克1-(2-氯苯基)-4-氰甲基吡唑，黄色固体，收率99％。
(4)2-(1-(2-氯苯基)吡唑-4-基)乙酸的制备
室温下500毫升圆底烧瓶中加入1-(2-氯苯基)-4-氰甲基吡唑(10.88克，0.05摩尔)和500毫升乙醇形成溶液，将氢氧化钠(4.00克，0.10摩尔)溶于100毫升水形成的溶液加入到其中，加热升温至微沸并保持反应在此温度下进行4小时，反应结束后减压蒸出体系中的乙醇，用500毫升水稀释后用浓盐酸酸化至pH＝2～3，体系中析出大量白色固体，过滤晾干得到10.00克2-(1-(2-氯苯基)吡唑-4-基)乙酸，白色固体，收率84％。
(5)N-(4-氯-3-甲基异噻唑-5-基)-2-(1-(2-氯苯基)吡唑-4-基)乙酰胺(化合物185)的制备
室温下100毫升圆底烧瓶中加入2-(1-(2-氯苯基)吡唑-4-基)乙酸(1.42克，6.0毫摩尔)和20毫升甲苯形成悬浊液，加入二氯亚砜(2.0毫升，27.4毫摩尔)后，加热升温至回流并保持反应在此温度下进行2小时。停止反应后，减压蒸出体系中的挥发物，残余物用10毫升甲苯稀释后，加入到由5-氨基-4-氯-3-甲基异噻唑(0.89克，6.0毫摩尔)溶于40毫升甲苯形成的溶液中，再次升温至回流并保持反应在回流温度下进行2小时。停止反应，自然冷却至室温，体系中有固体析出。过滤，得到1.70克化合物185，棕色固体，收率77％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 8.34(s,1H),7.94(s,1H),7.76(s,1H),7.59(m,1H),7.54(m,1H),7.37-7.43(m,2H),3.87(s,2H),2.40(s,3H)。
实施例5化合物186的制备：
室温下50毫升圆底烧瓶中加入N-(4-氯-3-甲基异噻唑-5-基)-2-(1-(2-氯苯基)吡唑-4-基)乙酰胺(0.36克，1.0毫摩尔)、TEBAC(0.23克，1.0毫摩尔)、碳酸钾(0.48克，3.5毫摩尔)、氢氧化钠(0.12克，3.0毫摩尔)和7.5毫升二氯甲烷、2.5毫升水形成乳浊液，强搅拌下加入碘甲烷(1.25毫升，20.0毫摩尔)后，保持反应在室温下过夜。停止反应后，加入15毫升饱和食盐水，分层，水层经二氯甲烷萃取(10毫升×3)，合并的有机相用15毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，加入适量硅胶后减压蒸出溶剂。柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得到0.20克化合物186，黄色液体，收率54％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 7.79(s,1H),7.57(s,1H),7.57(dd,1H),7.56(s,1H),7.50(dd,1H),7.37(dt,1H),7.31(dt,1H),3.52(s,2H),3.30(s,3H),2.50(s,3H)。
实施例6化合物187的制备：
室温下50毫升圆底烧瓶中加入N-(4-氯-3-甲基异噻唑-5-基)-2-(1-(2-氯苯基)吡唑-4-基)乙酰胺(0.37克，1.0毫摩尔)、TEBAC(0.23克，1.0毫摩尔)、碳酸钾(0.48克，3.5毫摩尔)、氢氧化钠(0.12克，3.0毫摩尔)和7.5毫升二氯甲烷、2.5毫升水形成乳浊液，强搅拌下加入氯甲基***(1.0毫升，10.8毫摩尔)后，保持反应在室温下过夜。停止反应后，加入15毫升饱和食盐水，分层，水层经二氯甲烷萃取(10毫升×3)，合并的有机相用15毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，加入适量硅胶后减压蒸出溶剂。柱色谱分离(淋洗液：乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得到0.15克化合物187，黄色液体，收率35％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 7.79(s,1H),7.57(s,1H),7.57(dd,1H),7.56(s,1H),7.50(dd,1H),7.37(dt,1H),7.32(dt,1H),5.17(br s,2H),3.63(q,2H),3.56(s,2H),2.52(s,3H),1.22(t,3H)。
实施例7化合物192的制备：
