CN109843919A - 用于制备聚乙二醇化的药物-接头及其中间体的方法 - Google Patents

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A·乔德里
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Abstract

本发明提供了用于制备具有PEG单元的奥瑞他汀药物‑接头及其中间体的改进方法。

Description

用于制备聚乙二醇化的药物-接头及其中间体的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年3月25日提交的待审的美国申请序列号 62/313,460的优先权，其以引用的方式全文并入本文。
关于在联邦政府资助的研究与开发下完成的发明权利的声明
不适用
参考为表格或在光盘上提交的计算机程序列表附件形式的“序列表”
不适用
发明背景
围绕着用于将细胞毒性剂靶向递送至癌细胞的单克隆抗体(mAb) 的使用已经产生了巨大的兴趣。通过将细胞毒性剂附接至抗体(通常 经由接头)来设计抗体药物缀合物涉及考虑多种因素。这些因素包括 用于细胞毒性剂的缀合的化学基团的身份和位置、药剂释放的机制、 提供细胞毒剂的释放的一种或多种结构元件(如果有的话)、以及所 释放的游离药剂的结构修饰(如果有的话)。另外，如果细胞毒性剂 要在抗体内化后释放，那么结构元件和药剂释放机制必须与缀合物的 细胞内运输一致。
虽然已经针对经由抗体的递送评价了多个不同的药物类别，但 只有少数几类药物被证明具有足够的活性作为抗体药物缀合物，同 时具有合适的毒性特征，以保证临床开发。其中一类是与天然产物 多拉司它汀(dolastatin)10相关的奥瑞他汀(auristatin)。代表性奥瑞他 汀包括MMAE(N-甲基缬氨酸-缬氨酸-海兔异亮氨酸(dolaisoleuine)- 海兔脯氨酸(dolaproine)-去甲麻黄碱)和MMAF(N-甲基缬氨酸-缬氨 酸-海兔异亮氨酸-海兔脯氨酸-苯丙氨酸)。
MMAE是作为游离药物具有活性的细胞毒性剂的实例，并且当 缀合于单克隆抗体(mAb)时高度有效且在内化到细胞中后释放。已经 通过含有马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸(mc-vc-)和自消耗基团 对氨基苄基-氨基甲酰基(PABC)的基于组织蛋白酶B可切割肽的接头 成功地将MMAE在MMAE的N-末端氨基酸处缀合于mAb，以产生 具有以下结构的抗体药物缀合物：mAb-(mc-vc-PABC-MMAE)p，其 中p是指每个抗体的(mc-vc-PABC-MMAE)单元的数量。在切割vc肽 与自消耗PABC基团之间的键后，PABC基团从MMAE中释放自身 ，从而释放出游离的MMAE。
另一种奥瑞他汀，MMAF，作为游离药物(与MMAE相比)活 性相对较低，但当与抗体缀合并内化到细胞中时是高度有效的。已 经通过含有马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸(mc-vc-)和自消耗基 团对氨基苄基-氨基甲酰基(PABC)的基于组织蛋白酶B可切割肽的接 头成功地将MMAF在MMAF的N-末端氨基酸处缀合于单克隆抗体 (mAb)，以产生具有结构mAb-(mc-vc-PABC-MMAF)p的抗体-药物缀 合物，其中p是指每个抗体的(mc-vc-PABC-MMAF)单元的数量。在 切割肽接头后，自消耗PABC基团从MMAF中释放自身，从而释放 出游离的MMAF。
还发现MMAF作为含有药物-接头马来酰亚胺基己酰基MMAF (mcMMAF)的不可切割的缀合物是有活性的。当该缀合物 mAb-(mcMMAF)p内化到细胞中时，所释放的活性物质是cys-mcMMAF。因为接头是不可切割的，所以抗体的马来酰亚胺基 己酰基和半胱氨酸残基保持附接于MMAF的N-末端。还报道了 MMAF作为在其C-末端氨基酸苯丙氨酸处附接至肽-马来酰亚胺基己 酰基接头的C-末端缀合物是有活性的。当该缀合物(MMAF-肽 -mc)p-mAb内化到细胞中时，活性物质MMAF在MMAF(苯丙氨酸 )-肽键的切割后释放。
WO 2015/057699描述了具有PEG单元的mDPR-(马来酰亚胺基- 二氨基丙酸)-葡萄糖醛酸苷-MMAE药物接头化合物的制备，所述化 合物是示例性的聚乙二醇化的奥瑞他汀药物接头化合物；以及由此 类化合物制备的ADC的改善的药代动力学。用于产生此类化合物的 现有方法可导致在葡萄糖醛酸苷单元的去保护过程中材料的损失， 并且在不进一步降低收率的情况下难以去除由该损失造成的杂质。 因此，需要用于制备具有减少量的污染杂质的此类药物接头化合物 以便提高纯度和收率的改进方法。
发明内容
本发明尤其提供了产生含有葡萄糖醛酸苷单元的聚乙二醇化的 药物接头化合物以及其中间体的改进方法。本发明的主要实施方案包 括用于制备以下物质的方法：式IE的药物接头中间体：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L2中的每一个独立 地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的 C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、 任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；R7为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂 芳基，因此-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；RC为氢或 PEG封端单元；并且下标n在2至24的范围内，该方法包括步骤(c) 使式IC的药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁在合适 的含醇溶剂中接触，其中式IC药物接头中间体化合物具有以下结构：
(d)使步骤(c)的产物与第一去保护剂接触，其中所述第一去保护 剂接触去除所述Z1氨基和羧酸保护基，以提供式IE药物接头中间体 化合物。
其他主要实施方案包括抗体药物缀合物组合物，其包含具有以下 结构的任选呈药学上可接受的盐形式的式12和式12A的抗体药物缀 合物：
其中Ab是抗体；S是来自抗体的硫原子；Ab-S-部分附接至羧酸 官能团的碳原子α或β；D为奥瑞他汀药物单元；L1、L2和L3独立地 选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的 C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、 任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；RC为氢或 PEG封端单元；下标n在2至24的范围内；并且下标p在约1至约 16的范围内；并且
其中组合物含有不超过10重量％或不超过5重量％的式12A抗 体药物缀合物。
具体实施方式
概要
本发明部分基于以下令人惊讶的发现：在某些聚乙二醇化的奥瑞 他汀药物接头化合物的合成中葡萄糖醛酸苷单元的去保护方法可对 期望产物的纯度和收率具有深远的影响。具体地讲，诸位发明人已经 发现，使用在包括醇的溶剂中的烷氧基卤化镁去除葡萄糖醛酸苷单元 的碳水化合物部分中的酰基保护基，而不是常规使用的试剂诸如 LiOH，导致不希望的-消除的杂质的显著减少(从约20％减少至低于 约5％)。在一些方面，烷氧基卤化镁试剂通过使格氏试剂与含醇溶 剂接触而原位制备。因此，本发明提供了用于制备某些聚乙二醇化的 奥瑞他汀药物接头的改进方法。
定义
如本文所用并且除非上下文另行指出或暗示，本文使用的术语具 有下文定义的含义。在那些定义和本说明书通篇，除非例如通过包括 互相排斥的元素或选项而进行相反提示或暗示，否则在上下文允许的 情况下，术语“一个”和“一种”意指一个(种)或多个(种)并且术语 “或”意指和/或。因此，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单 数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代，除非上下文清楚表明 并非如此。
在本公开中的各个位置，例如，在任何所公开的实施方案或权利 要求中，提及了“包括”一种或多种特定组分、元素或步骤的化合物、 组合物或方法。本发明实施方案还具体包括是或由或基本上由那些特 定的组分、元素或步骤组成的那些化合物、组合物、组成或方法。术 语“由......构成”与术语“包括”可互换使用，并且被陈述为等同术语。 例如，“包括”一种组分或一个步骤的所公开的组合物、装置、制品或 方法是开放性的，并且它们包括或读取那些组合物或方法外加一种或 多种另外的组分或一个或多个另外的步骤。然而，那些术语不涵盖对 于其预期目的将破坏所公开的组合物、装置、制品或方法的功能性的 未列举的元素。类似地，“由一种组分或一个步骤组成”的所公开的组 合物、装置、制品或方法是封闭性的，并且它们将不包括或读取具有 可感知量的一种或多种另外的组分或一个或多个另外的步骤的那些 组合物或方法。此外，术语“基本上由......组成”允许包括对于其预期 目的对所公开的组合物、装置、制品或方法的功能性没有实质影响的 未列举元素，如本文进一步定义的。本文使用的章节标题仅用于组织 目的并且不应解释为限制所描述的主题。除非另外指明，否则采用质 谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理 学的常规方法。
当与提供来描述化合物或组合物的特定特性的数值或值的范围 结合使用时，如本文所用的“约”指示值或值的范围可偏离到本领域普 通技术人员认为合理的程度，同时仍然描述该特定特性。合理的偏差 包括在测量、确定或推导特定特性时使用的一个或多个仪器的准确度 或精度之内的那些偏差。具体地讲，当在此上下文中使用时，术语“约” 指示数值或值的范围可以变化所列举的值或值的范围的10％、9％、 8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、 0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、或0.01％，通常变化10％至0.5％， 更典型地变化5％至1％，同时仍然描述该特定特性。
如本文所用的“基本上保留(Essentially retains、essentially retaining)”和类似术语是指化合物或其组合物或部分的特性、特征、 功能或活性没有可检测地改变或在具有相关结构的化合物或组合物 或部分的所述相同活性、特征或特性的测定的实验误差之内。
如本文所用的“基本保留(Substantially retains、substantiallyretaining)”和类似术语是指化合物或组合物或其部分的物理特性或特 征的测量值可以在统计学上不同于具有相关结构的另一种化合物或 组合物或部分的所述相同物理特性的测定，但这种差异在适用于评估 生物活性或药理学特性的生物测试***中不转化为所述活性或特性 的统计学上显著或有意义的差异(即，生物活性或特性基本上保留)。 因此，短语“基本保留”涉及化合物或组合物的物理特性或特征对与所 述物理特性或特征明确相关的生理化学或药理学特性或生物活性的 影响。
如本文所用，“可忽略地”或“可忽略的”是低于通过HPLC分析获 得的定量水平的杂质的量，并且如果存在的话，占其污染的组合物的 约0.5％至约0.1重量％。根据上下文，那些术语可替代地意指在测量 值或结果之间没有观察到统计学上显著的差异，或者在用于获得那些 值的仪器的实验误差之内。通过实验确定的参数值的可忽略的差异并 不意味着通过所述参数表征的杂质以可忽略的量存在。
如本文所用的“主要含有”、“主要具有”和类似术语是指混合物的 主要组分。当混合物具有两种组分时，则主要组分占超过混合物的 50重量％。对于三种或更多种组分的混合物，主要组分是在混合物中 以最大量存在的组分，并且可以或可以不占混合物质量的大部分。
如本文使用的术语“吸电子基团”是指官能团或电负性原子，其以 感应方式和/或通过共振牵拉电子密度远离与其键合的原子，无论哪 个更具支配地位(即官能团或原子可以通过共振供电子，但总体上可 以感应方式吸电子)，并且倾向于使阴离子或富电子部分稳定。吸电 子效应通常以感应方式，虽然以衰减的形式，传递给与已经通过吸电 子基团(EWG)而使得缺电子的键合原子附接的其他原子，从而影响更 远程反应中心的亲电性。
吸电子基团(EWG)通常选自由以下各项组成的组：-C(＝O)、-CN、 -NO2、-CX3、-X、-C(＝O)OR’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(R’)Rop、-C(＝O)R’、 -C(＝O)X、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2OR’、-SO3H2、-S(＝O)2NH2、 -S(＝O)2N(R’)Rop、-PO3H2、-P(＝O)(OR’)(ORop)2、-NO、-NH2、-N(R’)(Rop)、 -N(Rop)3 +以及它们的盐，其中X为-F、-Br、-Cl或-I，并且Rop在每次 出现时独立地选自先前针对任选取代基所描述的分组且在一些方面 独立地选自由C1-C6烷基和苯基组成的组，并且其中R’为氢，并且 Rop选自如在其他地方针对任选取代基所描述的分组且在一些方面是 C1-C12烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基。EWG还可以是芳 基(例如，苯基)或杂芳基，取决于其取代和某些缺电子的杂芳基基 团(例如，吡啶)。因此，在一些方面，“吸电子基团”还涵盖缺电子 的C5-C24杂芳基和进一步被吸电子取代基取代的C6-C24芳基。更典型地，吸电子基团选自由-C(＝O)、-CN、-NO2、-CX3和-X组成的组， 其中X为卤素，通常独立地选自由-F和-Cl组成的组。取决于其取代 基，任选取代的烷基部分也可以是吸电子基团，因此在此类情况下， 将由吸电子基团的术语涵盖。
如本文使用的术语“供电子基团”是指官能团或电正性原子，其以 感应方式和/或通过共振增大与其键合的原子的电子密度，无论哪个 更具支配地位(即官能团或原子可以感应方式吸电子，但总体上可以 通过共振供电子)，并且倾向于使阳离子或贫电子***稳定。供电子 效应通常通过共振传递给与已经通过供电子基团(EDG)而使得富电 子的键合原子附接的其他原子，从而影响更远程反应中心的亲核性。 通常，供电子基团选自由-OH、-OR’、-NH2、-NHR’和N(R’)2组成的 组，其中每个R'独立地选自C1-C12烷基，通常为C1-C6烷基。取决于 它们的取代基，C6-C24芳基、C5-C24杂芳基或不饱和C1-C12烷基部分 也可以是供电子基团，并且在一些方面，供电子基团的术语涵盖此类 部分。
如本文所用的“部分”意指分子或化合物的特定区段、片段或官能 团。化学部分有时表示为嵌入或附连于(即，取代基或可变基团)分 子、化合物或化学式的化学实体。
除非另外指明，对于在本文通过给定范围的碳原子描述的任何取 代基或部分，指定范围是指描述碳原子的任何单独数量。因此，提及 例如“任选取代的C1-C4烷基”或“任选取代的C2-C6烯基”分别具体地 指存在如本文所定义的任选取代的1、2、3、或4个碳烷基部分，或 存在如本文所定义的任选取代的2、3、4、5、或6个碳烯基部分。 所有此类数字标记明确地旨在公开所有单独的碳原子基团；因此，“任 选取代的C1-C4烷基”包括甲基、乙基、3-碳烷基和4-碳烷基，包括所 有它们的位置异构体，无论是取代的还是未取代的。因此，当烷基部 分被取代时，数字标记是指未取代的基础部分，并不旨在包括可存在 于所述基础部分的取代基中的碳原子。对于通过给定范围的碳原子标 识的如本文所定义的酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲鎓，指定范围包括 相应官能团的羰基碳。因此，C1酯是指甲酸酯并且C2酯是指乙酸酯。
本文所述的有机取代基、部分和基团，以及对于本文所述的任何 其他部分，通常将排除不稳定部分，除非此类不稳定部分是可用于制 备具有足够的化学稳定性以用于一个或多个本文所述的用途的化合 物的瞬时物质。通过操作本文提供的定义，特别排除导致具有五价碳 的那些的取代基、部分或基团。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或作为另一 术语的一部分所用的“烷基”是指甲基或连续碳原子的集合，其中的一 个是一价的，其中一个或多个碳原子是饱和的(即，由一个或多个sp3碳组成)并且以正构、仲、叔或环状排列共价连接在一起，即，以线 性、支化、环状排列或它们的一些组合共价连接在一起。当连续的饱 和碳原子处于环状排列时，在一些方面，此类烷基部分被称为如本文 所定义的碳环基。
当将烷基部分或基团称为烷基取代基时，与其相关的马库什结构 或另一有机部分的该烷基取代基是甲基或通过烷基取代基的sp3碳共 价附接至该结构或部分的连续碳原子的链。因此，如本文所用，烷基 取代基含有至少一个饱和部分，并且还可含有一个或多个不饱和部分 或基团。因此，烷基取代基可另外含有一个、两个、三个或更多个独 立选择的双键和/或三键以限定不饱和的烷基取代基，并且可被包括 如本文所述的任选取代基的其他部分取代(即，任选取代)。饱和的 未取代的烷基取代基含有饱和碳原子(即，sp3碳)并且不含sp2或sp 碳原子。不饱和的烷基取代基含有至少一个饱和碳原子，其对于其与 和其相关的马库什结构或其他有机部分的附接位点是一价的；以及至 少两个彼此共轭的sp2或sp碳原子。
除非上下文另行指出或暗示，否则术语“烷基”将指示饱和的非环 状烃自由基，其中烃自由基是甲基或具有指定数目的共价连接的饱和 碳原子，例如，“C1-C6烷基”或“C1-C6烷基”是指含有1个饱和碳原子 (即甲基)或2、3、4、5、或6个连续的非环状饱和碳原子的饱和 烷基部分或基团，并且“C1-C8烷基”是指具有1个饱和碳原子或2、3、 4、5、6、7、或8个连续的饱和非环碳原子的饱和烷基部分或基团。 烷基部分或基团中的饱和碳原子的数目可以变化且通常为1至50、1 至30或1至20、或1至12，更通常为1至8、1至6或1至4。在 一些方面，烷基是指饱和的C1-C12或C1-C8烷基部分，更通常是饱和 的C1-C6或C1-C4烷基部分，其中后者有时称为低级烷基。当未指出 碳原子的数目时，烷基部分、基团或取代基具有1至8个饱和碳原子。 在一些方面，烷基部分、基团或取代基是未取代的。当烷基取代基不 饱和时，此类部分通常是不饱和的C3-C12烷基或C3-C8部分，更通常 是不饱和的C1-C6烷基部分。
在一些方面，当指定烷基取代基、部分或基团时，物质是由从母 体烷烃中去除氢原子衍生的那些物质(即，是单价的)并且通过甲基、 乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基-CH(CH3)2)、1-丁基(正 丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基 -CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基-C(CH3)3)、戊基、异 戊基、以及叔戊基例示，并且在其他方面，烷基取代基、部分或基团 是其他线性和支链烷基部分或另外通过其例示。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或作为另一 术语的一部分所用的“亚烷基”是指取代或未取代的饱和的支链或直 链烃双自由基，其中一个或多个碳原子是饱和的(即，由一个或多个 sp3碳组成)，其具有所述数目的碳原子，通常为1至10个碳原子， 并且具有通过从母体烷烃的相同或两个不同的饱和(即sp3)碳原子 中去除两个氢原子而衍生的两个自由基中心(即，是二价的)。在一 些方面，亚烷基部分是如本文所述的烷基自由基，其中氢原子已经从 其另一个饱和碳中或从烷基自由基的自由基碳上去除以形成双自由 基。在其他方面，亚烷基部分被或进一步由从母体烷基部分的饱和碳 原子上去除氢原子而衍生的二价部分涵盖，并且例如但不限于亚甲基 (-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁 基(-CH2CH2CH2CH2-)以及类似双自由基。通常，亚烷基是仅含有sp3碳的支链或直链烃(即，尽管存在自由基碳原子，但是完全饱和的)并且在一些方面是未取代的。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或作为另一 术语的一部分所用的“碳环基”是指单环、双环或三环环系的自由基， 其中形成环系的原子(即，骨架原子)中的每一个为碳原子，并且其 中环状环系的每个环中的这些碳原子中的一个或多个是饱和的(即， 由一个或多个sp3碳构成)。因此，碳环基是饱和碳的环状排列，但 也可含有一个或多个不饱和碳原子并且因此其碳环可以是饱和的或 部分不饱和的，或者可以与芳族环系稠合，其中与碳环和芳族环系的 稠合点将与这些环系中的每一个的碳相邻。
当使用碳环基作为马库什基团(即取代基)时，碳环基通过包括 在碳环基部分的碳环环系中的碳原子附接至与其相关的马库什式或 另一有机部分，条件是碳原子不是芳族的。当包括碳环基取代基的烯 烃部分的不饱和碳附接至与其相关的马库什式时，所述碳环基有时被 称为环烯基取代基。碳环基部分基团或取代基中的碳原子的数目由其 碳环环系的骨架原子的总数目限定。除非另有说明，所述数目可以变 化且通常在3至50、3至30、3至20或3至12、更通常3至8或3 至6个骨架碳原子的范围内，例如，C3-C8碳环基是指含有3、4、5、 6、7、或8个碳环碳原子的碳环基取代基、部分或基团，并且C3-C6碳环基是指含有3、4、5、或6个碳环碳原子的碳环基取代基、部分 或基团。在一些方面，碳环基是未取代的，并且在其他方面，是通过 从母体环烷烃或环烯烃的骨架环原子上去除一个氢原子而衍生的。代表性的C3-C8碳环基是环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己 基、环己烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、环庚基、1,3-环庚 二烯基、1,3,5-环庚三烯基、环辛基、以及环辛二烯基。
因此，碳环基取代基、部分或基团在其碳环环系中通常具有3、 4、5、6、7、8个碳原子，并且可含有外或内-环双键或内-环三键或 两者的组合，其中内-环双键或三键或两者的组合不形成4n+2电子 的环状共轭体系。双环环系可以共用一个(即，是螺环***)或两个碳原子，并且三环环系可以共用总共2、3或4个碳原子，通常为2 或3个。因此，除非另有说明，碳环基通常是可被本文所述的部分取 代(即任选取代)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基和烷基芳基的 C3-C8碳环基，并且在一些方面是未取代的。在其他方面，C3-C8环烷 基部分、基团或取代基选自由环丙基、环戊基和环己基组成的组，或 由在其环状环系中具有不超过8个碳原子的其他环状部分涵盖或进 一步涵盖。当未指出碳原子的数目时，碳环基部分、基团或取代基在 其碳环环系中具有3至8个碳原子。
除非上下文另行指出或暗示，否则“碳环”本身或作为另一术语的 一部分是指如上定义的任选取代的碳环基，其中其环烷基环系的另一 个氢原子已被去除(即，它是二价的)并且通常为C3-C20或C3-C12碳环，更通常为C3-C8或C3-C6碳环，并且在一些方面是未取代的。 当未指出碳原子的数目时，碳环部分、基团或取代基在其碳环环系中 具有3至8个碳原子。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或作为另一 术语的一部分所用的术语“烯基”是指包括一个或多个双键官能团或 1、2、3、4、5、或6或更多个，通常1、2、或3个这样的官能团、 更通常一个这样的官能团的有机部分、取代基或基团(例如，-CH＝CH- 部分)，并且在一些方面可以被芳基部分或基团诸如苯基、或连接的 正构、仲、叔或环碳原子，即线性、支链、环状或它们的任何组合取 代(即，任选取代)，除非烯基取代基、部分或基团是乙烯基部分(例 如，-CH＝CH2部分)。具有多个双键的烯基部分、基团或取代基可具 有连续排列的双键(即，1,3-丁二烯基部分)或具有一个或多个*** 的饱和碳原子的不连续排列的双键或它们的组合，条件是双键的环 状、连续排列不形成4n+2电子的环状共轭体系(即，不是芳族的)。
烯基部分、基团或取代基含有至少一个sp2碳原子，其中所述碳 原子是双重的，或含有至少两个彼此共轭的sp2碳原子，其中sp2碳 原子中的一个单独键合至与其相关的另一有机部分或马库什结构。通 常，当烯基用作马库什基团(即，是取代基)时，烯基通过其烯烃官 能团中的一个的双键碳(即sp2碳)单独键合至与其相关的马库什式 或另一有机部分。在一些方面，当指定烯基部分、基团或取代基时， 物质涵盖本文所述的任何任选取代的烷基或碳环基、基团部分或取代 基，其具有一个或多个内双键和由从母体烯烃化合物的sp2碳上去除 氢原子而衍生的单价部分。此类单价部分例如但不限于乙烯基 (-CH＝CH2)、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2- 丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯 基以及环己烯基。在一些方面，术语烯基涵盖那些和/或其他线性、 环状和支链的含有至少一个双键官能团的所有含碳部分。烯基取代基 中碳原子的数目由将其定义为烯基取代基的烯烃官能团的sp2碳原子 的数目限定，并且附连到这些sp2碳中的每一个的连续非芳族碳原子 的总数目不包括对其而言烯基部分是可变基团的其他部分或马库什 结构的任何碳原子。当双键官能团双键合至马库什结构时(例如 ＝CH2)，所述数目可以在1至50、例如通常1至30、1至20、或1 至12，更通常1至8、1至6、或1至4个碳原子的范围内变化，或 者当双键官能团单键合至马库什结构时(例如，-CH＝CH2)，可以在 2至50、通常2至30、2至20、或2至12，更通常2至8、2至6、 或2至4个碳原子的范围内变化。例如，C2-C8烯基或C2-C8烯基是 指含有2、3、4、5、6、7、或8个碳原子的烯基部分，其中至少两 个是彼此共轭的sp2碳原子，其中这些碳原子中的一个是一价的，并 且C2-C6烯基或C2-C6烯基是指含有2、3、4、5、或6个碳原子的烯 基部分，其中至少两个是彼此共轭的sp2碳，其中这些碳原子中的一 个是一价的。在一些方面，烯基取代基或基团是具有两个彼此共轭的 sp2碳的C2-C6或C2-C4烯基部分，其中这些碳原子中的一个是一价的， 并且在其他方面，所述烯基部分是未取代的。当未指出碳原子的数目 时，烯基部分、基团或取代基具有2至8个碳原子。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身作为另一术 语的一部分所用的“亚烯基”是指包括如先前针对烯基所述的具有所 述数目的碳原子的一个或多个双键部分的有机部分、取代基或基团， 并且其具有通过从母体烯烃中的烯烃官能团的相同或两个不同的sp2碳原子上去除两个氢原子而衍生的两个自由基中心。在一些方面，亚 烯基部分是如本文所述的烯基自由基的部分，其中氢原子已经从烯基 自由基的双键官能团的相同或不同的sp2碳原子上去除，或从不同的 双键合部分的sp2碳上去除以提供双自由基。通常，亚烯基部分涵盖 含有-C＝C-或-C＝C-X1-C＝C-结构的双自由基，其中X1不存在或是如本文所定义的任选取代的饱和亚烷基，其通常为C1-C6亚烷基，更通 常是未取代的。亚烯基部分中碳原子的数目由将其定义为亚烯基部分 的一个或多个其烯烃官能团的sp2碳原子的数目限定，并且附连到其 sp2碳中的每一个的连续非芳族碳原子的总数目不包括其中烯基部分 作为可变基团存在的其他部分或马库什结构的任何碳原子。所述数目 可以变化且除非另外指明，在2至50、通常2至30、2至20、或2 至12、更通常2至8、2至6、或2至4的范围内变化。例如，C2-C8亚烯基或C2-C8亚烯基是指含有2、3、4、5、6、7、或8个碳原子 的亚烯基部分，其中至少两个是彼此共轭的sp2碳，并且C2-C6亚烯 基或C2-C6亚烯基是指含有2、3、4、5、或6个碳原子的烯基部分， 其中至少两个是彼此共轭的sp2碳。通常，亚烯基取代基是具有两个 彼此共轭的sp2碳的C2-C6或C2-C4亚烯基，在一些方面是未取代的。 当未指出碳原子的数目时，亚烯基部分、基团或取代基具有2至8个 碳原子。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或作为另一 术语的一部分所用的术语“炔基”是指包括一个或多个三键官能团(例 如，-C≡C-部分)或1、2、3、4、5、或6或更多个，通常1、2、或 3个这样的官能团、更通常一个这样的官能团的有机部分、取代基或基团，并且在一些方面可以被芳基部分诸如苯基、或被烯基部分或连 接的正构、仲、叔或环碳原子，即线性、支链、环状或它们的任何组 合取代(即，任选取代)，除非炔基取代基、部分或基团为-C≡CH)。 具有多个三键的炔基部分、基团或取代基可具有连续排列的三键或具有一个或多个***的饱和或不饱和碳原子的不连续排列的三键或它 们的组合，条件是三键的环状、连续排列不形成4n+2电子的环状共 轭体系(即，不是芳族的)。
炔基部分、基团或取代基含有至少两个sp碳原子，其中碳原子 彼此共轭并且其中sp碳原子中的一个单独键合至与其相关的另一有 机部分或马库什结构。当炔基用作马库什基团(即，是取代基)时， 炔基通过其炔烃官能团中的一个的三键碳(即sp碳)单独键合至与 其相关的马库什式或另一有机部分。在一些方面，当指定炔基部分、 基团或取代基时，物质涵盖本文所述的任何任选取代的烷基或碳环 基、基团部分或取代基，其具有一个或多个内三键和由从母体炔烃化 合物的sp碳上去除氢原子而衍生的单价部分。此类一价部分通过 -C≡CH和-C≡C-CH3以及-C≡C-Ph非限制性地例示。