室温下100毫升圆底烧瓶中加入2-(1-(4-氯苯基)吡唑-4-基)乙酸(0.70克，3.0毫摩尔)和二氯亚砜(10.0毫升，138毫摩尔)后，加热升温至回流并保持反应在此温度下进行2小时。停止反应后，减压蒸出体系中的挥发物，残余物用10毫升甲苯稀释后，加入到由5-氨基-4-溴-3-甲基异噻唑(0.58克，3.0毫摩尔)溶于20毫升甲苯形成的溶液中，再次升温至回流并保持反应在回流温度下进行2小时。停止反应，自然冷却至室温，体系中有固体析出。过滤，得到0.81克化合物192，白色固体，收率61％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 8.37(s,1H),8.00(s,1H),7.73(s,1H),7.64(d,2H),7.44(d,2H),3.86(s,2H),2.45(s,3H)。
实施例8化合物194的制备：
室温下100毫升圆底烧瓶中加入2-(1-(4-氯苯基)吡唑-4-基)乙酸(0.48克，2.0毫摩尔)和20毫升甲苯形成悬浊液，加入二氯亚砜(1.0毫升，13.7毫摩尔)后，加热升温至回流并保持反应在此温度下进行2小时。停止反应后，减压蒸出体系中的挥发物，残余物用5毫升甲苯稀释后，加入到由5-氨基-4-氰基-3-甲基异噻唑(0.28克，2.0毫摩尔)溶于10毫升甲苯形成的溶液中，再次升温至回流并保持反应在回流温度下进行2小时。停止反应，自然冷却至室温，体系中有固体析出。过滤，得到0.39克化合物194，黄色固体，收率54％。
1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ/ppm 12.86(s,1H),8.44(s,1H),7.85(d,2H),7.73(s,1H),7.55(d,2H),3.94(s,2H),2.44(s,3H)。
实施例9化合物216的制备：
室温下50毫升圆底烧瓶中加入2-(1-(2,4,6-三氯苯基)吡唑-4-基)乙酸(0.67克，2.2毫摩尔)和二氯亚砜(2.0毫升，27.4毫摩尔)后，加热升温至回流并保持反应在此温度下进行2小时。停止反应后，减压蒸出体系中的挥发物，残余物用5毫升甲苯稀释后，加入到由5-氨基-4-氯-3-甲基异噻唑(0.30克，2.0毫摩尔)溶于10毫升甲苯形成的溶液中，再次升温至回流并保持反应在回流温度下进行2小时。停止反应，自然冷却至室温，体系中有固体析出。过滤，得到0.62克化合物216，棕色固体，收率70％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 7.84(s,1H),7.60(d,2H),7.50(s,1H),7.40(d,2H),3.49(s,2H),3.30(s,3H),2.50(s,3H)。
实施例10化合物229的制备：
室温下100毫升圆底烧瓶中加入2-(1-(4-叔丁基苯基)吡唑-4-基)乙酸(0.52克，2.0毫摩尔)和二氯亚砜(5.0毫升，68.9毫摩尔)后，加热升温至回流并保持反应在此温度下进行2小时。停止反应后，减压蒸出体系中的挥发物，残余物用5毫升甲苯稀释后，加入到由5-氨基-4-氯-3-甲基异噻唑(0.30克，2.0毫摩尔)溶于10毫升甲苯形成的溶液中，再次升温至回流并保持反应在回流温度下进行2小时。停止反应，自然冷却至室温，体系中有固体析出。过滤，得到0.25克化合物229，黄色固体，收率32％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 8.29(s,1H),7.97(s,1H),7.72(s,1H),7.61(d,2H),7.48(d,2H),3.84(s,2H),2.39(s,3H),1.35(s,9H)。
本发明的其他通式I化合物可参照上述方法合成。
部分化合物的核磁氢谱数据如下：
化合物15：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 10.85(br s,1H),8.05(d,2H),7.67(s,1H),7.49(d,2H),3.84(s,2H),2.42(s,3H)。
化合物93：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 11.03(br s,1H),8.47(m,1H),7.54(m,1H),7.43(m,2H),7.34(s,1H),4.08(s,2H),2.39(s,3H)。
化合物146：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 11.02(br s,1H),8.50(m,1H),7.47(m,1H),7.22-7.34(m,2H),7.30(s,1H),4.08(s,2H),2.40(s,3H)。
化合物165：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 10.82(br s,1H),7.44(s,1H),7.38(m,2H),7.17(m,1H),4.11(s,2H),2.38(s,3H)。
化合物175：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 8.36(s,1H),8.01(s,1H),7.73(s,1H),7.70(m,2H),7.48(m,2H),7.33(m,1H),3.85(s,2H),2.40(s,3H)。
化合物180：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 8.36(s,1H),8.01(s,1H),7.73(s,1H),7.70(m,2H),7.48(m,2H),7.33(m,1H),3.85(s,2H),3.61(s,3H),2.40(s,3H)。
化合物184：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 7.86(s,1H),7.65(m,2H),7.53(s,1H),7.44(m,2H),7.28(m,1H),5.12(br s,2H),3.63(q,2H),3.54(s,2H),2.52(s,3H),1.22(t,3H)。
化合物188：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 8.22(s,1H),8.01(s,1H),7.89(s,1H),7.73(m,1H),7.56(m,1H),7.38(m,1H),7.32(m,1H),3.84(s,2H),2.40(s,3H)。
化合物190：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 8.22(s,1H),7.92(s,1H),7.68(s,1H),7.62(d,2H),7.43(s,1H),7.42(d,2H),3.65(s,2H),2.54(s,3H)。
化合物191：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 8.22(s,1H),7.98(s,1H),7.72(s,1H),7.64(d,2H),7.41(d,2H),3.84(s,2H),2.40(s,3H)。
化合物193：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 8.05(s,1H),7.91(s,1H),7.67(s,1H),7.62(d,2H),7.41(d,2H),3.65(s,2H),2.36(s,3H)。
化合物195：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 8.31(s,1H),7.92(s,1H),7.61(s,1H),7.43(d,2H),7.41(d,2H),3.65(s,2H),2.37(s,3H)。
化合物196：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 7.84(s,1H),7.60(d,2H),7.50(s,1H),7.40(d,2H),3.49(s,2H),3.30(s,3H),2.50(s,3H)。
化合物200：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 7.84(s,1H),7.59(d,2H),7.53(s,1H),7.40(d,2H),5.11(br s,2H),3.63(q,2H),3.53(s,2H),2.52(s,3H),1.22(t,3H)。
化合物202：1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ/ppm 11.74(s,1H),8.10(s,1H),7.87(d,2H),7.73(s,1H),7.61(d,2H),7.59(dd,1H),3.91(s,2H),2.33(s,3H)。
化合物225：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 8.33(s,1H),7.96(s,1H),7.70(s,1H),7.57(d,2H),7.27(d,2H),3.83(s,2H),2.39(s,6H)。
化合物244：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 8.26(s,1H),7.95(s,1H),7.72(s,1H),7.66(dd,2H),7.17(dd,2H),3.84(s,2H),2.40(s,3H)。
化合物249：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 7.80(s,1H),7.62(dd,2H),7.49(s,1H),7.13(dd,2H),3.50(s,2H),3.30(s,3H),2.50(s,3H)。