烯基取代基中碳原子的数目由将其定义为烯基取代基的烯烃官 能团的sp2碳原子的数目限定，并且附连到这些sp2碳中的每一个的 连续非芳族碳原子的总数目不包括对其而言烯基部分是可变基团的 其他部分或马库什结构的任何碳原子。当三键官能团单键合至马库什 结构时(例如，-CH≡CH)，所述数目可以在2至50，通常2至30、 2至20、或2至12，更通常2至8、2至6、或2至4个碳原子的范 围内变化。例如，C2-C8炔基或C2-C8炔基是指含有2、3、4、5、6、 7、或8个碳原子的炔基部分，其中至少两个是彼此共轭的sp碳原子， 其中这些碳原子中的一个是一价的，并且C2-C6炔基或C2-C6炔基是 指含有2、3、4、5、或6个碳原子的炔基部分，其中至少两个是彼 此共轭的sp碳，其中这些碳原子中的一个是一价的。在一些方面， 炔基取代基或基团是具有两个彼此共轭的sp碳的C2-C6或C2-C4炔基 部分，其中这些碳原子中的一个是一价的，并且在其他方面，所述炔 基部分是未取代的。当未指出碳原子的数目时，炔基部分、基团或取 代基具有2至8个碳原子。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或作为另一 术语的一部分所用的术语“芳基”是指具有没有环杂原子的芳族或稠 合的芳族环系的包括1、2、3、或4至6个芳环、通常1至3个芳环、 更通常1或2个芳环的有机部分、取代基或基团，其中环仅由参与4n+2电子的环状共轭体系(休克尔规则(Hückel rule))的碳原子构成， 通常为6、10或14个电子，其中的一些可另外参与和杂原子的环外 共轭(交叉共轭，例如醌)。芳基取代基、部分或基团通常由6、8、 10、或更多个芳族碳原子形成，最多至24个，以包括C6-C24芳基。 芳基取代基、部分或基团是任选取代的并且在一些方面是未取代的或 被1或2个如本文针对任选取代基所定义的独立选择的取代基取代。 示例性的芳基是C6-C10芳基，诸如苯基和萘基以及菲基。由于中性芳 基部分中的芳香性需要偶数个电子，应理解，所述部分的给定范围将不涵盖具有奇数个芳族碳的物质。当芳基用作马库什基团(即取代基) 时，芳基通过芳基基团的芳族碳附接至与其相关的马库什式或另一有 机部分。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或作为另一 术语的一部分所用的“亚芳基”或“亚杂芳基”是在另一个部分内形成 两个共价键(即，它是二价的)的芳族或杂芳族双自由基部分，其可 以处于邻位、间位或对位构型。亚芳基和亚杂芳基包括通过从如本文 定义的母体芳基或杂芳基部分、基团或取代基中去除氢原子而得到的 二价物质。亚杂芳基还包括其中一个或多个杂原子取代母体亚芳基的 一个或多个但不是全部芳族碳原子的那些。示例性的亚芳基为但不限 于1,2-亚苯基、1,3-亚苯基、以及1,4-亚苯基，如以下结构中所示：
如在本文通过自身或作为另一术语的一部分使用的术语“芳基烷 基”或“杂芳基烷基”是指与烷基部分键合的芳基或杂芳基部分，即(芳 基)-烷基-，其中烷基和芳基基团如上文所述。通常，芳基烷基是(C6-C24芳基)-C1-C12烷基部分、基团或取代基，并且杂芳基烷基是(C5-C24杂 芳基)-C1-C12烷基部分、基团或取代基。当(杂)芳基烷基用作马库 什基团(即取代基)时，(杂)芳基烷基的烷基部分通过其烷基部分 的sp3碳附接至与其相关的马库什式。在一些方面，芳基烷基是(C6-C10芳基)-C1-C12烷基，更通常是(C6-C10芳基)-C1-C6，其例如但不限于 C6H5-CH2-、C6H5-CH(CH3)CH2-和C6H5-CH2-CH(CH2CH2CH3)-。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或作为另一 术语的一部分使用的术语“烷基芳基”或“烷基杂芳基”是指与芳基或 杂芳基部分键合的烷基部分，即-(杂)芳基-烷基，其中(杂)芳基 和烷基基团如上文所述。通常，烷基芳基是(C1-C12烷基)-C6-C24芳基- 部分、基团或取代基，并且烷基杂芳基是(C1-C12烷基)-C5-C24杂芳基- 部分、基团或取代基。当烷基(杂)芳基用作马库什基团(即取代基) 时，烷基(杂)芳基的(杂)芳基部分通过其芳基或杂芳基部分的芳 族碳原子或杂原子附接至与其相关的马库什式。在一些方面，烷基芳 基是(C1-C12烷基)-C6-C10芳基-或(C1-C6烷基)-C6-C10芳基-，其例如但 不限于，例如-C6H4-CH3或-C6H4-CH2CH(CH3)2。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或作为另一 术语的一部分所用的术语“杂环基”是指其中碳环环系内的一个或多 个但并非所有骨架碳原子连同它们附接的氢原子一起被独立选择的 杂原子代替的碳环基，所述杂原子在允许的情况下被任选取代，包括 但不限于N/NH、O、S、Se、B、Si、以及P，其中两个或更多个杂 原子可以彼此相邻或由相同环系内的一个或多个碳原子(通常为1至 3个原子)分开。那些杂原子通常是N/NH、O和S。杂环基通常在 杂环环系中含有总共1至10个杂原子，条件是杂环环系中任何一个环的并非所有骨架原子都是杂原子，其中一个或多个环中在允许的情 况下被任选取代的每个杂原子独立地选自由N/NH、O和S组成的组， 前提条件是任何一个环不含有两个相邻的O或S原子。示例性的杂 环基和杂芳基统称为杂环，由Paquette,Leo A.；"Principles ofModern Heterocyclic Chemistry"(W.A.Benjamin,New York,1968),具体地第 1、3、4、6、7和9章；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs"(JohnWiley&Sons,New York,1950至今),具体 地第13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.1960,82:5545-5473， 具体地5566-5573)提供。
当杂环基用作马库什基团(即取代基)时，杂环基的饱和或部分 不饱和的杂环通过所述杂环的碳原子或杂原子附接至与其相关的马 库什结构或其他部分，其中这种附接不导致所述碳或杂原子的不稳定 或不允许的形式氧化态。该上下文中的杂环基是一价部分，其中将其 定义为杂环基的杂环环系的杂环是非芳族的，但可以与碳环、芳基或 杂芳基环稠合并包括苯基-(即苯并)稠合的杂环部分。
通常，杂环基是C3-C20碳环基，其中其环烷基环系的1、2或3 个碳连同其附接的氢一起被杂原子替代，所述杂原子选自由任选取代 的N/NH、O和S组成的组并因此是C3-C20杂环基，更通常是C3-C12杂环基，或C5-C12、C3-C6、或C5-C6杂环基，其中下标指示杂环基的 杂环环系的骨架原子的总数(包括其碳原子和杂原子)。在一些方面， 杂环基含有0至2个N原子、0至2个O原子、或0至1个S原子 或它们的一些组合，条件是至少一个所述杂原子存在于环状环系中， 其可以在碳原子上被氧代基(＝O)部分取代，如在吡咯烷-2-酮中，或在 杂原子上被一个或两个氧代基部分取代，以便含有氧化的杂原子，例 如但不限于-N(＝O)、-S(＝O)-、或-S(＝O)2-。更典型地，杂环基选自由 吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基组成的组。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或作为另一 术语的一部分所用的术语“杂芳基”是指如本文所定义的芳基部分、基 团或取代基，其中芳基的芳族环系的一个或多个但并非全部芳族碳被 杂原子替代。杂芳基通常在杂芳基环系的一个或多个环中含有总共1 至4个杂原子，条件是杂芳基中任何一个环系的并非全部骨架原子都 是杂原子，所述杂原子在允许的情况下被任选取代，并且具有0至3 个N原子、1至3个N原子、或0至3个N原子，通常0至1个O 原子和/或0至1个S原子，条件是存在至少一个杂原子。杂芳基可以是单环、双环或多环的。单环杂芳基通常是C5-C24杂芳基，更通常 是C5-C12或C5-C6杂芳基，其中下标指示杂芳基的一个或多个芳族环 系的骨架原子(包括其碳原子和杂原子)的总数。在一些方面，杂芳 基是芳基部分，其中母体芳基部分的一个或多个芳环的一个1、2或 3个碳原子及其附接的氢原子被杂原子替代，所述杂原子在允许的情 况下被任选取代，包括N/NH、O和S，条件是芳基部分中任何一个 芳族环系的并非所有骨架原子都被杂原子替代且更通常被氧(-O-)、硫 (-S-)、氮(＝N-)或-NR-替代，由此使得氮杂原子被任选取代，其中R为-H、氮保护基或任选取代的C1-C20烷基或是任选取代的C6-C24芳基 或C5-C24杂芳基以形成联芳基。在其他方面，母体芳基部分的一个或 多个芳环的一个1、2或3个碳原子及其附接的氢原子以保留环状共 轭体系的方式被用另一个有机部分替代的氮取代。在一些方面，氮、硫或氧杂原子通过与环系中的相邻原子的π键合或通过杂原子上的 孤对电子参与共轭体系。在其他方面，杂芳基具有如本文所定义的杂 环基的结构，其中其环系已经被芳香化。
通常，杂芳基是单环的，其在一些方面具有5元或6元杂芳族环 系。5元杂芳基是在其杂芳族环系内含有1至4个芳族碳原子以及必 需数量的芳族杂原子的单环C5-杂芳基。6元杂芳基是在其杂芳族环 系内含有1至5个芳族碳原子以及必需数量的芳族杂原子的单环C6- 杂芳基。为5元的杂芳基具有4、3、2或1个芳族杂原子，并且为6 元的杂芳基包括具有5、4、3、2、或1个芳族杂原子的杂芳基。C5- 杂芳基是由在允许的情况下从来自母体芳族杂环化合物的骨架芳族 碳上去除氢原子或从骨架芳族杂原子上去除电子而衍生的一价部分，所述母体芳族杂环化合物在一些方面选自由以下各项组成的组：吡 咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、*** 以及四唑。为6元的C6杂芳基是由在允许的情况下从来自母体芳族 杂环化合物的芳族碳上去除氢原子或从芳族杂原子上去除电子而衍 生的一价部分，所述母体芳族杂环化合物在一些方面选自由以下各项 组成的组：吡啶、哒嗪、嘧啶、以及三嗪。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或作为另一 术语的一部分所用的术语“5元含氮杂芳基”是指任选取代的杂芳基， 所述杂芳基是一价的并且在5元杂芳环中含有骨架芳族氮原子并且 通常是单环杂芳基或与芳基或另一个杂芳基环系稠合以通常形成 6,5-稠合环系，其中5元杂芳环在一些方面含有一个或多个其他独立 选择的杂原子，所述杂原子选自由N/NH、O和S组成的组，在允许 的情况下被任选取代。示例性的5元含氮杂芳基非限制性地为噻唑、 吡咯、咪唑、噁唑和***。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或作为另一 术语的一部分所用的术语“6元含氮杂芳基”是指含有任选取代的6元 杂芳环的杂芳基，所述杂芳基是一价的并且含有骨架芳族氮原子。在 一些方面，6元含氮杂芳基是单环杂芳基并且在其他方面与芳基或另 一杂芳基环稠合以通常形成6,5-或6,6-稠合环系，其中6元杂芳环可 以含有一个或多个其他独立选择的杂原子，所述杂原子选自由N/NH、 O和S组成的组，在允许的情况下被任选取代。示例性的6元含氮杂 芳基非限制性地为吡啶、嘧啶和吡嗪。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或作为另一 术语的一部分所用的术语“杂环”是指如上文定义的杂环基部分、基团 或取代基，其中将氢原子或电子，在允许的情况下，从不同的碳原子 或将电子从氮环原子(如果存在的话)上去除以提供二价部分。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或作为另一 术语的一部分所用的术语“亚杂芳基”是指如上文定义的杂芳基部分、 基团或取代基，其中在允许的情况下，将氢原子或电子从不同的芳族 碳原子或将电子从芳族氮环原子(如果存在的话)上去除以提供二价 部分。“5元含氮亚杂芳基在其杂芳族环系中含有至少一个芳族氮原 子并且是二价的且在结构上类似地与如上所述的5元含氮杂芳基相 关。同样，“6元含氮亚杂芳基是二价的并且在结构上类似地与如上 所述的6元氮杂芳基相关。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或与另一术 语组合使用的“杂烷基”是指任选取代的直链或支链烃，完全饱和或含 有1至3个不饱和度且由1至12个碳原子和1至6个杂原子、通常 1至5个碳原子、更通常1或2个杂原子组成，所述杂原子选自由O、 N、Si和S组成的组，在允许的情况下被任选取代，并且包括独立地 被任选氧化成N-氧化物、亚砜或砜的每个氮和硫原子，或其中氮原 子中的一个被任选季铵化。一个或多个杂原子O、N、S、和/或Si可 以位于杂烷基基团的任何内部位置或杂烷基的任选取代的烷基基团的末端位置。在一些方面，杂烷基是完全饱和的或含有1个不饱和度 并且由1至6个碳原子和1至2个杂原子组成，并且在其他方面，杂 烷基是未取代的。非限制性实例是-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH- CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、 -NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O- CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-O-CH3、以及-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最 多两个杂原子可以是连续的，如通过-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH 3)3所例示的。除非上下文另行指出，否则杂烷基通常通过其邻接的一 个或多个杂原子和其烷基部分的非芳族碳原子的数目表示。因此，- CH2-CH2-O-CH3和-CH2-CH2-S(O)-CH3均为C4-杂烷基并且-CH2-CH＝ N-O-CH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3均为C5杂烷基。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或与另一术 语组合使用的“亚杂烷基”是指通过从母体杂烷基中去除氢原子或杂 原子电子以提供二价部分而衍生自杂烷基(如上所述)的二价基团， 其例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。 对于亚杂烷基，其一个或多个杂原子可以在其任选取代的亚烷基链的 内部或可以占据其任一或两个末端。
除非上下文另行指出或暗示，否则如在本文通过自身或与另一术 语组合使用的“氨基烷基”是指具有碱性氮的部分、基团或取代基，所 述碱性氮与如上文定义的亚烷基部分的一个自由基末端键合以提供 伯胺，其中碱性氮不被进一步取代，或提供仲胺或叔胺，其中碱性胺 分别被如上所述的一个或两个独立选择的任选取代的C1-C12烷基部 分进一步取代。在一些方面，任选取代的烷基是C1-C8烷基或C1-C6烷基，并且在其他方面，烷基是未取代的。在其他方面，碱性氮与其 取代基一起定义含有碱性氮作为骨架原子的C3-C8杂环基，其通常为 含氮C3-C6或C5-C6杂环基的形式。当氨基烷基用作马库什结构的可 变基团时，氨基烷基的亚烷基部分通过所述部分的sp3碳(在一些方 面是上述亚烷基的另一个自由基末端)附接至与其相关的马库什式。 氨基烷基通常通过其亚烷基部分的连续碳原子的数目表示。因此，C1氨基烷基例如但不限于-CH2NH2、-CH2NHCH3和-CH2N(CH3)2，并且 C2氨基烷基例如但不限于-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3和 -CH2CH2N(CH3)2。
“任选取代的烷基”、“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任 选取代的烷基芳基”、“任选取代的芳基烷基”、“任选取代的杂环”、“任 选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选地取代的烷基杂芳基”、 “任选取代的杂芳基烷基”和类似术语是指如本文所定义或公开的烷 基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基杂环、芳基、杂芳基、烷基杂 芳基、杂芳基烷基、或其他取代基、部分或基团，其中所述取代基、 部分或基团的一个或多个氢原子已经被一个或多个不同的部分或基 团任选替代，或其中包括那些取代基、部分或基团中的一个的脂环族 碳链因用一个或多个不同的部分或基团替代所述链的一个或多个碳 原子而中断。在一些方面，烯烃官能团替代烷基取代基的两个连续的 sp3碳原子，条件是烷基部分的自由基碳不被替代，以使任选取代的 烷基变成不饱和的烷基取代基。
在任何一个前述取代基、部分或基团中替代一个或多个氢的任选 取代基独立地选自由以下各项组成的组：C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、 羟基、C1-C20烷氧基、C6-C24芳氧基、氰基、卤素、硝基、C1-C20氟 代烷氧基、以及氨基(其涵盖-NH2和单-、二-和三-取代的氨基基团)， 以及它们的受保护的衍生物，或选自由以下各项组成的组：-X、-OR’、 -SR’、-NH2、-N(R’)(Rop)、-N(Rop)3、＝NR’、-CX3、-CN、-NO2、 -NR’C(＝O)H、-NR’C(＝O)Rop、-NR’C(＝O)Rop、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、 -C(＝O)N(R’)Rop、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R’)Rop、 -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R’)Rop、-S(＝O)2OR’、-S(＝O)Rop、 -OP(＝O)(OR’)(ORop)、-OP(OH)3、-P(＝O)(OR’)(ORop)、-PO3H2、 -C(＝O)R’、-C(＝S)Rop、-CO2R’、-C(＝S)ORop、-C(＝O)SR’、-C(＝S)SR’、 -C(＝S)NH2、-C(＝S)N(R’)(Rop)2、-C(＝NR’)NH2、-C(＝NR’)N(R’)Rop以 及它们的盐，其中每个X独立地选自由卤素组成的组：-F、-Cl、-Br 和-I；并且其中每个Rop独立地选自由以下各项组成的组：C1-C20烷基、 C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C3-C24杂环基、C5-C24杂芳基、 保护基，并且前药部分或两个Rop与它们所附接的杂原子一起限定 C3-C24杂环基；并且R’为氢或Rop，其中Rop选自由以下各项组成的 组：C1-C20烷基、C6-C24芳基、C3-C24杂环基、C5-C24杂芳基、以及保 护基。
通常，存在的任选取代基选自由以下各项组成的组：-X、-OH、 -ORop、-SH、-SRop、-NH2、-NH(Rop)、-NR’(Rop)2、-N(Rop)3、＝NH、 ＝NRop、-CX3、-CN、-NO2、-NR’C(＝O)H、NR’C(＝O)Rop、-CO2H、 -C(＝O)H、-C(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NR’Rop、-S(＝O)2Rop、 -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R’)Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R’)(Rop)、 -S(＝O)2OR’、-S(＝O)Rop、-C(＝S)Rop、-C(＝S)NH2、-C(＝S)N(R’)Rop、 -C(＝NR’)N(Rop)2以及它们的盐，其中每个X独立地选自由-F和-Cl 组成的组，Rop通常选自由C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基、 C5-C10杂芳基以及保护基组成的组；并且R’独立地选自通常由氢、 C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基、C5-C10杂芳基以及保护基组 成的组，其独立地选自Rop。
更典型地，存在的任选取代基选自由以下各项组成的组：-X、 -Rop、-OH、-ORop、-NH2、-NH(Rop)、-N(Rop)2、-N(Rop)3、-CX3、-NO2、 -NHC(＝O)H、-NHC(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRop、 -C(＝O)N(Rop)2、-CO2H、-CO2Rop、-C(＝O)H、-C(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、 -C(＝O)NH(Rop)、-C(＝O)N(Rop)2、-C(＝NR’)NH2、-C(＝NR’)NH(Rop)、 -C(＝NR’)N(Rop)2、保护基以及它们的盐，其中每个X为-F；Rop独立 地选自由C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基和保护基组成的组； 并且R’选自由氢、C1-C6烷基和保护基组成的组，其独立地选自Rop。
在一些方面，存在的任选烷基取代基选自由以下各项组成的组： -NH2、-NH(Rop)、-N(Rop)2、-N(Rop)3、-C(＝NR’)NH2、-C(＝NR’)NH(Rop)、 以及-C(＝NR’)N(Rop)2，其中R’和Rop如针对以上R’或Rop基团中的任 一个所定义的。在那些方面的一些中，R’和/或Rop取代基与它们所附 接的氮原子一起提供基本单元(BU)的基本官能团，如在Rop独立地选 自由氢和C1-C6烷基组成的组时。如上所述的亚烷基、碳环基、碳环、 芳基、亚芳基、杂烷基、亚杂烷基、杂环基、杂环、杂芳基以及亚杂 芳基基团被类似地取代或是未取代的。
除非上下文另行指出或暗示，否则如本文所用的“任选取代的杂 原子”是指官能团或其他有机部分内的杂原子，其中杂原子不被进一 步取代或被任何一个具有一价碳原子的上述部分取代，所述部分包括 但不限于烷基、环烷基、烯基、芳基、杂环基、杂芳基、杂烷基以及 (杂)芳基烷基-，或通过被一个或两个＝O取代基取代而被氧化，或 是指官能团或其他有机部分内的-NH-部分，其中其氢原子被任一个具 有一价碳原子的上述部分任选替代，所述部分包括但不限于烷基、环 烷基、烯基、芳基、杂环基、杂芳基、杂烷基以及(杂)芳基烷基-， 或被＝O部分替代以形成N-氧化物。
因此，在一些方面，存在的氮原子的任选取代基选自由以下各项 组成的组：任选取代的C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、(C6-C24芳基)-C1-C20烷基-、以及(C5-C24杂芳 基)-C1-C20烷基-，如同那些术语在本文定义。在其他方面，存在的氮原子的任选取代基选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C12烷 基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、(C6-C24芳基)-C1-C12烷基-、以及(C5-C24杂芳基)-C1-C12烷基-；选自由以下各 项组成的组：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C8烷基-、以及(C5-C10杂芳基)-C1-C8烷基； 或选自由以下各项组成的组：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C6烷基-、以及(C5-C10杂芳基)-C1-C6烷基-。
在一些方面，存在的任选取代基替代烷基或亚烷基部分、基团或 取代基的无环碳链中的碳原子以提供C3-C12杂烷基或C3-C12亚杂烷 基，并且出于那个目的，通常选自由以下各项组成的组：-O-、-C(＝O)-、 -C(＝O)O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、 S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-OC(＝O)NH-、以及-NHC(＝O)O，其中-NH- 是任选取代的杂原子，其通过来自先前针对-NH-任选取代基所描述的 组的独立选择的取代基替代其氢原子而产生。
除非上下文另行指出或暗示，否则如本文所用的“O-连接的部 分”、“O-连接的取代基”和类似术语是指通过O-连接的部分或取代基 的氧原子直接附接至与其相关的马库什结构或其他有机部分的部分、 基团或取代基。一价O-连接的部分或取代基通常是-OH、-OC(＝O)Rb (酰氧基)，其中Rb为-H、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C3-C20环烷基、任选取代的C3-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代 的C6-C24芳基、任选取代的C5-C24杂芳基或任选取代的C3-C24杂环基， 或Rb为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取 代的C3-C12烯基或任选取代的C2-C12炔基，并且其中一价O-连接的 部分还涵盖醚基团，其为C1-C12烷氧基(即，C1-C12脂族醚)、被任 选取代，其中烷基部分是饱和或不饱和的。
在其他方面，一价O-连接的部分、基团或取代基选自由以下各 项组成的组：任选取代的苯氧基、任选取代的C1-C8烷氧基(即C1-C8脂族醚)以及-OC(＝O)Rb，其中Rb为任选取代的C1-C8烷基，其通常 是饱和的或是不饱和的C3-C8烷基。
在其他方面，O-连接的取代基是一价部分，其选自由以下各项组 成的组：-OH、饱和的C1-C6烷基醚、不饱和的C3-C6烷基醚、苯氧 基以及-OC(＝O)Rb，其中Rb通常为C1-C6饱和烷基、C3-C6不饱和烷 基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、或苯基、被任选取代，或选自不包括 -OH的所述组并且/或者其中饱和的C1-C6烷基醚和苯氧基是未取代 的并且Rb是饱和的C1-C6烷基或不饱和的C3-C6烷基。
其他示例性O-连接的取代基通过如本文所公开的用于氨基甲酸 酯基、醚和碳酸酯基的定义提供，其中氨基甲酸酯、醚和碳酸酯官能 团的一价氧原子键合至与其相关的马库什结构或其他有机部分。
在其他方面，到碳的O-连接的部分是二价的并且包括＝O和 -X-(CH2)n-Y-，其中X和Y独立地为S和O并且下标n为2或3，以 形成具有X和Y均附接的碳的螺环***。
除非上下文另行指出或暗示，否则如本文所用的“卤素”是指氟、 氯、溴、或碘，并且通常为-F或-Cl。
除非上下文另行指出或暗示，否则如本文所用的“保护基”是指防 止或基本上降低与其连接的原子或官能团参与不想要的反应的能力 的部分。原子或官能团的典型保护基在Greene(1999),“Protective groups in organic synthesis,第3版”,WileyInterscience中给出。杂原 子诸如氧、硫和氮的保护基有时用于最小化或避免它们与亲电子化合 物的不想要的反应。其他时候保护基用于降低或消除未受保护的杂原 子的亲核性和/或碱度。受保护的氧的非限制性实例通过-ORPR给出， 其中RPR是羟基的保护基，其中羟基通常以酯的形式被保护(例如， 乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯)。羟基的其他保护基避免其干扰有机金 属试剂或其他高碱性试剂的亲核性，为此目的，羟基通常以醚的形式 被保护，包括但不限于烷基或杂环基醚(例如，甲基或四氢吡喃基醚)、 烷氧基甲基醚(例如，甲氧基甲基或乙氧基甲基醚)、任选取代的芳 基醚、以及甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅 烷基(TES)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷 基(TBS/TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)以及[2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基]-甲基甲硅烷基(SEM))。氮保护基包括如-NHRPR或-N(RPR)2中的用于伯胺或仲胺的那些，其中RPR中的至少一个是氮原子保护基 或两个RPR一起限定氮原子保护基。
当保护基能够防止或基本上避免不想要的副反应和/或保护基在 实现分子中其他地方的一个或多个期望的化学转化所需的反应条件 下和在新形成分子的纯化(当期望时)过程中的过早损失，并且可以 在不对所述新形成的分子的结构或立体化学完整性产生不利影响的 条件下去除时，该保护基是适合保护的。在一些方面，合适的保护基 是先前针对保护性官能团所描述的那些。在其他方面，合适的保护基 是用于肽偶联反应的保护基。例如，适用于无环或环状碱性基团的碱 性氮原子的保护基是酸不稳定的氨基甲酸酯保护基，诸如叔丁氧羰基 (BOC)。
除非上下文另行指出或暗示，否则如本文所用的“酯”是指具有 -C(＝O)-O-结构以定义酯官能团的取代基、部分或基团，其中所述结 构的羰基碳原子不与另一个杂原子直接连接，而是直接连接至与其相 关的有机部分的氢或另一个碳原子，并且其中一价氧原子在不同的碳 原子上附接至相同的有机部分以提供内酯，或附接至一些其他有机部 分。通常，除酯官能团之外的酯包括含有1至50个碳原子、典型地 1至20个碳原子或更典型地1至8、1至6或1至4个碳原子以及0 至10个独立选择的杂原子(例如，O、S、N、P、Si，但通常是O、 S和N)、典型地0至2个杂原子的有机部分或由其组成，其中有机 部分通过-C(＝O)-O-结构(即，通过酯官能团)键合。
当酯是与其相关的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变 基团时，所述取代基通过酯官能团的一价氧原子与该结构或其他有机 部分键合，由此使得它是一价的O-连接的取代基，有时称为酰氧基。 在此类情况下，与酯官能团的羰基碳附接的有机部分通常是C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、C3-C24杂环基，或是这些中的任何一个的取代衍生物，例如，具有1、2、3 或4个取代基，更通常是C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C10杂环基或这些中的任一个的取代衍生物，例如，具有1、2、或3个取代基，或者是C1-C8烷基、C2-C8烯基、 C2-C8炔基、或苯基或这些中的任一个的取代衍生物，例如，具有1 或2个取代基，其中每个独立选择的取代基如本文针对任选的烷基取 代基所定义，或是未取代的C1-C6烷基或未取代的C2-C6烯基。
示例性酯例如但不限于是乙酸酯、丙酸酯、异丙酸酯、异丁酸酯、 丁酸酯、戊酸酯、异戊酸酯、己酸酯(caproate)、异己酸酯、己酸酯 (hexanoate)、庚酸酯、辛酸酯、苯基乙酸酯以及苯甲酸酯，或具有 -OC(＝O)Rb的结构，其中Rb如针对酰氧基O-连接的取代基所定义的 并且通常选自由以下各项组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、3- 甲基-丙-1-基、3,3-二甲基-丙-1-基、丙-2-烯-1-基、以及乙烯基。
除非上下文另行指出或暗示，否则如本文所用的“醚”是指包括不 与一个或多个羰基部分(通常1或2个)键合的1、2、3、4或更多 个-O-(即，氧基)部分的有机部分、基团或取代基，其中不存在彼 此直接相邻(即，直接附接)的两个-O-部分。通常，醚含有式-O-的 有机部分，其中有机部分如针对与酯官能团键合的有机部分所述或如 本文针对任选取代的烷基基团所述。当醚被列举为与其相关的马库什 结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，醚官能团的氧附接至与 其相关的马库什式，并且有时被称为“烷氧基”基团，其为示例性的 O-连接的取代基。在一些方面，醚O-连接的取代基为C1-C20烷氧基 或C1-C12烷氧基，任选被1、2、3或4个(通常1、2或3个)取代 基取代，并且在其他方面为C1-C8烷氧基或C1-C6烷氧基，任选被1 或2个取代基取代，其中每个独立选择的取代基如本文针对任选的烷 基取代基所定义，并且在其他方面，醚O-连接的取代基是未取代的、 饱和或不饱和的C1-C4烷氧基，诸如，例如但不限于甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、丁氧基以及烯丙氧基(即，-OCH2CH＝CH2)。
除非上下文另行指出或暗示，否则如本文所用的“酰胺”是指具有 结构为R-C(＝O)N(Rc)-或-C(＝O)N(Rc)2的任选取代的官能团的部分， 没有其他杂原子直接附接于羰基碳并且其中每个Rc独立地为氢、保 护基或有机部分并且R为氢或有机部分，其中独立地选择的有机部分 如本文针对键合于酯官能团的有机部分所述或如本文针对任选取代 的烷基基团所述。当酰胺被列举为与其相关的马库什结构或其他有机 部分的取代基或可变基团时，酰胺官能团的酰胺氮原子或羰基碳原子 键合至所述结构或其他有机部分。酰胺通常通过使酰卤(诸如酰氯) 与含有伯胺或仲胺的分子缩合来制备。另选地，使用在肽合成的领域 中众所周知的酰胺偶联反应，其通常通过含羧酸分子的活化酯进行。 通过肽偶联方法进行的酰胺键的示例性制备提供于Benoiton(2006) “Chemistry of peptidesynthesis”,CRC出版社；Bodansky(1988) “Peptide synthesis:A practical textbook”Springer-Verlag；Frinkin,M. 等人“Peptide Synthesis”Ann.Rev.Biochem.(1974)43:419-443中。用于 制备活化羧酸的试剂提供于Han等人“Recent development of peptidecoupling agents in organic synthesis”Tet.(2004)60:2447-2476中。
如在此所用的“碳酸酯”是指含有具有定义碳酸酯官能团的结构 -O-C(＝O)-O-的官能团的取代基、部分或基团。通常，如本文所用的 碳酸酯基团包括键合至-O-C(＝O)-O-结构的有机部分，其中有机部分 如本文所述针对键合至酯官能团的有机部分(例如有机部分 -O-C(＝O)-O-)所述。当碳酸酯被列举为与其相关的马库什结构或其 他有机部分的取代基或可变基团时，碳酸酯官能团的一价氧原子中的 一个附接于所述结构或有机部分，而另一个键合至另一有机部分的碳 原子，所述另一有机部分如先前针对键合至酯官能团的有机部分所述 或如本文针对任选取代的烷基基团所述。在此类情况下，碳酸酯是示 例性的O-连接的取代基。
如在此所用的“氨基甲酸酯”是指含有任选取代的氨基酸甲酸酯 基官能团结构的取代基、部分或基团，所述结构通过-O-C(＝O)N(Rc)- 或-O-C(＝O)N(Rc)2、或-O-C(＝O)NH(任选取代的烷基)或-O-C(＝O)N(任 选取代的烷基)2表示，其中一个或多个任选取代的烷基是示例性氨基 甲酸酯官能团取代基，其中Rc和任选取代的烷基独立选择，其中独 立选择的Rc为氢、保护基或有机部分，其中有机部分如本文针对键 合至酯官能团的有机部分所述或如本文针对任选取代的烷基基团所 述。通常，氨基甲酸酯基团另外包括独立地选自Rc的有机部分，其 中有机部分如本文针对通过-O-C(＝O)-N(Rc)-结构键合的键合至酯官 能团的有机部分所述，其中所得结构具有有机部分-O-C(＝O)-N(Rc)- 或-O-C(＝O)-N(Rc)-有机部分的式。当氨基甲酸酯基被列举为与其相关 的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，氨基甲酸酯官 能团的一价氧(O-连接的)或氮(N-连接的)附接至与其相关的马库 什式。氨基甲酸酯基取代基的连接是明确陈述的(N-或O-连接的) 或隐含在涉及该取代基的上下文中。本文所述的O-连接的氨基甲酸 酯基是示例性的一价O-连接的取代基。
如本文所用的“药学上可接受的盐”是指化合物的药学上可接受 的有机或无机盐。化合物通常含有至少一个氨基基团，因此可以用此 氨基基团形成酸加成盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、 乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷 酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、 酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥 珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸 盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、以及双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2- 羟基-3-萘甲酸盐))。
药学上可接受的盐可包括包含另一分子，诸如乙酸根离子、琥珀 酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳 定的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可具 有多于一个带电原子。其中多个带电原子是药学上可接受的盐的一部 分的实例可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个 或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。通常，季铵化的微管溶 素药物单元处于药学上可接受的盐形式。
通常，药学上可接受的盐选自P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑, Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002中所述的那些。盐的选择取 决于药物产品必须表现出的特性，包括：取决于一种或多种预期施用 途径在各种pH值下足够的水溶性、结晶度与流动特征以及适于处理 的低吸湿性(即，吸水性相对于相对湿度)以及通过确定在加速条件 下的化学和固态稳定性(即，用于在储存在40℃和75％相对湿度下 时确定降解或固态变化)要求的保质期。
如本文所用的“PEG单元”是指包括具有乙二醇亚单元的重复的 聚乙二醇部分(PEG)的基团，所述乙二醇亚单元具有下式：
PEG单元可包括至少2个亚单元、至少3个亚单元、至少4个亚 单元、至少5个亚单元、至少6个亚单元、至少7个亚单元、至少8 个亚单元、至少9个亚单元、至少10个亚单元、至少11个亚单元、 至少12个亚单元、至少13个亚单元、至少14个亚单元、至少15个 亚单元、至少16个亚单元、至少17个亚单元、至少18个亚单元、 至少19个亚单元、至少20个亚单元、至少21个亚单元、至少22个 亚单元、至少23个亚单元、或至少24个亚单元。一些PEG单元包 括最多至72个亚单元。
如本文所用的“PEG封端单元”是将PEG单元的自由且未系连端 (untethered end)封端并且不是氢的有机部分或官能团，并且在一些方 面是甲氧基、乙氧基或其他C1-C6醚，或者是-CH2-CO2H、或其他合 适的部分。醚、-CH2-CO2H、-CH2CH2CO2H、或其他合适的有机部分因此充当PEG单元的末端PEG亚单元的端帽。
PEG包括多分散PEG、单分散PEG和离散PEG。多分散PEG 是具有多个尺寸和分子量的非均质混合物，而单分散PEG通常从非 均质混合物中纯化且因此提供单一链长度和分子量。离散PEG是以 逐步方式而不是通过一个聚合过程合成的化合物。离散PEG提供具 有限定和指定的链长的单一分子。
如本文所用的“抗体”以最广泛的含义使用，并且具体包括完整的 单克隆抗体、多克隆抗体、单特异性抗体、多特异性抗体(例如，双 特异性抗体)、以及表现出期望的生物活性的抗体片段，条件是抗体 片段具有用于药物接头的必需数量的附接位点。抗体的天然形式是四 聚体，由两对相同的免疫球蛋白链组成，每一对具有一条轻链和一条 重链。在每一对中，轻链和重链可变区(VL和VH)一起主要负责 与抗原的结合。轻链和重链可变结构域由被三个高变区中断的框架区 组成，所述高变区也称为“互补决定区”或“CDR”。恒定区可被免疫系 统识别并与其相互作用(参见，例如，Janeway等人, 2001,Immunol.Biology,第5版,Garland Publishing,New York)。抗体 可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、类别(例 如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。抗体可以衍 生自任何合适的物种。在一些实施方案中，抗体是人或鼠来源的。抗 体可以是例如人、人源化的或嵌合的。抗体或其抗体片段是对应于或 结合到本发明的LDC中作为抗体配体单元的示例性靶向剂。
在一些方面，抗体选择性地且特异性地结合超扩散性细胞或被过 度刺激的哺乳动物细胞(即，异常细胞)上的表位，其中与正常细胞 相比，优先由异常细胞展示表位或其表位更具特征性，与不被局部化 于异常细胞的正常细胞相比，异常细胞附近的正常细胞优先展示表位 或其表位更具特征性。在那些方面，哺乳动物细胞通常是人细胞。结 合到配体单元中的抗体的其他方面通过配体-药物缀合物的实施方案 描述
如本文所用的“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群获得的 抗体，即，除了可能存在少量可能天然存在的突变之外，构成抗体 群的单个抗体是相同的。单克隆抗体是高度特异性的，针对单个抗 原位点。修饰语“单克隆”表明该抗体的特征，其是从基本上同质的 抗体群获得的，并且不应解释为需通过任何特定方法产生该抗体。
“抗原”是能够选择性结合未缀合的抗体或其片段或能够选择性 结合包含对应于或结合该抗体或其片段的抗体配体单元的ADC的实 体。在一些方面，与正常细胞相比，抗原是异常或其他不想要的细 胞优先展示的细胞外可接近的细胞表面蛋白、糖蛋白或碳水化合物 。在某些情况下，具有抗原的不想要的细胞是哺乳动物中的超扩散 性细胞。在其他情况下，具有抗原的不想要的细胞是哺乳动物中的 超活化的免疫细胞。在其他方面，特异性结合的抗原存在于哺乳动 物的超扩散性细胞或超活化的免疫细胞的特定环境中，该环境与在 没有此类异常细胞的情况下正常细胞通常经历的环境形成对比。在 其他方面，细胞表面抗原在ADC化合物的选择性结合后能够内化， 并且与在没有此类异常细胞的情况下发现超扩散性或超刺激的免疫 细胞的环境特有的细胞相关。抗原是抗体药物缀合物的示例性靶向 部分，其中其靶向抗体配体单元对应于或结合针对靶抗原的抗体， 并且能够通过选择性结合优先识别该抗原。
与为ADC可接近的细胞表面的癌细胞相关的抗原包括例如但不 限于CD19、CD70、CD30、CD33、CD48、NTB-A、αvβ6和CD123 。
如本文所用的术语“抗体-药物缀合物”或“ADC”是指抗体残基， 在一些方面称为抗体配体单元，其通过***接头单元共价附接于药 物单元。通常，该术语是指具有相同抗体配体单元、药物单元和接 头单元的缀合化合物的集合(即，群或多个)，在一些方面其具有附 接于每个抗体的接头-药物部分的可变负载和/或分布(例如，当多个 此类化合物中任何两个ADC化合物的药物单元(D)的数目相同，但 其与靶向部分的附接位点不同时)。在那些情况下，通过缀合化合物 的平均药物负载来描述ADC。ADC组合物中每个抗体配体单元或其 片段的平均药物单元数量(即，用于ADC缀合化合物群的平均数量 在一些方面主要差异在于该群中存在的ADC化合物中的每一个中的 抗体配体单元上的缀合药物单元的数量和/或它们的位置)。在该背 景中，p为在约2至约24或约2至约20范围内的数，并且通常为约2、约4或约8。在其他背景中，p表示与抗体-药物缀合化合物群内 的ADC的单个抗体配体单元共价键合的药物单元的数量，其中该群 的化合物在某些方面主要差异在于缀合的药物单元的数量和/或位置 。在该背景中，p被命名为p'并且是在1至24或1至20，通常1至 12或1至10，更通常1至8的范围内的整数。
来自缀合反应的制剂中每个抗体配体单元的平均药物单元数量 可以通过常规方法表征，诸如质谱、ELISA测定、HIC和/或HPLC 。还可以确定关于p'而言缀合化合物的定量分布。在一些情况下， 同质的配体-药物缀合化合物的分离、纯化和表征，其中p'是来自具有其他药物负载的那些的配体-药物缀合物组合物的某个值，可以通 过诸如反相HPLC或电泳等方法实现。
术语“治疗有效量”是指对于治疗哺乳动物疾病或病症有效的药 物的量或该药物的抗体缀合物的量。在癌症的情况下，治疗有效量 的药物可以减少癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即，在一定程 度上减缓且优选停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即，在一定 程度上减缓且优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；并 且/或者在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在药物可 抑制生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，它可以是细胞抑制性和/或 细胞毒性的。对于癌症的治疗，功效可例如通过评定疾病进展时间 (TTP)和/或测定反应率(RR)来测定。
除非上下文另有说明，否则“治疗(Treat)”、“治疗(treatment)”和类 似术语是指治疗性治疗和预防复发的预防措施，其中目的是抑制或减 缓(减轻)不期望的生理变化或病症，诸如癌症或由慢性炎症引起的 组织损伤的发展或扩散。通常，此类治疗性治疗的有益的或期望的临 床结果包括但不限于症状的减轻、疾病程度的减小、疾病状态的稳定 (即不恶化)、疾病进程的延缓或减慢、疾病状态的改善或缓和，以及 缓解(无论是部分缓解还是全部缓解)，无论是可检测还是不可检测。 “治疗”还可以意指与不接受治疗的情况下预期的存活率或生存质量 相比延长存活或生存质量。需要治疗的那些包括已经患有病状或病症 的那些，以及易患病状或病症的那些。
在癌症的背景下，术语“治疗”包括以下各项中的任一个或全部： 抑制肿瘤细胞、癌细胞或肿瘤的生长；抑制肿瘤细胞或癌细胞的复制； 抑制肿瘤细胞或癌细胞的散播；减轻总体肿瘤负荷或减少癌细胞的数 量；或缓解与癌症相关的一种或多种症状。
如本文所用的“药学上可接受的盐”是指化合物的药学上可接受 的有机或无机盐。化合物通常含有至少一个氨基基团，因此可以用此 氨基基团形成酸加成盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、 乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷 酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、 酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥 珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸 盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、以及双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2- 羟基-3-萘甲酸盐))。
药学上可接受的盐可包括包含另一分子，诸如乙酸根离子、琥珀 酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳 定的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可具 有多于一个带电原子。其中多个带电原子是药学上可接受的盐的一部 分的实例可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个 或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。通常，抗体药物缀合物 处于药学上可接受的盐形式。
通常，药学上可接受的盐选自P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑, Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002中所述的那些。盐的选择取 决于药物产品必须表现出的特性，包括：取决于一种或多种预期施用 途径在各种pH值下足够的水溶性、结晶度与流动特征以及适于处理 的低吸湿性(即，吸水性相对于相对湿度)以及通过确定在加速条件 下的化学和固态稳定性(即，用于在储存在40℃和75％相对湿度下 时确定降解或固态变化)要求的保质期。
实施方案
下文描述本发明的许多实施方案，然后对组分进行更详细的讨 论，例如，可用于本发明方法的基团、试剂和步骤。所述方法的组分 的任何选定实施方案可以应用于如本文所述的本发明的每个方面，或 者它们可以涉及单个方面。选定实施方案可以以适于制备药物接头化 合物或其中间体的任何组合而组合在一起。
在一组实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式ID 的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；
Z1为第一合适的胺保护基；
R7为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以使-OR7提供作为合适的羧 酸保护基的酯官能团，
L1和L3中的每一个独立地选自由以下各项组成的组：任选取代 的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳 环、任选取代的C6-C10亚芳基、以及任选取代的C3-C8杂环；并且下 标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
该方法包括以下步骤：
使式IC的药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁在 合适的含醇溶剂中接触，其中式IC药物接头中间体化合物具有以下 结构：
或其盐，其中
R6中的每一个独立地为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以使 R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团；并且其余可变基团 如先前所定义，
其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触选择性地去除羟基保护 基，由此获得式ID化合物或其盐。
在另一组实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式 IE的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；
L1和L3中的每一个独立地选自由以下各项组成的组：任选取代 的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳 环、任选取代的C6-C10亚芳基、以及任选取代的C3-C8杂环；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数；
该方法包括以下步骤：
(c)使式IC的药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化 镁在合适的含醇溶剂中接触，其中式IC药物接头中间体化合物具有 以下结构：
或其盐，其中
Z1为第一合适的胺保护基；并且
R6和R7中的每一个独立地为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以 使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作 为合适的羧酸保护基的酯官能团；并且其余可变基团如先前所定义，
其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触选择性地去除羟基保护 基，以提供式ID的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；以及
(d)使式ID药物接头中间体化合物与第一去保护剂接触，
其中所述第一去保护剂接触去除胺和羧酸保护基，由此获得式IE 药物接头中间体化合物或其盐。
在另一组实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式 ID的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；
Z1为第一合适的胺保护基；
L1和L3中的每一个独立地为选自以下的基团：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选 取代的C6-C10亚芳基、以及任选取代的C3-C8杂环；
R7为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以使-OR7提供作为合适的羧 酸保护基的酯官能团；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
该方法包括以下步骤：
(a)使式IA的药物接头中间体化合物与第二去保护剂接触，其 中式IA化合物具有以下结构：
或其盐，其中
Z2为第二合适的氨基保护基；
R6中的每一个独立地为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以使 R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团；
其中所述第二去保护剂接触选择性地去除Z2氨基保护基，以提 供式IB的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；
(b)使式IB药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv的化 合物接触：
其中R8是活化酯；并且
下标n为在2至24范围内的整数，或
(b’)使式IB药物接头中间体化合物在合适的溶剂中在第一活化 剂的存在下与式iv化合物接触，其中R8为-COOH；并且
n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
其中步骤(b)或(b’)的所述接触提供了式IC的药物接头中间体化 合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；以及
(c)使式IC药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁 在合适的含醇溶剂中接触，
其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触选择性地去除羟基保护 基，以提供式ID药物接头中间体化合物或其盐：
在另一组实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式 IE的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；
L1和L3中的每一个独立地选自由以下各项组成的组：任选取代 的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳 环、任选取代的C6-C10亚芳基、以及任选取代的C3-C8杂环；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数；
该方法包括以下步骤：
(a)使式IA的药物接头中间体化合物与第二去保护剂接触，其 中式IA药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中
R6中的每一个独立地为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以使 R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团；
Z1和Z2中的每一个分别独立地为第一和第二合适的氨基保护基； 并且其余可变基团如先前所定义，
其中所述第二去保护剂接触选择性地去除Z2氨基保护基，以提 供式IB的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中可变基团如先前所述；
(b)使式IB药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv的化 合物接触：
其中R8是活化酯；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，或 (b’)使式IB药物接头中间体化合物与式iv化合物在第一活化剂 的存在下在合适的溶剂中接触，其中R8为-COOH并且下标n是在2 至24范围内的整数；并且
其中步骤(b)或(b’)的所述接触提供了式IC的药物接头中间体化 合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；
(c)使式IC药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁 在合适的含醇溶剂中接触，
其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触选择性地去除羟基保护 基，以提供式ID的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；以及
(d)使式ID药物接头中间体化合物与第一去保护剂接触，
其中所述第一去保护剂接触去除Z1氨基和羧酸保护基，由此获 得式IE药物接头中间体化合物或其盐。
在另一组实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式 I的药物接头中间体或药物接头化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；
L1、L2、和L3中的每一个独立地为选自以下的基团：任选取代 的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳 环、任选取代的C6-C10亚芳基、以及任选取代的C3-C8杂环；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
该方法包括以下步骤：
(c)使式IC的药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化 镁在合适的含醇溶剂中接触，其中式IC化合物具有以下结构：
或其盐，其中
Z1为第一合适的氨基保护基；并且
其余可变基团如先前所定义，
其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触选择性地去除羟基保护 基，以提供式ID的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；
(d)使式ID药物接头中间体化合物与第一去保护剂接触，
其中所述去保护剂接触去除Z1氨基和羧酸保护基，以提供式IE 的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；
(e)使式IE药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式v的化合 物：
或其盐在第二活化剂的存在下接触，其中L2如先前所定义，
其中所述式v接触提供式I药物接头中间体或药物接头化合物。
在另一组实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式 I的药物接头中间体或药物接头化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；
L1、L2、和L3中的每一个独立地为选自以下的基团：任选取代 的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳 环、任选取代的C6-C10亚芳基、以及任选取代的C3-C8杂环；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
该方法包括以下步骤：
(a)使式IA的药物接头中间体化合物与第二去保护剂接触，其 中式IA药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中
R6和R7中的每一个独立地为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以 使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作 为合适的羧酸保护基的酯官能团；
Z1和Z2中的每一个分别独立地为第一和第二合适的氨基保护基；
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数；并 且
其余可变基团如先前所定义，
其中所述第二去保护剂接触选择性地去除Z2氨基保护基，以提 供式IB的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；
(b)使式IB药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv的化 合物接触：