化合物253：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ/ppm 7.80(s,1H),7.60(dd,2H),7.52(s,1H),7.13(dd,2H),5.11(br s,2H),3.63(q,2H),3.53(s,2H),2.53(s,3H),1.22(t,3H)。
生物活性测定实施例
实施例11杀菌活性的测定
用上述方法制备获得的本发明化合物对植物的多种病害进行了试验。试验的方法如下：
采用活体盆栽测定方法，即将待测化合物样品用少量溶剂(溶剂的种类如丙酮、甲醇、DMF等，依据其对样品的溶解能力而选择，溶剂量与喷液量的体积比等于或小于0.05。)溶解，用含有0.1％吐温80的水稀释，配制成所需浓度待测液。用本发明化合物按照设计浓度进行叶面喷雾处理。另设喷清水的空白对照，3次重复，处理后第二天进行病害接种。接种后，将植物放在人工气候室中保湿培养(温度：昼25℃、夜20℃，相对湿度：95-99％)。试验材料培养24h后，移置温室培养，将不需要保湿培养的植物直接在温室内接种并培养。待对照充分发病后(通常为一周时间)进行化合物防病效果评估。结果调查参照美国植病学会编写的《A Manual of Assessment Keys for Plant Diseases》，用0～100来表示，以“100”级代表无病和“0”级代表最严重的发病程度。
部分测试结果如下：
对黄瓜霜霉病的防效：
按照以上测试方法，部分供试的化合物中，下列化合物在浓度为400ppm时对黄瓜霜霉病的防治效果较好，防效≥90％化合物的为11、93、165、184、185、186、187、188、190、191、192、193、195、216、225、229、249、253等。
按照以上测试方法，选取本发明化合物191和192与已知化合物KC1和KC2进行防治黄瓜霜霉病活性的平行测定(对照化合物均为自制，结构经核磁共振氢谱确认与现有公开文献描述的一致)，试验结果见表2。
表2：部分本发明化合物与已知化合物对黄瓜霜霉病防效的比较
| 化合物 | 100ppm | 25ppm | 6.25ppm |
| 191 | 100 | 98 | 95 |
| 192 | 100 | 100 | 100 |
| KC<sub>1</sub> | 100 | 98 | 50 |
| KC<sub>2</sub> | 100 | 85 | 60 |
对黄瓜炭疽病的防效：
按照以上测试方法，部分供试的化合物中，下列化合物在浓度为400ppm时对黄瓜炭疽病的防治效果较好，防效≥90％的化合物为93、190、191、195、249、253等。
按照以上测试方法，选取化合物93、190、191、249和253与已知化合物KC1和KC2进行了防治黄瓜炭疽病活性的平行测定。试验结果见表3。
表3：部分本发明化合物与已知化合物对黄瓜炭疽病防效的比较
| 化合物 | 400ppm | 100ppm | 25ppm |
| 93 | 100 | 88 | 70 |
| 190 | 100 | 100 | 65 |
| 191 | 100 | 98 | 75 |
| 249 | 100 | 65 | 40 |
| 253 | 100 | 93 | 60 |
| KC<sub>1</sub> | 0 | — | — |
| KC<sub>2</sub> | 30 | — | — |
注：“—”表示未测。
对小麦白粉病的防效：
按照以上测试方法，部分供试的化合物中，下列化合物在浓度为400ppm时对小麦白粉病的防治效果较好，防效≥90％的化合物为：15、97、175、180、184、185、186、190、192、193、195、200、202、244、249、253等。
对玉米锈病的防效：
按照以上测试方法，部分供试的化合物中，下列化合物在浓度为400ppm时对玉米锈病的防治效果较好，防效≥90％的化合物为：15、175、184、185、186、187、200、244等。
Claims (4)
1.一种含异噻唑环的杂芳乙酰胺类化合物，其特征在于，化合物如通式I所示：
式中：
Hy选自如下基团：
R选自2-Cl、4-Cl、6-Cl、2-F、4-F、2,4-diCl、2,4,6-triCl、4-Me，其中n为0～3的整数；
A选自氢、Me、EtOCH2；
X选自F、Cl、Br、I、NO2。
2.一种按照权利要求1所述的通式I化合物在农业领域中用于制备杀菌剂药物的应用。
3.一种杀菌组合物，其特征在于，组合物含有作为活性组分的权利要求1所述的通式I所示化合物和农业上可接受的载体，组合物中作为活性组分的通式I化合物的重量含量为1-99%。
4.一种控制病菌的方法，其特征在于：将权利要求3所述的组合物以每公顷10克到1000克的有效剂量施于需要控制的病菌或其生长的介质上。
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