其中R8是活化酯；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，或 (b’)使式IB药物接头中间体化合物与式iv的化合物在第一活化 剂的存在下接触，其中R8为-COOH，并且n在2至24的范围内或者 是在2至24范围内的整数，
其中步骤(b)或(b’)的所述接触提供了式IC的药物接头中间体化 合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；
(c)使式IC药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁 在合适的含醇溶剂中接触，
其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触选择性地去除羟基保护 基，以提供式ID的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；
(d)使式ID药物接头中间体化合物与第一去保护剂接触，
其中所述第一去保护剂接触去除Z1氨基和羧酸保护基，以提供 式IE的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；以及
(e)使式IE药物接头中间体化合物与式v的化合物：
或其盐在第二活化剂的存在下接触，其中L2如先前所定义，
其中所述式v接触提供式I药物接头中间体或药物接头化合物。
在另一组实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式 I的药物接头中间体或药物接头化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；
L1、L2、和L3中的每一个独立地为选自以下的基团：任选取代 的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳 环、任选取代的C6-C10亚芳基、以及任选取代的C3-C8杂环；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
该方法包括以下步骤：
(b)使式IB的药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv的 化合物接触：
其中R8是活化酯；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，或 (b’)使式IB的药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv的 化合物在第一活化剂的存在下接触，其中R8为-COOH，并且n在2 至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
其中式IB药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中
Z1为第一合适的氨基保护基；
R6和R7中的每一个独立地为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以 使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作 为合适的羧酸保护基的酯官能团；
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数；并 且
其余可变基团如先前所定义，
其中步骤(b)或(b’)的所述接触提供了式IC的药物接头中间体化 合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；
(c)使式IC药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁 在合适的含醇溶剂中接触，
其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触选择性地去除羟基保护 基，以提供式ID的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；
(d)使式ID药物接头中间体化合物与第一去保护剂接触，
其中所述第二去保护剂接触去除Z1氨基和羧酸保护基，以提供 式IE的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；以及
(e)使式IE药物接头中间体化合物与式v的化合物：
或其盐，其中L2如先前所定义，在第二活化剂的存在下接触， 其中所述式v接触提供式I药物接头中间体或药物接头化合物或其 盐。
在其他实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式IID 的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；
Z1为第一合适的氨基保护基；
R7为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以使-OR7提供作为合适的羧 酸保护基的酯官能团；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
该方法包括以下步骤：
(c)使式IIC的药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化 镁在合适的含醇溶剂中接触，其中式IIC药物接头中间体化合物具有 以下结构：
或其盐，其中
R6中的每一个独立地为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以使 R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团；
并且其余可变基团如先前所定义，
其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触提供式IIC药物接头中 间体化合物或其盐。
在其他实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式IID 的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；
Z1为第一合适的氨基保护基；
R7为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以使-OR7提供作为合适的羧 酸保护基的酯官能团；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
该方法包括以下步骤：
a)使式IIA的药物接头中间体化合物与第二去保护剂接触，其 中式IIA药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中
Z2为第二合适的氨基保护基，
R6中的每一个独立地为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以使 R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团，
其中所述第二去保护剂接触选择性地去除Z2氨基保护基，以提 供式IIB的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；
(b)使式IIB药物接头中间体在合适的溶剂中与式iv的化合物接 触：
其中R8是活化酯；并且n在2至24的范围内，或者是在2至24 范围内的整数，或
(b’)使式IB药物接头中间体化合物与式iv的化合物在第一次活 化剂的存在下接触，其中R8为-COOH并且n在2至24的范围内或 者是在2至24范围内的整数；并且
其中步骤(b)或(b’)的所述接触提供了式IIC的药物接头中间体化 合物：
(c)使式IIC药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁 在合适的含醇溶剂中接触，
其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触提供式IID药物接头中 间体化合物或其盐。
在其他实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式IID 的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；
Z1为第一合适的氨基保护基；
R7为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以使-OR7提供作为合适的羧 酸保护基的酯官能团；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
该方法包括以下步骤：
(b)使式IIB的药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv的 化合物接触：
其中R8是活化酯；并且n在2至24的范围内，或者是在2至24 范围内的整数，或
(b’)使式IB的药物接头中间体化合物与式iv的化合物在第一活 化剂的存在下接触，其中R8为-COOH，并且n在2至24的范围内或 者是在2至24范围内的整数，
其中式IIB药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中
R6中的每一个独立地为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以使 R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团；并且其余可变基团 如先前所定义；并且
其中步骤(b)或(b’)的所述接触提供了式IIC的药物接头中间体化 合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；以及
(c)使式IIC药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁 在合适的含醇溶剂中接触，
其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触提供式IID药物接头中 间体化合物或其盐。
在其他实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式IIE 的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数；
该方法包括以下步骤：
(c)使式IIC的药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化 镁在合适的含醇溶剂中接触；以及
(d)使步骤(c)的产物与去保护剂接触，其中去保护剂是合适的碱 的含水溶液，
其中式IIC药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中
Z1为第一合适的氨基保护基；
R6和R7中的每一个独立地为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以 使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作 为合适的羧酸保护基的酯官能团；并且
其余可变基团如先前所定义，并且
其中步骤(c)和(d)的所述接触提供式IIE药物接头中间体化合物。
在其他实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式IIE 的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
该方法包括以下步骤：
(b)使式IIB的药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv的 化合物接触：
其中R8是活化酯；并且n在2至24的范围内，或者是在2至24 范围内的整数，或
(b’)使式IB的药物接头中间体化合物与式iv的化合物在第一活 化剂的存在下接触，其中R8为-COOH并且n是在2至24范围内的 整数，
其中式IIB药物接头中间体化合物具有以下结构：
步骤(b)或(b’)的所述接触提供了式IC的药物接头中间体化合物：
(c)使式IIC药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁 在合适的含醇溶剂中接触；以及
(d)使步骤(c)的产物与第二去保护剂接触，其中第二去保护剂是 合适的碱的含水溶液，
其中步骤(c)和(d)的所述接触提供式IIE药物接头中间体化合物。
在其他实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式IIE 的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
该方法包括以下步骤：
(a)使式IIA的药物接头中间体化合物与第二去保护剂接触，其 中式IIA药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中
Z1和Z2中的每一个分别独立地为第一和第二合适的氨基保护基；
R6和R7中的每一个独立地为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以 使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作 为合适的羧酸保护基的酯官能团；并且
其中所述第二去保护剂接触选择性地去除Z2氨基保护基，以提 供式IIB的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；
(b)使式IIB药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv的化 合物接触：
其中R8是活化酯；并且n在2至24的范围内，或者是在2至24 范围内的整数，或
(b’)使式IB药物接头中间体化合物与式iv的化合物在第一次活 化剂的存在下接触，其中R8为-COOH并且n在2至24的范围内或 者是在2至24范围内的整数；并且
其中步骤(b)或(b’)的所述接触提供了式IIC的药物接头中间体化 合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；
(c)使式IIC药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁 在合适的含醇溶剂中接触；以及
(d)使步骤(c)的产物与第一去保护剂接触，其中第一去保护剂是 合适的碱的含水溶液，
其中步骤(c)和(d)的所述接触提供式IIE药物接头中间体化合物 或其盐。
在其他实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式IIF 的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；
Z3为酸不稳定的第三合适的氨基保护基；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
该方法包括以下步骤：
(c)使式IIC的药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化 镁在合适的含醇溶剂中接触；以及
(d)使步骤(c)的产物与第一去保护剂接触，所述第一去保护剂是 合适的碱的含水溶液，
其中式IIC药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中
Z1为第一合适的氨基保护基；
R6和R7中的每一个独立地为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以 使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作 为合适的羧酸保护基的酯官能团；并且
并且其余可变基团如先前所定义，
其中步骤(c)和(d)的所述接触提供式IIE的药物接头中间体化合 物，
其中式IIE药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；以及
使式IIE药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式v的化合 物：
或其盐在第一活化剂的存在下接触，其中所述式v接触提供式 IIF药物接头中间体化合物或其盐。
在其他实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式IIF 的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；
Z3为酸不稳定的第三合适的氨基保护基；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
该方法包括以下步骤：
(b)使式IIB的药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv的 化合物接触：
其中R8是活化酯；并且n在2至24的范围内，或者是在2至24 范围内的整数，或
(b’)使式IB的药物接头中间体化合物与式iv的化合物在第一活 化剂的存在下接触，其中R8为-COOH，并且n在2至24的范围内， 或者是在2至24范围内的整数，
其中式IIB药物接头中间体化合物具有以下结构：
其中Z1为第一合适的氨基保护基；
R6和R7中的每一个独立地为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以 使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作 为合适的羧酸保护基的酯官能团；并且
其余可变基团如先前所定义，
其中步骤(b)或(b’)的所述接触提供了式IIC的药物接头中间体化 合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；
(c)使式IIC药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁 在合适的含醇溶剂中接触；以及
(d)使步骤(c)的产物与第一去保护剂接触，其中第一去保护剂是 合适的碱的含水溶液，
其中步骤(c)和(d)的所述接触提供式IIE的药物接头中间体化合 物：
其中式IIE药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；以及
(e)使式IIE药物接头中间体化合物与式v的化合物：
或其盐在第二活化剂的存在下接触，
其中所述式v接触提供式IIF药物接头中间体化合物或其盐。
在其他实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式IIF 的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物部分；
Z3为酸不稳定的第三合适的氨基保护基；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
该方法包括以下步骤：
(a)使式IIA的药物接头中间体化合物与第二去保护剂接触，其 中式IIA药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中
Z1为第一合适的氨基保护基；
Z2为第二合适的氨基保护基；
R6和R7中的每一个独立地为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以 使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作 为合适的羧酸保护基的酯官能团；
其中第二去保护剂接触选择性地去除Z2氨基保护基，以提供式 IIB的化合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；
(b)使式IIB药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv的化 合物接触：
其中R8是活化酯；并且n在2至24的范围内，或者是在2至24 范围内的整数，或
(b’)使式IIB药物接头中间体化合物与式iv的化合物在第一次 活化剂的存在下接触，其中R8为-COOH并且n在2至24的范围内 或者是在2至24范围内的整数；
其中步骤(b)或(b’)的所述接触提供了式IIC的药物接头中间体化 合物：
或其盐，其中可变基团如先前所定义；
(c)使式IIC药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁 在合适的含醇溶剂中接触；以及
(d)使步骤(c)的产物与第一去保护剂接触，所述第一去保护剂是 合适的碱的含水溶液，
其中步骤(c)和(d)的所述接触提供式IIE药物接头中间体化合物：
(e)使式IIE药物接头中间体与式v的化合物：
其中Z3如先前所定义，在第二活化剂的存在下接触，以形成式 IIF药物接头中间体化合物或其盐。
在其他实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式II 的药物接头化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物部分；并且
下标n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数，
该方法包括以下步骤：
使式IIF的药物接头中间体化合物与为酸性含水溶剂的第三去保 护剂接触，其中式IIF化合物具有以下结构：
或其盐，其中Z3是酸不稳定的第三个氨基保护基，其余可变基 团如前所定义；并且
其中式IIF药物接头中间体化合物根据提供所述化合物的前述方 法中的任一种制备。
在前述方法中的任一种的选定实施方案中，式I、式IA、式IB、 式IC、式ID、式IE、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、 和/或式IIF的化合物中的奥瑞他汀药物单元(D)具有以下结构：
其中波浪线表示D与具有药物接头化合物结构的药物接头中间 体的其余部分的共价键合，其中
R11选自由H和C1-C8烷基组成的组；
R12选自由以下各项组成的组：H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、 C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环、以及C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R13选自由以下各项组成的组：H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、 C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环、以及C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R14选自由H和甲基组成的组，
或R13和R14共同形成碳环并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独 立地选自由H、C1-C8烷基和C3-C8碳环组成的组，并且n选自由2、 3、4、5和6组成的组；
R15选自由H和C1-C8烷基组成的组；
R16选自由以下各项组成的组：H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、 C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环、以及C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
每个R17独立地选自由以下各项组成的组：H、OH、C1-C8烷基、 C3-C8碳环、以及O-(C1-C8烷基)；
R18选自由H和C1-C8烷基组成的组；
R19选自由以下各项组成的组：-C(R17)2-C(R17)2-芳基、 -C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8杂环)、-C(R17)2-C(O)-ZR20、以及 -C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8碳环)；
Z为-O-、或-NH-；并且
R20选自由H、C1-C8烷基、芳基、以及C3-C8杂环基组成的组。
在那些实施方案的一些中，奥瑞他汀药物单元通过式DE-1、DE-2或DF-1的结构表示：
其中Ar是任选取代的苯基或C3-C8杂环基。
在一些实施方案中，前述方法中的任一种中的式I、式IA、式IB、 式IC、式ID、式IE、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、 和/或式IIF的化合物的奥瑞他汀药物单元具有式DE-1、DE-2或DF-1， 其中R11优选为甲基。
在其他实施方案中，前述方法中的任一种中的式I、式IA、式IB、 式IC、式ID、式IE、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、 和/或式IIF的化合物的奥瑞他汀药物单元具有式DE-1或DE-2的结构， 其中Ar优选为任选取代的苯基或任选取代的2-吡啶基。
在其他实施方案中，前述方法中的任一种中的式I、式IA、式IB、 式IC、式ID、式IE、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、 和/或式IIF的化合物的奥瑞他汀药物单元通过式DF-1表示，优选地-Z- 为-O-并且R20为低级烷基。另选地，优选Z为-NH-，并且R20为任选 取代的苯基或任选取代的杂芳基。
在更优选的实施方案中，前述方法中的任一种中的式I、式IA、 式IB、式IC、式ID、式IE、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、 式IIE、和/或式IIF的化合物的奥瑞他汀药物单元具有DF/E-3的结构：
其中R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2并且R19B为 -CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、 -CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基、 或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph；并且波浪线表示与化合物结构的其 余部分的附接位点。
在尤其优选的实施方案中，前述方法中的任一种中的式I、式IA、 式IB、式IC、式ID、式IE、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、 式IIE、和/或式IIF的化合物的奥瑞他汀药物单元具有以下结构：
其中波浪线表示与化合物结构的其余部分的附接位点。
在另一组实施方案中，本文提供了用于制备以下物质的方法：式 10的药物接头化合物：
或其盐，其中
n在2至24的范围内，或者是在2至24范围内的整数；
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、C1-C4烷基、或-CH2-R3；
R3为C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、或C3-C8杂环基；并且T选自 由-CH(OR4)-R5或-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并 且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基；
其中该方法包括以下步骤：
(a)使式4的药物接头中间体化合物：
其中
R6和R7中的每一个独立地为C1-C8烷基或任选取代的苯基，以 使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酰基官能团并且-OR7提供 作为合适的羧酸保护基的酯官能团，并且
Z1和Z2中的每一个分别独立地为第一和第二合适的胺保护基，
与第二去保护剂接触，其中所述第二去保护剂接触选择性地去除 Z2氨基保护基，以提供式5的药物接头中间体化合物：
(b)使式5药物接头中间体在合适的溶剂中与式iv的化合物接 触：
其中R8是活化酯；并且n在2至24的范围内，或者是在2至24 范围内的整数，或
(b’)使式5药物接头中间体化合物与式iv的化合物在第一次活 化剂的存在下接触，其中R8为-COOH，并且n在2至24的范围内， 或者是在2至24范围内的整数；
其中步骤(b)或(b’)的所述接触提供了式6的药物接头中间体化合 物：
(c)使式6药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁在 合适的含醇溶剂中接触，其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触选择 性地去除羟基保护基，以提供式7的药物接头中间体化合物：
(d)使式7的化合物与合适的碱的水溶液接触，其中所述接触去 除Z1氨基和羧酸保护基，以提供式8的药物接头中间体化合物：
(e)使式8药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式v的化合 物：
在第二活化剂的存在下接触，其中Z3是第三合适的氨基保护基， 其中所述式v接触提供式9的药物接头中间体化合物：
以及
(f)使式9药物接头中间体化合物与第三去保护剂接触，其中所 述接触去除Z3氨基保护基，以提供式10药物接头化合物。
在一些优选实施方案中，式10药物接头化合物的可变基团如下： R1为氢或甲基，R2为氢，并且T为-CH(OR4)-R5，其中R4为氢或甲 基，并且R5为C6-C10芳基，例如，任选取代的苯基。更优选地，R1为甲基，R2为氢，并且T为CH(OH)Ph。
在用于制备式10药物接头化合物的方法的一些实施方案中，式 v化合物具有以下化学结构：
并且式9药物接头中间体化合物具有以下化学结构：
其中其余可变基团如先前所定义。
在用于制备式10药物接头化合物的方法的一些实施方案中，式 v化合物具有以下化学结构：
并且式9药物接头中间体具有以下化学结构：
其中其余可变基团如先前所定义。
在本发明的方法的某些实施方案中，式10药物接头化合物具有 式10-(S)或式10-(R)的结构：
或它们的盐。
在前述方法中的任一种的某些实施方案中，式IA、式IB、式IC、 式IIA、式IIB、式IIC、式4、式5和/或式6的药物接头中间体化 合物的每个R6为C1-C4烷基。更优选地，每个R6为甲基。
在前述方法中的任一种的某些实施方案中，式IA、式IB、式IC、 式ID、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式4、式5、式6和/或式7 的药物接头中间体化合物的R7为C1-C4烷基。更优选地，R7为甲基。
在尤其优选的实施方案中，式IA、式IB、式IC、式IIA、式IIB、 式IIC、式4、式5和/或式6的药物接头中间体化合物的R6和R7中 的每一个为C1-C4烷基。在那些实施方案中，R6和R7中的每一个是 甲基是尤其优选的。
在本发明的方法的选定实施方案中，式IA、式IB、式IC、式ID、 式IE、和/或式I的化合物的L1为任选取代的C1-C6亚烷基或任选取 代的C4-C10亚杂烷基，优选地，L1为C1-C6亚烷基，且更优选地，L1为未取代的C2亚烷基。
在本发明的方法的其他选定实施方案中，式I和/或式v的化合物 的L2是任选取代的C1-C6亚烷基或任选取代的C4-C10亚杂烷基。优选 地，L2是取代的C1-C6亚烷基，且更优选地，L2是被-CH2NH2或 CH2NHZ3取代的亚甲基，其中Z3为氨基保护基。在一些优选实施方 案中，L2为-CH(CH2NHBoc)-。
在本发明的方法的某些实施方案中，式IA、式IB、式IC、式ID、 式IE、和/或式I的化合物中的L3是任选取代的C1-C6亚烷基或任选 取代的C4-C10亚杂烷基。优选地，L3是C1-C6亚烷基，且更优选地， L3是未取代的C4亚烷基，并且甚至更优选地，L3是正亚丁基。
在本发明的方法的一些实施方案中，式IA、式IB、式IC、式ID、 式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式4、式6和/或式7的药物接头中 间体化合物的第一氨基保护基Z1是可以通过使化合物与碱接触而选 择性地去除的氨基保护基。在一些优选的实施方案中，Z1是FMOC。多种碱可用于Z1的去除。优选的碱包括NaOH、KOH、NaHCO3和 LiOH。最优选地，碱是LiOH。
在本发明的方法的选定实施方案中，式IIA和式4的化合物中的 第二氨基保护基Z2是酸不稳定的胺保护基。在这些方法的某些优选 实施方案中，Z2具有下式：
其中Y是H或-OMe；并且波浪线表示与化合物结构的其余部分 的附接位点。最优选地，Z2是MMTr(Y＝-OMe)。
可以任何合适的方式进行保护基Z2的去除。在本发明要求保护 的方法的一些实施方案中，通过与酸接触实现Z2的去除。可以使用 任何合适的酸，优选具有介于约0与约3之间的pKa。更优选地，酸 是三氯乙酸或三氟乙酸。
在本发明的方法的选定实施方案中，式iv的化合物的R8是活化 酯基团。
如本文所用，活化酯基团是可以自发地与氨基基团反应形成酰胺 的酯基团。在一些实施方案中，活化酯基团选自对硝基苯基、五氟苯 基、四氟苯基、以及琥珀酰亚胺基。在更优选的实施方案中，式iv 的化合物具有以下结构：
其中n在2-24的范围内，或者是在2-24范围内的整数，优选地 在8-16的范围内。最优选地，n为12。
在本发明要求保护的方法的一些实施方案中，当式iv化合物的 R8为-COOH时，所述式iv与式IB或式IIB的药物接头中间体化合 物接触在合适的第一活化剂的存在下进行。优选地，所述第一活化剂 选自以下各项的溶液：N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC·HCl)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、(1-氰基-2- 乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐 (COMU)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥 珀酰亚胺、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸 盐(HATU)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、氯-N,N,N’,N’-双(四亚甲 基)甲脒四氟硼酸盐、氟-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐、 N,N’-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐 酸盐、1,1’-羰基二咪唑、2-氯-1,3-二甲基咪唑烷鎓四氟硼酸盐、(苯并 ***-1-基氧基)三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并***-1- 基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓、或 丙基膦酸酐。
任何合适的溶剂或溶剂混合物可用于式iv化合物与式IB或式 IIB药物接头中间体化合物的接触。在一些实施方案中，溶剂是非质 子溶剂，其包括选自由乙腈、THF、2-甲基-THF、二氯甲烷、二噁烷、 DMF、NMP以及它们的混合物的那些。优选地，溶剂包括二氯甲烷。
在任何前述方法的选定实施方案中，格氏试剂具有式RgMgX， 其中Rg是C1-C5烷基或苯基，并且X是I、Br、或Cl。在优选实施方 案中，格氏试剂为MeMgI。
在任何前述方法的某些实施方案中，烷氧基卤化镁具有式 RgOMgX，其中Rg是C1-C5烷基或苯基，并且X是I、Br、或Cl。在 优选实施方案中，烷氧基卤化镁为MeOMgCl。
在前述方法的某些实施方案中，所述格氏试剂或烷氧基卤化镁与 式IC、式IIC、或式6的药物接头中间体化合物的接触在合适的含醇 溶剂中进行。优选地，含醇溶剂包含C1-C4醇，更优选地甲醇或乙醇， 且最优选地甲醇。在一些实施方案中，合适的含醇溶剂是C1-C4醇与 除醇之外的一种或多种其他溶剂的混合物。优选地，其他溶剂是THF 或2-甲基-THF。
在一些实施方案中，所述格氏试剂或烷氧基卤化镁与式IC、式 IIC、或式6的药物接头中间体化合物的接触在甲醇和2-甲基-THF的 1:1(体积/体积)混合物中进行。在一些实施方案中，将式IC、式IIC、 或式6药物接头中间体化合物溶解于甲醇和2-甲基-THF的1:1(体积 /体积)混合物或甲醇和THF的1:1(体积/体积)混合物中，并且通 过格氏试剂或烷氧基卤化镁接触式IC、式IIC、或式6药物接头中间 体化合物溶液。在优选实施方案中，含醇的烷氧基卤化镁溶液通过接 触与式IC、式IIC、式6药物接头中间体化合物溶液接触的含醇溶剂 中的格氏试剂而原位形成。
在列举步骤(c)的方法实施方案中，式IC、式IIC、或式6的药 物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁的含醇溶液的接触 产生式ID、式IID、或式7的去保护的药物接头中间体产物，其中 R6C(＝O)-羟基保护基通过酯交换去除，所述酯交换含有少于约10％、少于约7重量％、少于约6重量％、少于约5重量％、少于约4重量％、 或少于约3重量％的杂质，如通过HPLC所测定的，所述杂质包括具 有以下结构的β-消除的葡糖醛酸部分：
其中波浪线表示式ID、式IID、或式7的药物接头中间体化合物 的PAB(对氨基苄基)自消耗间隔单元的苯基部分的附接位点。在 前述方法的某些实施方案中，使式IC、式IIC、或式6的药物接头中 间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁在合适的含醇溶剂中接触的 产物的纯度大于约90％、大于约93％、大于约94％、大于约95％、 大于约96％、或大于约97％，如通过HPLC所测定的。
在前述方法的一些实施方案中，将使式IC、式IIC、或式6的药 物接头中间体化合物与含醇的格氏试剂或烷氧基卤化镁溶液接触的 产物与第二去保护剂接触，其中所述第二去保护剂去除Z1氨基和羧 酸保护基，其中Z1和R7如先前所定义，以提供式IE、式IIE、或式8的药物接头中间体化合物。优选地，所述第二去保护剂接触在不分 离所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触的式ID、式IID、或式7的药物 接头中间体产物的情况下进行。在一些优选实施方案中，所述格氏试 剂或烷氧基卤化镁接触和所述第二去保护剂接触在一个釜中顺序进 行。在一些优选实施方案中，第二去保护剂是碱的含水溶液。优选地， 碱是LiOH。
在前述方法的选定实施方案中，所述式v与式IE、式IIE、和/ 或式8的药物中间体化合物接触以提供式IIF或式9的药物接头中间 体化合物或式II的药物接头化合物是在第二活化剂的存在下进行的。 优选地，第二活化剂是以下各项的溶液：N-(3-二甲基氨基丙基)-N′- 乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹 啉(EEDQ)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗 啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二 亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’- 四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、氯 -N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲脒四氟硼酸盐、氟-N,N,N’,N’-双(四亚甲基) 甲脒六氟磷酸盐、N,N’-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’- 乙基碳二亚胺盐酸盐、1,1’-羰基二咪唑、2-氯-1,3-二甲基咪唑烷鎓四 氟硼酸盐、(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐、O-(7-氮杂 苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、2-氯-1-甲基碘化 吡啶鎓、或丙基膦酸酐。优选地，第二活化剂选自EDC·HCl、EEDQ 和COMU的溶液。最优选地，活化剂是COMU的溶液。
在前述方法的一些实施方案中，式IE、式IIE、或式8的化合物 与式v的化合物的接触还在碱的存在下进行。可以使用任何合适的碱 来进行这一步骤。优选地，碱具有式(CH3)2C5H3N，更优选地，碱是 2,6-二甲基吡啶。
在前述方法的某些实施方案中，式4的化合物通过包括以下步骤 的方法制备：使式3：
其中所有可变基团如先前所定义，在合适的溶剂中与式iii的化 合物接触：
其中式iii化合物的所有可变基团如先前通过引用所述式的任一 实施方案所限定，与氨基甲酸酯偶联剂接触，其中所述接触产生式4 药物接头中间体化合物。
在某些实施方案中，氨基甲酸酯偶联剂是光气、氯甲酸三氯甲酯 (双光气)、双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、 或1,1′-羰基-二-(1,2,4-***)(CDT)的溶液。优选地，氨基甲酸酯偶联 剂是1,1′-羰基-二-(1,2,4-***)(CDT)溶液。
在前述方法的某些实施方案中，式3药物接头中间体化合物通过 包括以下步骤的方法制备：使式1的化合物：
其中式1化合物中的所有可变基团如先前通过引用所述化合物 的任一实施方案所限定，与式2的化合物接触：
其中式2中的所有可变基团如先前通过引用所述式的任一实施 方案所限定，与第三活化剂接触，其中所述第三活化剂接触提供式3 的药物接头中间体化合物。优选地，第三活化剂是以下各项的溶液： N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、2-乙氧基 -1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基 氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、N-(3-二甲基 氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺、O-(7-氮杂苯 并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、二苯基磷酰 基叠氮化物(DPPA)、氯-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲脒四氟硼酸盐、氟 -N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐、N,N’-二环己基碳二亚胺、 N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、1,1’-羰基二咪唑、 2-氯-1,3-二甲基咪唑烷鎓四氟硼酸盐、(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷 并鏻六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六 氟磷酸盐、2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓、或丙基膦酸酐。更优选地，该活 化剂是以下各项的溶液：EDC·HCl、EEDQ或COMU，且最优选地， 该活化剂是COMU的溶液。
通过参考以下非限制性的编号实施方案，可以更全面地理解本发 明的那些和其他方面。所使用的特定材料、方案和条件旨在进一步说 明本发明，而不应解释为限制其合理范围。
编号实施方案。
以下编号实施方案例示了本发明的各种方面，并且不旨在以任何 方式限制本发明。
1.一种用于制备以下物质的方法：式ID的药物接头中间体：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L2中的每一个独立 地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的 C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、 任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；R7为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂 芳基，因此-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；Z1为第一 合适的氨基保护基；RC为氢或PEG封端单元；并且下标n在2至24 的范围内，
所述方法包括以下步骤：(c)使式IC的化合物与格氏试剂或烷氧 基卤化镁在合适的含醇溶剂中接触，其中所述式IC化合物具有以下 结构
其中R6中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的 C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为 合适的羟基保护基的酯官能团；并且其余可变基团如先前所述；并且 其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触选择性地去除所述羟基保护 基，以提供所述式IC化合物。
2.一种用于制备以下物质的方法：式IE的药物接头中间体：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L2中的每一个独立 地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的 C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、 任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；R7为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂 芳基，因此-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；RC为氢或 PEG封端单元；并且下标n在2至24的范围内，
所述方法包括以下步骤：(c)使式IC的药物接头中间体化合物与 格氏试剂或烷氧基卤化镁在合适的含醇溶剂中接触，其中所述式IC 药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷 基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使 R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为 合适的羧酸保护基的酯官能团；Z1为第一合适的氨基保护基；并且其 余可变基团如先前所定义，其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触选 择性地去除所述羟基保护基；以及(d)使步骤(c)的所述产物与第一去 保护剂接触，其中所述第一去保护剂接触去除所述Z1氨基和羧酸保 护基，以提供所述式IE药物接头中间体化合物。
3.根据实施方案1或2所述的方法，其中L1和L3中的每一个独 立地为C1-C4亚烷基。
4.根据实施方案1所述的方法，其中所述式IC和式ID药物接 头中间体化合物具有以下结构：
或其盐。
5.根据实施方案2所述的方法，其中所述式IC和式IE药物接 头中间体化合物具有以下结构：
或其盐。
6.一种用于制备以下物质的方法：式I的药物接头化合物：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1、L2和L3中的每一个 独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取 代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚 芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；RC为氢或PEG封端单元；并且下标n在2至24的范围内，
所述方法包括以下步骤：(a)使式IA的药物接头中间体与第二去 保护剂接触，其中所述式IA药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷 基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使 R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为 合适的羧酸保护基的酯官能团；Z1和Z2中的每一个分别独立地为第 一和第二合适的氨基保护基；并且其余可变基团如先前所定义，其中 所述第二去保护剂接触选择性地去除Z2氨基保护基，以提供式IB的 药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义；(b)使所述式IB化合 物在合适的溶剂中与式iv的化合物接触：
其中R8为活化的酯基团；并且其余可变基团如先前所定义，或 (b’)使所述式IB药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv化合 物在第一活化剂的存在下接触，其中R8为-COOH，并且其余可变基 团如先前所定义，其中所述接触步骤(b)或(b’)提供式IC的药物接头 中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义；(c)使所述式IC药物 接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁在合适的含醇溶剂中 接触，其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触选择性地去除羟基保护 基，以提供式ID的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义；(d)使所述式ID药物 接头中间体化合物与第一去保护剂接触，其中所述第一去保护剂接触 去除Z1氨基和羧酸保护基，以提供式IE的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义；以及(e)使所述式IE 药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式v的化合物：
或其盐在第二活化剂的存在下接触，其中L2如先前所定义，并 且其中所述式v接触提供式I药物接头化合物或其盐。
7.根据实施方案6所述的方法，其中L1和L3中的每一个独立地 为C1-C4亚烷基，并且L2独立地为任选取代的C1-C4亚烷基。
8.一种用于制备以下物质的方法：式II的药物接头化合物：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；并且下标n在2至24的 范围内，所述方法包括以下步骤：(a)使式IIA的药物接头中间体化合 物与第二去保护剂接触，其中所述式IIA药物接头中间体化合物具有 以下结构：
或其盐，其中R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷 基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使 R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为 合适的羧酸保护基的酯官能团；Z1和Z2中的每一个分别独立地为第 一和第二合适的氨基保护基，其中所述第一去保护剂接触提供式IIB 的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义；(b)使所述式IIB药物 接头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv的化合物接触：
其中R8是活化酯；并且下标n如先前所定义，或(b’)使所述式IIB 药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv化合物在第一活化剂 的存在下接触，其中R8为-COOH并且下标n在先前限定；其中步骤 (b)或(b’)的所述接触提供了式IIC的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义；(c)使所述式IIC药物 接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁在合适的含醇溶剂中 接触，其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触选择性地去除羟基保护 基，以提供式IID的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义；(d)使所述式IID药物 接头中间体化合物与第二去保护剂接触，其中所述第二去保护剂接触 去除胺和羧酸保护基，以提供式IIE的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义；(e)使所述式IIE药物 接头中间体化合物与式v的化合物：
其中Z3为第三合适的氨基保护基，在第二种活化剂的存在下接 触，以形成式IIF的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义；以及(d)使所述式IIF 药物接头中间体化合物与第三去保护剂接触，其中所述第三去保护试 剂接触去除所述Z3氨基保护基，由此提供所述式II药物接头化合物 或其盐。
9.根据实施方案8所述的方法，其中Z3是酸不稳定的第三氨基 保护基，具体地是-C(＝O)O-t-Bu。
10.根据实施方案1-9中任一项所述的方法，其中所述奥瑞他汀 药物单元(D)具有以下结构：
其中波浪线表示D与所述式II药物接头化合物的其余部分的共 价键合；R11选自由H和C1-C8烷基组成的组；R12选自由以下各项组 成的组：H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环、以及C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；R13选 自由以下各项组成的组：H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环、以及C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；R14选自由H和甲基组成的组，或R13和R14共同形成碳环并 具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自由H、C1-C8烷基和C3-C8碳环组成的组，并且n选自由2、3、4、5和6组成的组；R15选自由 H和C1-C8烷基组成的组；R16选自由以下各项组成的组：H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、 C3-C8杂环、以及C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；每个R17独立地选自由以 下各项组成的组：H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环、以及O-(C1-C8烷基)；R18选自由H和C1-C8烷基组成的组；R19选自由以下各项组 成的组：-C(R17)2-C(R17)2-芳基、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8杂环)、 -C(R17)2-C(O)-ZR20、以及-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8碳环)；Z为-O-、 或-NH-；并且R20选自由以下各项组成的组：H、C1-C8烷基、任选取 代的C6-C10芳基、任选取代的C5-C10杂芳基以及C3-C8杂环基。
11.根据实施方案10所述的方法，其中所述奥瑞他汀药物单元(D) 具有式DE-1、DE-2或DF-1的结构：
其中Ar是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C3-C8杂环基。
12.根据实施方案11所述的方法，其中D具有式DE-1的结构。
13.根据实施方案11所述的方法，其中D具有式DE-2的结构。
14.根据实施方案11所述的方法，其中D具有式DF-1的结构。
15.根据实施方案12或13所述的方法，其中Ar是任选取代的 苯基或任选取代的2-吡啶基。
16.根据实施方案14所述的方法，其中-Z-为-O-并且R20为C1-C4烷基。
17.根据实施方案14所述的方法，其中Z为-NH-并且R20为任 选取代的苯基或任选取代的C5-C6杂芳基。
18.根据实施方案10-17中任一项所述的方法，其中R11是甲基。
19.根据实施方案10所述的方法，其中D具有式DF/E-3的结构：
其中R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且R19B为 -CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、 -CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基、 或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph。
20.根据实施方案10所述的方法，其中D具有以下结构：
21.一种用于制备以下物质的方法：具有以下结构的式8的药物 接头中间体：
或其盐，其中下标n在2至24的范围内；R1为H或C1-C4烷基； R2为H、C1-C4烷基或-CH2-R3；R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并 且T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H或C1-C4烷基；并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基，所述方法包括以下步骤： (c)使式6的药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与在合适的含醇 溶剂中的格氏试剂或烷氧基卤化镁接触，其中所述式6药物接头中间 体化合物具有以下结构：
其中R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选 取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)- 提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧 酸保护基的酯官能团；Z1为第一合适的氨基保护基；并且其余可变基 团如先前所定义；以及(d)使步骤(c)的所述产物与第一去保护剂接触， 其中所述第一去保护剂是碱的水溶液，其中步骤(c)和(d)提供式8药 物接头中间体化合物。
22.一种用于制备以下物质的方法：具有以下结构的式10的药 物接头化合物：
或其盐，其中下标n在2至24的范围内；R1为H或C1-C4烷基； R2为H、C1-C4烷基或-CH2-R3；R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并 且T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H或C1-C4烷基；并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基，所述方法包括以下步骤： (a)使式4的药物接头中间体化合物与第二去保护剂接触，其中所述式 4药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷 基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使 R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为 合适的羧酸保护基的酯官能团；Z1和Z2中的每一个分别独立地为第 一和第二合适的氨基保护基；并且其余可变基团如先前所定义，其中 所述第二去保护剂接触选择性地去除Z2氨基保护基，以提供式5的 药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义；(b)使所述式5药物接 头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv的化合物接触：
其中R8是活化酯；并且下标n如先前所定义，或(b’)使式IB药 物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv化合物在第一活化剂的 存在下接触，其中R8为-COOH并且下标n如先前所定义，其中步骤 (b)或(b’)的所述接触提供式6的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义；(c)使所述式6药物接 头中间体化合物在合适的溶剂中与在合适的含醇溶剂中的格氏试剂 或烷氧基卤化镁接触；(d)使步骤(c)的所述产物与第一去保护剂接触， 其中所述第一去保护剂是碱的水溶液，其中步骤(b)和(c)提供式8的 药物接头中间体化合物，其中所述式8药物接头中间体化合物具有以 下结构：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义；(e)使所述式8药物接 头中间体化合物在合适的溶剂中与式v的化合物：
或其盐在第二活化剂的存在下接触，其中Z3是第三合适的氨基 保护基，其中所述式v接触提供式9的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义；以及(f)使所述式9药 物接头中间体化合物与第三去保护剂接触，其中所述第三去保护剂接 触去除所述Z3氨基保护基，由此提供所述式10药物接头化合物或其 盐。
23.根据实施方案21或22所述的方法，其中R1是H或甲基， R2是H，并且T是-CH(OR4)-R5，其中R4是H或甲基并且R5是C6-C10芳基。
24.根据实施方案21或22所述的方法，其中R1为甲基，R2为H， 并且T为-CH(OH)Ph。
25.根据实施方案1-24中任一项所述的方法，其中Z1具有下式：
其中波浪线表示与化合物结构的其余部分的附接位点。
26.根据实施方案6-25中任一项所述的方法，其中Z2具有下式
其中Y是H或OMe；并且波浪线表示与化合物结构的其余部分 的附接位点。
27.根据实施方案26所述的方法，其中Y是-OMe。
28.根据实施方案22所述的方法，其中所述式v化合物具有以 下结构：
或其盐：所述式9药物接头中间体具有以下结构：
或其盐；并且所述式10药物接头化合物具有以下结构：
或其盐。
29.根据实施方案22所述的方法，其中所述式v化合物具有以 下结构：
或其盐；所述式9药物接头中间体化合物具有以下结构：
并且所述式10的药物接头化合物具有以下结构：
或其盐。
30.根据实施方案22-29中任一项所述的方法，其中Z3是 -C(＝O)O-t-Bu。
31.根据实施方案1-30中任一项所述的方法，其中R6和R7中的 每一个独立地为C1-C4烷基。
32.根据实施方案31所述的方法，其中R6和R7中的每一个为甲 基或乙基，具体地均为甲基。
33.根据实施方案6-32中任一项所述的方法，其中所述式iv化 合物具有以下结构：
34.根据实施方案1-33中任一项所述的方法，其中下标n在8 至16的范围内。
35.根据实施方案34所述的方法，其中下标n为12。
36.根据实施方案26所述的方法，其中所述式10化合物具有以 下结构：
或其盐。
37.根据实施方案27所述的方法，其中所述式10化合物具有以 下结构：
或其盐。
38.根据实施方案6-35中任一项所述的方法，其中所述式v化合 物的Z3是BOC(-C(＝O)-O-t-Bu)。
39.根据实施方案6-38中任一项所述的方法，其中用于去除Z2或Z3的所述第二或第三去保护剂是pKa范围为0-3的含水酸溶液。
40.根据实施方案39所述的方法，其中所述含水酸溶液的所述 酸是三氟乙酸或三氯乙酸。
41.根据实施方案1-40中任一项所述的方法，其中所述格氏试剂 具有式RgMgX并且所述烷氧基卤化镁具有式RgOMgX，其中Rg为 C1-C5烷基或苯基并且X是I、Br或Cl。
42.根据实施方案41所述的方法，其中所述格氏试剂是MeMgI 或MeMgCl。
43.根据实施方案41所述的方法，其中所述烷氧基卤化镁是 MeOMgI或MeOMgCl。
44.根据实施方案1-43中任一项所述的方法，其中所述含醇溶剂 包含C1-C4醇。
45.根据实施方案44所述的方法，其中所述含醇溶剂还包含 THF。
46.根据实施方案45所述的方法，其中所述溶剂是甲醇和THF 的1:1(体积/体积)混合物。
47.根据实施方案1-39中任一项所述的方法，其中用于去除Z1的所述第一去保护剂是LiOH的含水溶液。
48.根据实施方案6-47中任一项所述的方法，其中所述格氏试剂 或烷氧基卤化镁接触和所述第一去保护剂接触以去除Z1在一个釜中 进行。
49.根据实施方案6-44中任一项所述的方法，其中用于所述式iv 接触的所述活化剂为以下各项的溶液：N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基 碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉 (EEDQ)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉 代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚 胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’- 四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、氯 -N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲脒四氟硼酸盐、氟-N,N,N’,N’-双(四亚甲基) 甲脒六氟磷酸盐、N,N’-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’- 乙基碳二亚胺盐酸盐、1,1’-羰基二咪唑、2-氯-1,3-二甲基咪唑烷鎓四 氟硼酸盐、(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐、O-(7-氮杂 苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、2-氯-1-甲基碘化 吡啶鎓、或丙基膦酸酐。
50.根据实施方案49所述的方法，其中用于所述式iv接触的所 述活化剂是EDC·HCl、EEDQ或COMU的溶液。
51.根据实施方案50所述的方法，其中用于所述式iv接触的所 述活化剂是COMU的溶液。
52.根据实施方案22所述的方法，其中式4的所述药物接头中 间体化合物或其盐通过包括以下步骤的方法制备：
使具有以下结构的式3化合物：
或其盐，在合适的溶剂中，与式iii的奥瑞他汀化合物在氨基甲 酸酯偶联剂的存在下接触，所述式iii的奥瑞他汀化合物具有以下结 构：
其中所述式3接触提供所述式4药物接头中间体化合物或其盐。
54.根据实施方案53所述的方法，其中所述氨基甲酸酯偶联剂 是光气、氯甲酸三氯甲酯(双光气)以及双(三氯甲基)碳酸酯(三光 气)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、或1,1′-羰基-二-(1,2,4-***)(CDT)的溶 液。
55.根据实施方案54所述的方法，其中所述氨基甲酸酯偶联剂 是1,1′-羰基-二-(1,2,4-***)(CDT)的溶液。
56.根据实施方案52-55中任一项所述的方法，其中所述式3化 合物通过包括以下步骤的方法制备：使式1的平行连接物单元前体 (LP’)或其盐和式2的化合物在合适的溶剂中在第三偶联剂的存在下 接触，其中所述式1LP’化合物具有以下结构：
或其盐，其中Z1和Z2中的每一个分别独立地为第一和第二合适 的氨基保护基；并且所述式2化合物具有以下结构：
其中所述接触提供所述式3化合物或其盐。
57.根据实施方案51所述的方法，其中所述肽偶联剂为以下各 项的溶液：N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC·HCl)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、(1-氰基-2- 乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐 (COMU)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥 珀酰亚胺、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸 盐(HATU)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、氯-N,N,N’,N’-双(四亚甲 基)甲脒四氟硼酸盐、氟-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐、 N,N’-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、1,1’-羰基二咪唑、2-氯-1,3-二甲基咪唑烷鎓四氟硼酸盐、(苯并 ***-1-基氧基)三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并***-1- 基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓、或 丙基膦酸酐。
58.根据实施方案56所述的方法，其中所述肽偶联试剂是 EDC·HCl、EEDQ或COMU的溶液。
59.根据实施方案58所述的方法，其中所述肽偶联试剂是COMU 的溶液。
60.一种式3的化合物，其具有以下结构：
或其盐，其中L1和L3独立地选自由以下各项组成的组：任选取 代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任 选取代的C3-C8杂环；R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使 R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为 合适的羧酸保护基的酯官能团；并且Z1和Z2中的每一个分别独立地 为第一和第二合适的氨基保护基。
61.根据实施方案60所述的化合物，其中L1和L3独立地为C1-C4亚烷基。
62.根据实施方案60或61所述的化合物，其中每个R6是C1-C4烷基或任选取代的苯基。
63.根据实施方案60、61或62所述的化合物，其中R7是甲基或 乙基。
64.根据实施方案60所述的化合物，其中所述式3化合物具有 以下结构：
65.根据实施方案60-64中任一项所述的化合物，其中R6和R7中的每一个为甲基。
66.根据实施方案60-65中任一项所述的化合物，其中Z1具有以 下结构：
其中波浪线表示与化合物结构的其余部分的附接位点。
67.根据实施方案60-66中任一项所述的化合物，其中Z2具有以 下结构：
其中波浪线表示与化合物结构的其余部分的附接位点。
68.根据实施方案60所述的化合物，其中所述式3化合物具有 以下结构：
或其盐。
69.一种药物接头中间体化合物，其具有式4的结构：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L3独立地选自由以 下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂 烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代 的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；R6和R7中的每一个 独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取 代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的 酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；并且Z1和Z2中的每一个分别独立地为第一和第二合适的氨基保护基。
70.如权利要求69所述的药物接头中间体化合物，其中所述式4 化合物具有以下结构：
或其盐。
71.根据实施方案69或70所述的药物接头中间体化合物，其中 Z2具有以下结构：
72.一种药物接头中间体化合物，其中所述药物接头中间体化合 物具有式5的结构：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L3独立地选自由以 下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂 烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代 的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；R6和R7中的每一个 独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取 代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的 酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；并且Z1是第一合适的氨基保护基。
73.根据实施方案68所述的药物接头中间体化合物，其中所述 式5化合物具有以下结构：
或其盐。
74.一种药物接头中间体化合物，其中所述药物接头中间体化合 物具有式6的结构：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L3独立地选自由以 下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂 烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代 的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；R6和R7中的每一个 独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取 代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的 酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；Z1为第 一合适的氨基保护基；RC为氢或PEG封端单元；并且下标n在1至 24的范围内。
75.如权利要求74所述的药物接头中间体化合物，其中所述式6 化合物具有以下结构：
或其盐。
76.根据实施方案74或75所述的化合物，其中下标n为8或12。
77.根据实施方案69-76中任一项所述的化合物，其中所述奥瑞 他汀药物单元(D)具有式DE-1、DE-2或DF-1的结构：
其中Ar是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C3-C8杂环基。
78.根据实施方案77所述的化合物，其中D具有式DE-1的结构。
79.根据实施方案77所述的化合物，其中D具有式DE-2的结构。
80.根据实施方案77所述的化合物，其中D具有式DF-1的结构。
81.根据实施方案78或79所述的化合物，其中Ar是任选取代 的苯基或任选取代的2-吡啶基。
82.根据实施方案80所述的化合物，其中-Z-为-O-并且R20为 C1-C4烷基。
83.根据实施方案80所述的化合物，其中Z为-NH-并且R20为 任选取代的苯基或任选取代的C5-C6杂芳基。
84.根据实施方案77-83中任一项所述的化合物，其中R11是甲 基。
85.根据实施方案69-77中任一项所述的化合物，其中D具有式 DF/E-3的结构：
其中R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且R19B为 -CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、 -CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基、 或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph。
86.根据实施方案69-77中任一项所述的化合物，其中D具有以 下结构：
87.根据实施方案69所述的化合物，其中所述式4药物接头中 间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中R1为H或C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、或 -CH2-R3；R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基。
88.根据实施方案87所述的药物接头中间体化合物，其中Z2具 有以下结构：
其中波浪线表示与化合物结构的其余部分的附接位点。
89.根据实施方案72所述的药物接头中间体化合物，其中所述 式5化合物具有以下结构
或其盐，其中R1为H或C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、或 -CH2-R3；R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基。
90.根据实施方案74所述的药物接头中间体化合物，其中所述 式6化合物具有以下结构：
或其盐，其中R1为H或C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、或 -CH2-R3；R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基。
91.根据实施方案69-90中任一项所述的药物接头中间体化合 物，其中R6和R7中的每一个独立地为C1-C4烷基。
92.根据实施方案91所述的药物接头中间体化合物，其中R6和 R7中的每一个为甲基或R6和R7中的每一个为乙基。
93.根据实施方案89-92中任一项所述的药物接头中间体化合 物，其中R1为氢或甲基；R2为氢；并且T为-CH(OR4)-R5；其中R4为氢或甲基并且R5为C6-C10芳基。
94.根据实施方案93所述的药物接头中间体化合物，其中R1为 甲基，R2为H，并且T为-CH(OH)-Ph。
95.根据实施方案69-94中任一项所述的药物接头中间体化合 物，其中Z1具有以下结构：
其中波浪线表示与化合物结构的其余部分的附接位点。
96.根据实施方案69所述的药物接头中间体化合物，其中所述 式4化合物具有以下结构：
97.根据实施方案72所述的药物接头中间体化合物，其中所述 式5化合物具有以下结构：
或其盐。
98.根据实施方案74所述的药物接头中间体化合物，其中所述 式6化合物具有以下结构：
99.一种组合物，其包含具有以下结构的式7的药物接头中间体：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L3中的每一个独立 地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的 C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、 任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；R7为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂 芳基，因此-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；Z1为合适 的氨基保护基；RC为氢或PEG封端单元；并且下标n在2至24的范 围内，所述组合物还包含不超过约10重量％，具体地不超过约5重 量％的具有以下结构的式7A的化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义。
100.根据实施方案99所述的组合物，其中所述式7和式7A化 合物具有以下结构：
或其盐。
101.根据实施方案99或100所述的组合物，其中Z1具有以下结 构：
其中波浪线表示与化合物结构的其余部分的附接位点。
102.根据实施方案99、100或101所述的组合物，其中R7为甲 基。
103.一种组合物，其包含具有以下结构的式8的药物接头中间 体：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L3中的每一个独立 地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的 C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、 任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；RC为PEG 封端单元；并且下标n在2至24的范围内，所述组合物还包含不超 过约10重量％，具体地不超过约5重量％的具有以下结构的式8A的 化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义。
104.根据实施方案103所述的组合物，其中所述式8和式8A化 合物具有以下结构：
或其盐。
105.一种组合物，其包含具有以下结构的式9的药物接头中间 体：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1、L2和L3中的每一个 独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取 代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚 芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；RC为氢或PEG封端单元；并且下标n在2至24的范围内，所述组合物 还包含不超过约10重量％，具体地不超过5重量％的具有以下结构的 式9A的化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义。
106.根据实施方案105所述的组合物，其中所述式9和式9A化 合物具有以下结构：
或其盐，其中Z3为酸不稳定的第三合适的氨基保护基，具体地 是式-C(＝O)O-R8的氨基甲酸酯，其中R8为C1-C4烷基或任选取代的 苯基。
107.一种组合物，其包含具有以下结构的式10的药物接头化合 物：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；并且下标n在2至24的 范围内，所述组合物还包含不超过约10重量％，具体地不超过约5 重量％的具有以下结构的式10A的化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义。
108.根据实施方案99-107中任一项所述的组合物，其中所述奥 瑞他汀药物单元(D)具有式DE-1、DE-2或DF-1的结构：
其中Ar是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C3-C8杂环基， 其中波浪线表示与所述化合物结构的其余部分的附接位点。
110.根据实施方案109所述的组合物，其中D具有式DE-1的结 构。
111.根据实施方案109所述的组合物，其中D具有式DE-2的结 构。
112.根据实施方案109所述的组合物，其中D具有式DF-1的结 构。
113.根据实施方案110或111所述的组合物，其中Ar是任选取 代的苯基或任选取代的2-吡啶基。
114.根据实施方案112所述的组合物，其中-Z-为-O-并且R20为 C1-C4烷基。
115.根据实施方案112所述的组合物，其中Z为-NH-并且R20为任选取代的苯基或任选取代的C5-C6杂芳基。
116.根据实施方案108-116中任一项所述的组合物，其中R11是 甲基。
117.根据实施方案99-107中任一项所述的组合物，其中D具有 式DF/E-3的结构：
其中R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且R19B为 -CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、 -CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基、 或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph；并且其中波浪线表示与化合物结构 的其余部分的附接位点。
118.根据实施方案99-107中任一项所述的组合物，其中D具有 以下结构：
其中波浪线表示与化合物结构的其余部分的附接位点。
119.根据实施方案99所述的组合物，其中所述式7和式7A化 合物具有以下结构：
或其盐，其中R1为H或C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、或 -CH2-R3；R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基；并且Z1具有以下结构：
其中波浪线表示与化合物结构的其余部分的附接位点。
120.根据实施方案103所述的组合物，其中所述式8和式8A化 合物具有以下结构：
或其盐，其中R1为H或C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、或 -CH2-R3；R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基。
121.根据实施方案105所述的组合物，其中所述式9和式9A化 合物具有以下结构：
或其盐，其中Z3为-C(＝O)O-t-Bu；R1为H或C1-C4烷基；R2为 H、C1-C4烷基、或-CH2-R3；R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；T选 自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基 并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基。
122.根据实施方案107所述的组合物，其中所述式10和式10A 化合物具有以下结构：
或其盐，其中R1为H或C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、或 -CH2-R3；R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基。
123.根据实施方案120、121或122所述的组合物，其中R1为氢 或甲基；R2为氢；并且T为-CH(OR4)-R5；其中R4为氢或甲基并且 R5为C6-C10芳基。
124.根据实施方案123所述的组合物，其中R1为甲基，R2为H， 并且T为-CH(OH)Ph。
125.根据实施方案99-124中任一项所述的组合物，其中下标n 为8或12。
126.根据实施方案99所述的组合物，其中所述式7和式7A化 合物具有以下结构：
127.根据实施方案103所述的组合物，其中所述式8和式8A化 合物具有以下结构：
或其盐。
128.根据实施方案119所述的组合物，其中所述组合物包含不 超过约5重量％的所述式8A化合物。
129.根据实施方案119所述的组合物，其中所述组合物包含介 于约3重量％至约4重量％之间的所述式8A化合物。
130.根据实施方案105所述的组合物，其中所述式9和式9A化 合物具有以下结构：
或其盐。
131.根据实施方案107所述的组合物，其中所述式10和式10A 化合物具有以下结构
或其盐。
132.一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1、L2和L3独立地选自 由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选 取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；Z1为第一合适的 氨基保护基；R7为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基 或任选取代的C5-C10亚杂芳基；RC为PEG封端单元；并且下标n在 2至24的范围内。
133.根据实施方案132所述的化合物，其中L1和L3独立地为 C1-C4烷基，并且L2独立地为任选取代的C1-C4烷基。
134.根据实施方案133所述的化合物，其中所述化合物具有选 自由以下各项组成的组的结构：
及其盐，其中Z3为酸不稳定的第三合适的氨基保护基，具体地 是-C(＝O)O-R8结构的氨基甲酸酯，其中R8为C1-C4烷基或任选取代 的苯基；并且R7为C1-C4烷基，具体地为甲基或乙基。
135.一种组合物，其包含由具有以下结构的式11和式11A表示 的抗体药物缀合物：
或其药学上可接受的盐，其中Ab是抗体；S是来自抗体的硫原 子；D为奥瑞他汀药物单元；L1、L2和L3独立地选自由以下各项组 成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任 选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；RC为氢或PEG封端单元；下 标n在2至24的范围内；并且下标p在约1至约16的范围内，其中 所述组合物含有不超过10重量％、具体地不超过5重量％的式11A 抗体药物缀合物。
136.一种组合物，其包含由具有以下结构的式12和式12A表示 的抗体药物缀合物：
或其药学上可接受的盐，其中Ab是抗体；S是来自抗体的硫原 子；Ab-S-部分附接至羧酸官能团的碳原子α或β；D为奥瑞他汀药 物单元；L1、L2和L3独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的 C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、 任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代 的C3-C8杂环；RC为氢或PEG封端单元；下标n在2至24的范围内； 并且下标p在约1至约16的范围内，其中所述组合物含有不超过10 重量％的式12A抗体药物缀合物。
137.根据实施方案136所述的组合物，其中所述式12和式12A 抗体药物缀合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
138.根据实施方案132-137中任一项所述的组合物或化合物，其 中所述奥瑞他汀药物单元具有式DE-1、DE-2或DF-1的结构：
其中Ar是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C3-C8杂环基， 并且波浪线表示与缀合物结构的其余部分的附接位点；并且波浪线表 示与所述缀合物结构的其余部分的附接位点。
139.根据实施方案138所述的组合物或化合物，其中D具有式 DE-1的结构。
140.根据实施方案138所述的组合物或化合物，其中D具有式 DE-2的结构。
141.根据实施方案138所述的组合物或化合物，其中D具有式 DF-1的结构。
142.根据实施方案139或140所述的组合物或化合物，其中Ar 是任选取代的苯基或任选取代的2-吡啶基。
143.根据实施方案141所述的组合物或化合物，其中-Z-为-O- 并且R20为C1-C4烷基。
144.根据实施方案141所述的组合物或化合物，其中Z为-NH- 并且R20为任选取代的苯基或任选取代的C5-C6杂芳基。
145.根据实施方案138-144中任一项所述的组合物或化合物，其 中R11是甲基。
146.根据实施方案132-137中任一项所述的组合物或化合物，其 中D具有式DF/E-3的结构：
其中R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且R19B为 -CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、 -CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基、 或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph；并且波浪线表示与所述缀合物结构 的其余部分的附接位点。
147.根据实施方案132-137中任一项所述的组合物或化合物，其 中D具有以下结构：
其中波浪线表示与所述缀合物结构的其余部分的附接位点。
148.根据实施方案136所述的组合物，其中式12和式12A具有 以下结构：
或其药学上可接受的盐。
149.根据实施方案132所述的化合物，其中所述化合物具有选 自由以下各项组成的组的结构：
及其盐，其中R7为甲基；Z1具有以下结构：
其中波浪线表示与化合物结构的其余部分的附接位点；Z3为 -C(＝O)O-t-Bu；R1为H或C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、或-CH2-R3； R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且T选自由-CH(OR4)-R5和 -C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳 基或C3-C6杂芳基。
150.根据实施方案148或149所述的化合物或组合物，其中R1为氢或甲基；R2为氢；并且T为-CH(OR4)-R5；其中R4为氢或甲基并 且R5为C6-C10芳基。
151.根据实施方案150所述的化合物或组合物，其中R1为甲基， R2为H，并且T为-CH(OH)Ph。
152.如权利要求132-151中任一项所述的化合物或组合物，其中 下标n为8或12。
153.根据实施方案132所述的化合物，其中所述化合物具有选 自由以下各项组成的组的结构：
及其盐。
154.根据实施方案137所述的组合物，其中所述式12和式12A 抗体药物缀合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
155.根据实施方案154所述的组合物，其中所指出的碳原子(*) 主要为S-构型。
156.根据实施方案135-148和150-155中任一项所述的组合物， 其中所述抗体能够选择性结合肿瘤相关抗原。
157.根据实施方案156所述的组合物，其中所述肿瘤相关抗原 包含所述抗体能够结合的细胞表面蛋白或糖蛋白的细胞外结构域。
158.根据实施方案157所述的组合物，其中所述细胞表面蛋白 或糖蛋白是异常细胞的细胞表面蛋白或糖蛋白。
159.根据实施方案158所述的组合物，其中所述异常细胞的所 述细胞表面蛋白或糖蛋白在通过所述组合物的抗体药物缀合化合物 结合后能够内化。
160.根据实施方案135-148和150-159中任一项所述的组合物， 其中下标p为约8。
161.一种治疗癌症或接触癌细胞的方法，其包括向患有癌症的 受试者施用根据实施方案135-148和154-160中任一项所述的抗体药 物缀合物组合物或使所述癌细胞与其接触的步骤。
162.一种用于治疗受试者的癌症的组合物，其中所述组合物是 根据实施方案135-148和154-160中任一项所述的组合物。
163.组合物用于制备用于治疗受试者的癌症的药剂的用途，其 中所述组合物是根据实施方案135-148和154-160中任一项所述的组 合物。
164.根据实施方案161、162或163所述的方法、组合物或用途， 其中所述受试者是哺乳动物。
165.根据实施方案164所述的方法、组合物或用途，其中所述 哺乳动物是人或非人灵长类动物。
166.根据实施方案161-165中任一项所述的方法、组合物或用 途，其中所述癌症或其癌细胞是白血病或淋巴瘤的癌症或癌细胞。
167.根据实施方案161-165的实施方案所述的方法、组合物或用 途，其中所述癌症或其癌细胞是B细胞恶性肿瘤。
1A.一种用于制备以下物质的方法：式ID的药物接头中间体化 合物：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L2中的每一个独立 地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的 C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、 任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；R7为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂 芳基，因此-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；Z1为第一 合适的氨基保护基；RC为氢或PEG封端单元；并且下标n在2至24 的范围内，
所述方法包括以下步骤：(c)使式IC的药物接头中间体化合物与 格氏试剂或烷氧基卤化镁在合适的含醇溶剂中接触，其中所述式IC 药物接头中间体化合物具有以下结构：
其中R6中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的 C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为 合适的羟基保护基的酯官能团；并且其余可变基团如先前所述；并且 其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触选择性地去除所述羟基保护 基，以提供所述式IC化合物。
2A.一种用于制备以下物质的方法：式IE的药物接头中间体：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L2中的每一个独立 地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的 C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、 任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；R7为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂 芳基，因此-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；RC为氢或 PEG封端单元；并且下标n在2至24的范围内，
所述方法包括权利要求1的步骤(c)，还包括以下后续步骤：(d) 使步骤(c)的所述产物与第一去保护剂接触，其中所述第一去保护剂接 触去除所述Z1氨基和羧酸保护基，以提供所述式IE药物接头中间体 化合物。
3A.根据实施方案1A所述的方法，其中所述式IC和式ID药物 接头中间体化合物具有式IIC和式IID的结构：
4A.根据实施方案2A所述的方法，其中所述式IC和式IE药物 接头中间体化合物或其盐具有式IIC和式IIE的结构：
5A.一种用于制备以下物质的方法：式IE的药物接头中间体化 合物：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L3中的每一个独立 地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的 C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、 任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；RC为氢或 PEG封端单元；并且下标n在2至24的范围内，
所述方法包括权利要求2的所述步骤，在步骤(c)和(d)之前还包 括以下步骤：(a)使式IA的药物接头中间体与第二去保护剂接触，其 中所述式IA药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷 基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使 R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为 合适的羧酸保护基的酯官能团；Z1和Z2中的每一个分别独立地为第 一和第二合适的氨基保护基；并且其余可变基团如先前所定义，其中 所述第二去保护剂接触选择性地去除Z2氨基保护基，以提供式IB的 药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义；
(b)使所述式IB化合物在合适的溶剂中与式iv的化合物接触：
其中R8为活化的酯基团；并且其余可变基团如先前所定义，或 (b’)使所述式IB药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式iv化合 物在第一活化剂的存在下接触，其中R8为-COOH，并且其余可变基 团如先前所定义，其中所述接触步骤(b)或(b’)提供所述式IC药物接 头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义。
6A.一种用于制备以下物质的方法：式I的药物接头化合物或其 中间体：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1、L2和L3中的每一个 独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取 代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚 芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；RC为PEG封端单元；并且下标n在2至24的范围内，
所述方法包括权利要求6的步骤(a)-(d)，然后是以下步骤：(e)使 所述式IE药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式v的化合物：
或其盐，其中L2如先前所定义，在第二活化剂的存在下接触； 并且其中所述式v接触提供所述式I药物接头或药物接头中间体化合 物或其盐。
7A.根据实施方案1A-7A中任一项所述的方法，其中L1和L3中的每一个独立地为C1-C4亚烷基，并且L2独立地为任选取代的C1-C4亚烷基。
8A.一种用于制备以下物质的方法：式II的药物接头化合物：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；并且下标n在2至24的 范围内，所述方法包括权利要求7的步骤(a)-(e)，其中所述式v化合 物具有以下结构：
并且其中所述式IA、式IB、式IC、式ID和式IE药物接头中 间体化合物，任选地呈盐形式，具有式IIA、式IIB、式IIC、式IID、 式IIE、式IIF的结构：
其中R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选 取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)- 提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧 酸保护基的酯官能团；Z1、Z2和Z3中的每一个分别独立地为第一、第二和第三合适的氨基保护基，具体地Z3为酸不稳定的氨基保护基， 更具体地-C(＝O)O-t-Bu，
所述方法还包括以下步骤：(f)使所述式IF药物接头中间体化合 物与第三去保护剂接触，其中所述第三去保护试剂接触去除所述Z3氨基保护基，由此提供所述式II药物接头化合物或其盐。
9A.根据实施方案1-8中任一项所述的方法，其中所述奥瑞他汀 药物单元(D)具有以下结构：
其中波浪线表示D与所述药物接头或药物接头中间体化合物的 其余部分的共价键合；R11选自由H和C1-C8烷基，尤其是甲基组成 的组；R12选自由以下各项组成的组：H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳 基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环、以及C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；R13选自由以下各项组成的组：H、C1-C8烷基、 C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环、以及C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；R14选自由H和甲基组成的组， 或R13和R14共同形成碳环并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地 选自由H、C1-C8烷基和C3-C8碳环组成的组，并且n选自由2、3、4、 5和6组成的组；R15选自由H和C1-C8烷基组成的组；R16选自由以 下各项组成的组：H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳 基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环、以及C1-C8烷基-(C3-C8杂 环)；每个R17独立地选自由以下各项组成的组：H、OH、C1-C8烷基、 C3-C8碳环、以及O-(C1-C8烷基)；R18选自由H和C1-C8烷基组成的 组；R19选自由以下各项组成的组：-C(R17)2-C(R17)2-芳基、 -C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8杂环)、-C(R17)2-C(O)-ZR20、以及 -C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8碳环)；R20选自由以下各项组成的组：H、C1-C8烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C5-C10杂芳基以及C3-C8杂环基；Z为-O-或-NH-，或Z-为-O-且R20为C1-C4烷基，或Z为-NH- 且R20为任选取代的苯基或任选取代的C5-C6杂芳基，
具体地讲，所述奥瑞他汀药物单位(D)具有式DE-1、DE-2、DF-1或 DF/E-3的结构：
其中R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且R19B为 -CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、 -CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基、 或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph；Ar为任选取代的C6-C10芳基或任选 取代的C3-C8杂环基，尤其是任选取代的苯基或任选取代的2-吡啶基；
更具体地，D具有以下结构：
10A.根据实施方案5A所述的方法，其中所述式IE药物接头中 间体具有式8的结构：
或其盐，其中下标n在2至24的范围内；R1为H或C1-C4烷基； R2为H、C1-C4烷基或-CH2-R3；R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并 且T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H或C1-C4烷基；并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基，其中任选呈盐形式的所 述式IC和式ID药物接头中间体化合物具有式6和式7的结构：
其中R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选 取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)- 提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧 酸保护基的酯官能团；Z1为第一合适的氨基保护基；并且其余可变基 团如先前所定义，具体地，R1为H或甲基，R2为H，并且T为 -CH(OR4)-R5，其中R4为H或甲基，并且R5为C6-C10芳基，更具体 地，R1为甲基，R2为H，并且T为-CH(OH)Ph。
11A.根据实施方案8A所述的方法，其中所述式II药物接头化 合物具有式10的结构：
或其盐，其中下标n在2至24的范围内；R1为H或C1-C4烷基； R2为H、C1-C4烷基或-CH2-R3；R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并 且T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H或C1-C4烷基；并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基；并且其中式IA、式IB、 式IC、式ID、式IE和式IF的任选呈盐形式的所述药物接头中间体 化合物分别具有式4、式5、式6、式7、式8和式9的结构：
并且所述式v化合物具有以下结构：
或其盐，其中R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷 基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使 R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为 合适的羧酸保护基的酯官能团；并且Z1、Z2和Z3分别独立地为第一、 第二和第三合适的氨基保护基，具体地，R1为H或甲基，R2为H，T 为-CH(OR4)-R5，其中R4为H或甲基并且R5为C6-C10芳基，更具体 地，R1为甲基，R2为H，并且T为-CH(OH)Ph。
12A.根据实施方案1A-11A中任一项所述的方法，其中Z1为 FMOC，或如权利要求6A-11A中任一项所述的方法，其中Z1为FMOC 并且/或者Z2为任选取代的三苯甲基，尤其是4-甲氧基-三苯甲基 (MMT)。
13A.根据实施方案11A所述的方法，其中所述式10药物接头 化合物具有以下结构：
所述式9药物接头中间体和式v化合物或其盐具有以下结构：
或任选呈盐形式的所述式9药物接头中间体和式v化合物具有以 下结构：
并且任选呈盐形式的所述式10药物接头化合物具有以下结构：
并且其中式4、式5、式6、式7和式8的所述其他药物接头中 间体化合物是权利要求22的那些，并且
具体地，所述式9药物接头中间体化合物具有以下结构：
并且所述式10药物接头化合物具有以下结构：
14A.根据实施方案13A所述的方法，其中Z3为-C(＝O)O-t-Bu 并且/或者R6和R7中的每一个独立地为C1-C4烷基，具体地，R6和 R7为甲基或乙基，更具体地两者均为甲基。
15A.根据实施方案6A-14A中任一项所述的方法，其中所述式 iv化合物具有以下结构：
16A.根据实施方案1A-14A中任一项所述的方法，其中下标n 在8至16的范围内，具体地，其中下标n为12。
17A.根据实施方案6A-16A中任一项所述的方法，其中用于去 除Z2或Z3的所述第二或第三去保护剂是pKa范围为0-3的含水酸溶 液，具体地，所述含水酸溶液是三氟乙酸或三氯乙酸的含水酸溶液。
18A.根据实施方案1A-17A中任一项所述的方法，其中在合适 的含醇溶剂中的所述格氏试剂具有式RgMgX，并且在合适的含醇溶 剂中的所述烷氧基卤化镁具有式RgOMgX，其中Rg为C1-C4烷基或 苯基；并且X为I、Br、或Cl，具体地，所述格氏试剂为MeMgI或 MeMgCl，所述烷氧基卤化镁为MeOMgI或MeOMgCl，并且所述含 醇溶剂包括C1-C4醇，更具体地，所述含醇溶剂为甲醇和THF的1:1 (体积/体积)混合物。
19A.根据实施方案1A-18A中任一项所述的方法，其中用于去 除Z1的所述第一去保护剂是LiOH的含水溶液。
20A.根据实施方案6A-19A中任一项所述的方法，其中用于所 述式iv接触的所述第一活化剂为以下各项的溶液：N-(3-二甲基氨基 丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基 -1,2-二氢喹啉(EEDQ)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲 基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’- 乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺、O-(7-氮杂苯并***-1- 基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、二苯基磷酰基叠氮化 物(DPPA)、氯-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲脒四氟硼酸盐、氟 -N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐、N,N’-二环己基碳二亚胺、 N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、1,1’-羰基二咪唑、 2-氯-1,3-二甲基咪唑烷鎓四氟硼酸盐、(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷 并鏻六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六 氟磷酸盐、2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓、或丙基膦酸酐，具体地，为 EDC·HCl、EEDQ或COMU的溶液，更具体地为COMU的溶液。
21A.根据实施方案11A所述的方法，其中式4的所述药物接头 中间体化合物或其盐通过包括以下步骤的方法制备：使具有以下结构 的式3的化合物：
或其盐，在合适的溶剂中，与式iii的奥瑞他汀化合物在氨基甲 酸酯偶联剂的存在下接触，所述式iii的奥瑞他汀化合物具有以下结 构：
具体地，所述氨基甲酸酯偶联剂是光气、氯甲酸三氯甲酯(双光 气)以及双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、或 1,1′-羰基-二-(1,2,4-***)(CDT)的溶液，更具体地为1,1′-羰基-二 -(1,2,4-***)(CDT)的溶液，其中所述式3接触提供所述式4药物接 头中间体化合物或其盐。
22A.如权利要求21所述的方法，其中所述式3化合物通过包括 以下步骤的方法制备：使式1的平行连接物单元前体(LP’)或其盐和式 2的化合物在合适的溶剂中在权利要求32活化剂的存在下接触，其 中所述式1LP’化合物具有以下结构：
或其盐，其中Z1和Z2中的每一个分别独立地为第一和第二合适 的氨基保护基；并且所述式2化合物具有以下结构：
其中所述接触提供所述式3化合物或其盐。
23A.一种式3的化合物，其具有以下结构：
或其盐，其中L1和L3独立地选自由以下各项组成的组：任选取 代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任 选取代的C3-C8杂环，具体地，L1和L3独立地为C1-C4亚烷基；R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适 的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯 官能团，
具体地，每个R6为C1-C4烷基或任选取代的苯基并且/或者R7为 甲基或乙基，更具体地，R6和R7各自为甲基，或式3具有以下结构：
其中Z1和Z2分别独立地为第一和第二合适的氨基保护基，具体 地，Z1和/或Z2是芴基甲基氧基羰基(FMOC)和/或4-甲氧基三苯甲基 (MMTr)，更具体地，所述式3化合物具有以下结构：
24A.一种药物接头中间体化合物，其具有式4的结构：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L3独立地选自由以 下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂 烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代 的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；R6和R7中的每一个 独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取 代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的 酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；并且Z1和Z2分别独立地为第一和第二合适的氨基保护基，
具体地，Z2为MMTr并且/或者所述式4化合物或其盐具有以下 结构：
更具体地，任选呈盐形式的所述式4药物接头中间体化合物具有 以下结构：
其中R1为H或C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、或-CH2-R3； R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且T选自由-CH(OR4)-R5和 -C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳 基或C3-C6杂芳基。
25A.一种药物接头中间体化合物，其中所述药物接头中间体化 合物具有式5的结构：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L3独立地选自由以 下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂 烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代 的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；R6和R7中的每一个 独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取 代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的 酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；并且Z1是第一合适的氨基保护基，
具体地，任选呈盐形式的所述式5药物接头中间体化合物具有以 下结构：
更具体地，任选呈盐形式的所述式5药物接头中间体化合物具有 以下结构：
其中R1为H或C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、或-CH2-R3； R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且T选自由-CH(OR4)-R5和 -C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳 基或C3-C6杂芳基。
26.一种药物接头中间体化合物，其中所述药物接头中间体化合 物具有式6的结构：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L3独立地选自由以 下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂 烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代 的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；R6和R7中的每一个 独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取 代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的 酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；Z1为第 一合适的氨基保护基；RC为PEG封端单元；并且下标n在1至24 的范围内，
具体地，下标n为8或12并且/或者任选呈盐形式的所述式6药 物接头中间体化合物具有以下结构：
更具体地，任选呈盐形式的所述式6药物接头中间体化合物具有 以下结构：
其中R1为H或C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、或-CH2-R3； R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且T选自由-CH(OR4)-R5和 -C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳 基或C3-C6杂芳基。
27A.根据实施方案23A-26A中任一项所述的化合物，其中所述 奥瑞他汀药物单元(D)具有权利要求9的结构中的任一种，
具体地，所述结构具有式DF/E-3：
其中R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且R19B为 -CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、 -CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基、 或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，
更具体地，
28A.根据实施方案24A-27A中任一项所述的药物接头中间体化 合物，其中R6和R7中的每一个独立地为C1-C4烷基，具体地，R6和 R7中的每一个为甲基或R6和R7中的每一个为乙基。
29A.根据实施方案24A、25A或26A所述的药物接头中间体化 合物，其中R1为氢或甲基；R2为氢；并且T为-CH(OR4)-R5；其中 R4为氢或甲基，并且R5为C6-C10芳基，具体地，R1为甲基，R2为H， 并且T为-CH(OH)-Ph，并且/或者Z1为FMOC。
30A.根据实施方案24A所述的药物接头中间体化合物，其中所 述式4药物接头中间体化合物具有以下结构：
31A.根据实施方案25A所述的药物接头中间体化合物，其中任 选呈盐形式的所述式5药物接头中间体化合物具有以下结构：
32A.根据实施方案26A所述的药物接头中间体化合物，其中所 述式6化合物具有以下结构：
33A.一种组合物，其包含具有以下结构的任选呈盐形式的式7 的药物接头中间体：
其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L3中的每一个独立地选自由 以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选 取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；R7为任选取代的 C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基， 因此-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团，具体地，R7为甲 基；Z1为第一合适的氨基保护基；RC为氢或PEG封端单元；并且下 标n在2至24的范围内，
所述组合物还包含不超过约10重量％，具体地不超过约5重量％ 的具有以下结构的式7A的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义，具体地，Z1为FMOC， 并且/或者任选呈盐形式的所述式7和式7A药物接头中间体化合物具 有以下结构：
34A.一种组合物，其包含具有以下结构的式8的药物接头中间 体：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1和L3中的每一个独立 地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的 C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、 任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；RC为氢或 PEG封端单元；并且下标n在2至24的范围内，
所述组合物还包含不超过约10重量％、具体地不超过约5重量％、 更具体地不超过约3重量％与4重量％之间的具有以下结构的式8A 的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义，
具体地，任选呈盐形式的所述式8和式8A药物接头中间体化合 物具有以下结构：
35A.一种组合物，其包含具有以下结构的式9的药物接头中间 体或药物接头化合物：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；L1、L2和L3中的每一个 独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取 代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚 芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；RC为氢或PEG封端单元；并且下标n在2至24的范围内，
所述组合物还包含不超过约10重量％，具体地不超过5重量％ 的具有以下结构的式9A的药物接头中间体或药物接头化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义，
具体地，任选呈盐形式的所述式9和式9A药物接头中间体或药 物接头化合物具有以下结构：
其中Z3为酸不稳定的第三合适的氨基保护基，具体地是式 -C(＝O)O-R8的氨基甲酸酯，其中R8为C1-C4烷基或任选取代的苯基。
36A.一种组合物，其包含具有以下结构的式10的药物接头化合 物：
或其盐，其中D为奥瑞他汀药物单元；并且下标n在2至24的 范围内，
所述组合物还包含不超过约10重量％，具体地不超过约5重量％ 的具有以下结构的式10A的药物接头化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义，
具体地，任选呈盐形式的所述式10和式10A药物接头化合物具 有以下结构：
37A.根据实施方案33A-36A中任一项所述的组合物，其中所述 奥瑞他汀药物单元(D)具有权利要求9的结构中的任一种，具体地， 所述结构具有式DF/E-3：
其中R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且R19B为 -CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、 -CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基、 或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，
更具体地，
38A.根据实施方案33A所述的组合物，其中任选呈盐形式的所 述式7和式7A药物接头中间体化合物具有以下结构：
其中Z1为FMOC；R1为H或C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、 或-CH2-R3；R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且T选自由 -CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基，具体地，R2为氢；并且T为 -CH(OR4)-R5；其中R4为氢或甲基，并且R5为C6-C10芳基，更具体 地R2为H，并且T为-CH(OH)-Ph并且/或者下标n为8或12；并且
更具体地，任选呈盐形式的所述式7和式7A药物接头中间体化 合物具有以下结构：
39A.根据实施方案34A所述的组合物，其中任选呈盐形式的所 述式8和式8A药物接头中间体化合物具有以下结构：
其中R1为H或C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、或-CH2-R3； R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基，具体地，R2为氢；并且T为-CH(OR4)-R5；其中R4为氢或甲 基，并且R5为C6-C10芳基，更具体地R2为H，并且T为-CH(OH)-Ph 并且/或者下标n为8或12，
更具体地，任选呈盐形式的所述式8和式8A药物接头中间体化 合物具有以下结构：
40A.根据实施方案35A所述的组合物，其中任选呈盐形式的所 述式9和式9A药物接头中间体或药物接头化合物具有以下结构：
其中Z3为-C(＝O)O-t-Bu；R1为H或C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、或-CH2-R3；R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且T选自由 -CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且 R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基，具体地，R2为氢；并且T为 -CH(OR4)-R5；其中R4为氢或甲基，并且R5为C6-C10芳基，更具体 地R2为H，并且T为-CH(OH)-Ph，并且/或者下标n为8或12，
更具体地，任选呈盐形式的所述式9和式9A药物接头中间体或 药物接头化合物具有以下结构：
41A.根据实施方案36A所述的组合物，其中任选呈盐形式的所 述式10和式10A药物接头化合物具有以下结构：
其中R1为H或C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、或-CH2-R3； R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且T选自由-CH(OR4)-R5和 -C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳 基或C3-C6杂芳基，具体地，R2为氢；并且T为-CH(OR4)-R5；其中 R4为氢或甲基，并且R5为C6-C10芳基，更具体地R2为H，并且T为 -CH(OH)-Ph并且/或者下标n为8或12，
更具体地，任选呈盐形式的所述式10和式10A药物接头化合物 具有以下结构：
42A.一种药物接头中间体或药物接头化合物，其中任选呈盐形 式的所述药物接头中间体或药物接头化合物具有以下结构：
其中D为奥瑞他汀药物单元；L1、L2和L3独立地选自由以下各 项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、 任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环，具体地，L1、L2和L3独立地为C1-C4烷基并且L2独立地为任选取代的C1-C4烷基；Z1为第一合适的 氨基保护基；R7为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基 或任选取代的C5-C10亚杂芳基；RC为氢或PEG封端单元；并且下标 n在2至24的范围内，具体地，下标n为8或12，并且/或者所述药 物接头中间体或药物接头化合物具有选自由以下各项组成的组的结 构：
及其盐，其中
Z3为酸不稳定的第三合适的氨基保护基，具体地是-C(＝O)O-R8结构的氨基甲酸酯，其中R8为C1-C4烷基或任选取代的苯基；并且 R7为C1-C4烷基，具体地为甲基或乙基。
43A.根据实施方案42A所述的化合物，其中所述化合物具有选 自由以下各项组成的组的结构：
及其盐，其中R7为甲基；Z1为FMOC，Z3为-C(＝O)O-t-Bu；R1为H或C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、或-CH2-R3；R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成 的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基， 具体地，下标n为8或12并且/或者R1为甲基，R2为H，并且T为 -CH(OH)-Ph，
更具体地，任选呈盐形式的所述药物接头中间体或药物接头化合 物具有选自由以下各项组成的组的结构：
44A.一种组合物，其包含由具有以下结构的式11和式11A表 示的抗体药物缀合物：
或其药学上可接受的盐，其中Ab是抗体；S是来自抗体的硫原 子；D为奥瑞他汀药物单元；L1、L2和L3独立地选自由以下各项组 成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任 选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；RC为氢或PEG封端单元；下 标n在2至24的范围内；并且下标p在约1至约16的范围内，其中 所述组合物含有不超过10重量％、具体地不超过5重量％的式11A 抗体药物缀合物。
45A.一种组合物，其包含任选呈药学上可接受的盐形式的由具 有以下结构的式12和式12A表示的抗体药物缀合物：
其中Ab是抗体；S是来自抗体的硫原子；Ab-S-部分附接至羧酸 官能团的碳原子α或β；D为奥瑞他汀药物单元；L1、L2和L3独立地 选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的 C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、 任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；RC为氢或 PEG封端单元；下标n在2至24的范围内；并且下标p在约1至约 16的范围内，其中所述组合物含有不超过10重量％的式12A抗体药 物缀合物，
具体地，任选呈药学上可接受的盐形式的所述式12和式12A抗 体药物缀合物具有以下结构：
46A.根据实施方案44A或45A所述的组合物或化合物，其中所 述奥瑞他汀药物单元具有权利要求9的结构中的任一种，具体地，D 具有式DF/E-3的结构：
其中R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且R19B为 -CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、 -CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基、 或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，
更具体地，D具有以下结构：
47A.根据实施方案45A所述的组合物，其中任选呈药学上可接 受的盐形式的式12和式12A抗体药物缀合物具有以下结构：
具体地，任选呈药学上可接受的盐形式的所述式12和式12A抗 体药物缀合物具有以下结构：
更具体地，所指出的碳原子(*)主要为S构型，并且或者其中下 标p为约8。
48A.根据实施方案44A-47A中任一项所述的组合物，其中所述 抗体能够选择性结合肿瘤相关抗原。
49A.根据实施方案48A所述的组合物，其中所述肿瘤相关抗原 包括所述抗体能够结合的细胞表面蛋白或糖蛋白的细胞外结构域，具 体地其中所述细胞表面蛋白或糖蛋白是异常细胞的细胞表面蛋白或 糖蛋白，更具体地是在通过所述组合物的抗体药物缀合化合物结合后 能够内化的细胞表面蛋白或糖蛋白。
50A.一种治疗患有血液恶性肿瘤的受试者的方法，其包括施用 有效量的根据实施方案44A-49A中任一项所述的组合物，具体地是 白血病或淋巴瘤，更具体地是B细胞恶性肿瘤。
实施例
一般信息。所有可商购获得的无水溶剂无需进一步纯化即使用。 在硅胶MF254(Agela Technologies)上进行分析型薄层色谱。柱色谱在 Biotage SNAPTM ultra 340gHP-sphere 25μm上进行。在被配置成具有 Varian ProStar 330TM PDA检测器的VarianProStar 210TM溶剂输送系 统上进行分析型HPLC。经C12Phenomenex SynergiTM 2.0x150mm， 4μm，反相柱洗脱样品。酸性流动相由乙腈和水组成，二者均 含有0.05％三氟乙酸或0.1％甲酸(针对每种化合物表示)。从注射后 1min的5％至11min的95％的酸性乙腈的线性梯度洗脱化合物，之 后用等度95％乙腈洗脱至15min(流速＝1.0mL/min)。在两个不同 的***上进行LC-MS。LC-MS***1由ZMD MicromassTM质谱仪组 成，该质谱仪与配备有C12Phenomenex Synergi 2.0x 150mm，4μm， 反相柱的HP Agilent 1100TM HPLC仪器相接。酸性洗脱液由以 下各项组成：经10min在0.1％甲酸水溶液中的5％至95％的乙腈的线性梯度，接着是持续5min的等度95％乙腈(流速＝0.4mL/min)。 LC-MS***2由WatersXevo G2TM Tof质谱仪组成，其与具有Waters 2996Photodiode Array DetectorTM的Waters2695Separations ModuleTM相接；柱、流动相、梯度和流速与LC-MS***1相同。UPLC-MS 通过Waters Xevo G2ToF质谱仪进行，该质谱仪与配备有Acquity UPLC BEHTM C18 2.1x 50mm，1.7μm反相柱的Waters Acquity H-Class Ultra Performance LCTM(Milford,MA)相接。酸性流动相(0.1％ 甲酸)由3％乙腈/97％水至100％乙腈(流速＝0.7mL/min)的梯度组 成。制备型HPLC在具有Waters 2998Photodiode Array Detector的 Waters 2545BinaryGradient Module上进行。产物经C12Phenomenex Synergi 250x 10.0mm，4μm，反相柱(柱1)或C12Phenomenex Synergi 250x 50mm，10μm，反相柱(柱2)纯化，用0.1％三氟乙酸水溶液(溶剂A)和0.1％三氟乙酸的乙腈溶液(溶剂B)洗 脱。纯化方法通常由从90％含水溶剂A斜线变化至10％溶剂A的溶 剂A与溶剂B的线性梯度组成。流速为4.6mL/min，在254nm处监 测。
方法1：聚乙二醇化的奥瑞他汀药物接头化合物的制备：具有葡 萄糖醛酸苷单元的全面去保护的MDPr-PEG12-GlucC-MMAE的非 汇聚式合成。
在葡萄糖醛酸苷单元内具有15-20重量％或更多来自β-消除的杂 质的聚乙二醇化的葡萄糖醛酸苷-奥瑞他汀药物-接头化合物以及其中 间体的合成通过以下反应方案例示，其具有MMAE作为模型奥瑞他 汀药物单元。
方案1。
方案2。
方案3。
方法2：聚乙二醇化的奥瑞他汀药物接头化合物的制备：具有葡 萄糖醛酸苷单元的两步去保护的MDPr-PEG12-GlucC-MMAE的汇 聚式合成。
根据本发明，通过以下反应方案例示了大量减少β-消除杂质的聚 乙二醇化的葡萄糖醛酸苷-奥瑞他汀药物-接头化合物以及其中间体的 合成，该方案具有MMAE作为模型奥瑞他汀药物单元(化合物10A、 式10、式I和/或式IIF的代表性化合物)。
方案1。
方案2。
方案3。
方案4。
实施例1：化合物1A的制备(方案1)
将芴基甲基氧基羰基(FMOC)和单甲氧基三苯甲基(MMTr)保护 的L-赖氨酸(15g)、N-羟基琥珀酰亚胺(3.23g，1.2当量) (Sigma-Aldrich，目录号130672)以及1-羟基苯并***水合物(HOBt) (～0.19g，0.05当量)(Sigma-Aldrich，目录号711489)在室温(rt) 添加到DCM(75mL)中。然后将反应混合物在冰浴中冷却至～5℃， 然后添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.30mL，0.075当量)) (Sigma-Aldrich，目录号387649)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'- 乙基碳二亚胺盐酸盐(5.83g，1.3当量)(Sigma-Aldrich，目录号 03450)，然后将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应 混合物用水(45mL x 2)洗涤、经无水硫酸钠干燥并真空蒸发。然后将 二噁烷(45mL)、β-丙氨酸(2.29g，1.1当量)(Sigma-Aldrich，目录 号146064)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(4.5mL，1.1当量) (Sigma-Aldrich，目录号387649)和去离子水(22.5mL)添加到所得 的残余物中。在室温下搅拌过夜后，添加DCM(225mL)，然后用HCl/ 水(0.4％，225mL)洗涤且接着用水(225mL).洗涤。将有机溶液经 无水硫酸钠干燥并浓缩，以提供粗化合物1A。分析型LC-MS：tR＝1.93 min，m/z(ES+)实测值712.5。
实施例2：化合物3A的制备(方案2)
基于葡萄糖醛酸苷的前药的合成(包括化合物2A的合成)公开 于例如AnticancerDrug Design(1998),13(8),955-68中，其方法通过 引用具体并入本文。
在室温下将粗化合物1A(1.05当量)溶于DCM(75mL)中，然 后向其中添加2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ) (Sigma-Aldrich，目录号149837)(2.84g，1.30当量)。搅拌10min 后，向反应混合物中添加化合物2A(10.15g，1.0当量)，在室温下 搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物在过滤漏斗中装到150g硅胶 上。使用EtOAc/庚烷＝1/1洗脱极性较小的杂质，并使用纯EtOAc收 集期望产物。浓缩并将溶剂更换为庚烷后，获得白色固体。通过真空 过滤收集固体，并在室温下真空干燥1天，获得21.68g化合物3A(来 自赖氨酸的总收率为84.6％)。分析型LC-MS：tR＝1.95min，m/z(ES+) 实测值1149.3。
实施例3：化合物4A的制备(方案3)。
向在2-MeTHF(194mL)中的化合物3A(4.86g)中添加2.084g(3 当量)的1,1′-羰基-二-(1,2,4-***)(CDT)(Sigma-Aldrich，目录号 21861)。将反应混合物在室温下搅拌5h，LC-MS显示反应完全。 然后用水(49mL x3)洗涤反应混合物(相分离需要少量NaCl)(注意：湿溶液稳定过夜)，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到固体(5.833g)。 将该固体和MMAE3.646g(1.3当量)溶解于2-MeTHF(29mL)中。 将在4mL 2-MeTHF中的1-羟基苯并***水合物(HOBt)(0.15g，0.2 当量)(Sigma-Aldrich，目录号711489)蒸发以使体积减少约1/2。 然后将浓缩的HOBt溶液添加到反应混合物中，将其在55℃下搅拌 60小时。用水(29mLx4)洗涤反应物以去除过量的MMAE和HOBt。 MMAE还可以通过与聚合物结合的靛红酸酐(Aldrich产品号514373) 的2-MeTHF溶液在室温下浆化过夜来去除。MMAE与聚合物结合的 靛红酸酐反应，然后将其过滤出来。
反应混合物经无水硫酸钠干燥，将溶剂更换为EtOAc，并且将所 得溶液装到Biotage柱上。使用在EtOAc中的5％MeOH洗脱产物， 得到4.914g(62％收率)的化合物4A。分析型LC-MS：tr＝2.22min， m/z(ES+)实测值1894.1。
实施例4：化合物5A的制备(方案4)。
如PCT公布号WO2015057699中所述制备Boc保护的马来酰亚 胺(上文)，其方法通过引用具体并入本文。
将化合物4A(4.40g)溶解于DCM 44mL中；并且将三氯乙酸 (TCA)(8.8g)(Sigma-Aldrich，目录号T6399)溶解于440mL DCM 中。将TCA溶液在冰浴中冷却至～5℃，然后在5分钟内添加化合物 4A溶液。在添加后，反应混合物立即变为橙色。去除冰浴，并且温 度缓慢增大至15℃。反应在1h内完成，然后再次将其在冰浴中冷 却至～10℃，届时在5分钟内添加6.0g的在100mL水中的KHCO3以猝灭反应混合物，这导致颜色消失。分离有机相，并将其用盐水洗 涤，并经无水硫酸钠干燥。在添加庚烷的同时蒸发溶剂，形成白色固 体。通过真空过滤收集白色固体，得到粗化合物5A。分析型LC-MS： tR＝1.94min，m/z(ES+)实测值1621.0。
实施例5：化合物6A的制备(方案4)。
然后将粗化合物5A溶解于DCM(17.6mL)中，并且随后添加 PEG12-OSu(1.756g，1.1当量)(Quanta BioDesign，目录号10262) 和随后的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.24mL，0.60当量) (Sigma-Aldrich，目录号387649)。将反应混合物在室温下搅拌4h， 然后装到硅胶(88g)上，并且用1)5％MeOH/EtOAc洗脱以除去过量 的PEG-OSu、MMTr相关副产物和N-羟基琥珀酰亚胺，然后用2)5％ MeOH/DCM洗脱，得到化合物6A(3.335g，66％收率)。分析型UPLC-MS：tR＝1.53min，m/z(ES+)实测值2191.3。
实施例6：化合物8A的制备(方案4)。
将化合物6A(2.73g)添加到圆瓶烧瓶中，然后添加9mL THF和 9mL MeOH。固体溶解，并将如此获得的溶液在冰浴中冷却。逐滴添 加甲基碘化镁溶液(3M在Et2O中)(2.08mL，5当量)(Sigma-Aldrich， 目录号254363)，同时将内部温度控制为低于5℃。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜以实现酯交换反应，以用于通过原位形成的 (MeO)MgI选择性地去除乙酸酯保护基，从而得到中间体化合物7A， 然后如下用LiOH(水溶液)进一步去保护，而无需其纯化。
再次将反应混合物在冰浴中冷却，并且缓慢添加氢氧化锂(358 mg，12当量)(Sigma-Aldrich，目录号545856)的水(9mL)溶液。 温度逐渐增加至室温。3小时后，完成FMOC保护基的去除。然后将 反应混合物通过硅藻土过滤以除去FMOC相关的副产物。将含有期 望产物的滤液的pH用乙酸调节至7。通过滤液的反相色谱获得如通 过分析型HPLC所评估的纯化的化合物8A(～1.8g，78％收率)。分 析型LC-MS：tR＝1.53min，m/z(ES+)实测值1828.8。
实施例7：化合物9A的制备(方案4)。
向4mL小瓶中装入Boc保护的马来酰亚胺(46.6mg，0.16 mmol)、COMU(46.8mg，0.11mmol)(Sigma-Aldrich，目录号712191) 和DMF(0.5mL)。将混合物冷却至0℃并缓慢添加2,6-二甲基吡啶 (38.2μL，0.33mmol)(Sigma-Aldrich，目录号336106)，并将反 应物搅拌30min。在单独的小瓶中，将化合物7A(100.0mg，0.06 mmol)溶解于DMF(1.0mL)中并冷却至0℃。将Boc保护的马来酰 亚胺的溶液添加到化合物7A的溶液中并搅拌30min。
将DMSO(0.5mL)添加到反应物中，然后将在水(2.0mL)中的 0.1％TFA缓慢添加到保持0℃的温度的反应物中。通过制备型 HPLC纯化粗材料，并且将级分冻干，得到化合物8A(28.0mg，24％ 收率)。分析型UPLC-MS：tR＝1.32min，m/z(ES+)实测值2096.44 。
实施例8：化合物10A的制备(方案4)。
向4mL小瓶中装入化合物9A(28mg，0.013mmol)和20％三 氟乙酸(TFA)(Sigma-Aldrich，目录号T6508)的DCM(1.5mL)溶液 。将反应物搅拌30min，然后真空去除溶剂。将粗料溶解于DMSO (1.0mL)和在水(3mL)中的0.1％TFA中。使材料静置3h，然后通过 HPLC纯化产物。收集产物级分并冻干，得到化合物9A(24mg， 90％收率)。分析型UPLC-MS：tR＝1.17min，m/z(ES+)实测值 1996.42。
实施例9：用于化合物6A的去保护的各种条件的比较
如表1所示，对于奥瑞他汀药物接头中间体的全面去保护，使用 碱水溶液从如乙酸酯基保护的葡萄糖醛酸苷单元中的碳水化合物部 分上去除酰基保护基的常规方法(方法1)导致含有15-20重量％或 更多杂质的去保护产品，该杂质通过脱氢-7A的结构例示(参见以下 方案5)：
杂质脱氢-7A来源于葡萄糖醛酸苷单元内的竞争性β-消除过程， 其显著降低了期望产物化合物7A的收率。通过使化合物6A(其为 化合物7A的前体)在甲醇和THF的1:1(体积/体积)混合物中与 MeMgI的溶液接触而意外地解决了该问题(方法2)。原位形成的试 剂MeOMgI令人惊讶地通过酯交换去除乙酸酯保护基，而不干扰其 他碱敏感性保护基FMOC。甲基酯保护基也没有变化，因为通过甲醇 溶剂实现的任何酯交换使该酯基团再生。与在方法1中一样，方法2 的FMOC和甲基酯基团用LiOH水溶液去除。来自可以在单釜中方便 地进行的两步法的杂质脱氢-7A的量显著减少至小于约4％。
方案5。葡萄糖醛酸苷去保护方法
表1.使用常规碱法对化合物6A去保护(5mg，在300μL溶剂 中，在室温下搅拌2小时)。
碱 溶剂 产物/杂质
LiOH THF/MeOH/水＝1/1/1 3.5/1
CsOH THF/MeOH/水＝1/1/1 3.5/1
Li<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> THF/MeOH/水＝1/1/1 3.2/1
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> THF/MeOH/水＝1/1/1 2.7/1
Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> THF/MeOH/水＝1/1/1 2.6/1
LiOH THF/水＝1/1 4.9/1
KOH THF/水＝1/1 1.8/1
CsOH THF/水＝1/1 4.3/1
KHCO<sub>3</sub> THF/水＝1/1 没有反应
CsHCO<sub>3</sub> THF/水＝1/1 没有反应
表2.使用在含醇溶剂中的格氏试剂或烷氧基卤化镁对化合物 6A去保护(总反应时间2.5小时)。
碱 溶剂 产物/杂质(用LiOH水溶液处理后)
LiOMe THF/MeOH＝1/1 3.2/1
NaOMe THF/MeOH＝1/1 1.6/1
Mg(OMe)2 THF/MeOH＝1/1 2.9/1
MeMgI THF/MeOH＝1/1 21/1
MeMgCl THF/MeOH＝1/1 21/1
MeMgI THF/EtOH＝1/1 7.9/1(利用乙醇的酯交换)

Claims (50)

1.一种用于制备式ID的药物接头中间体化合物或其盐的方法：
其中D为奥瑞他汀药物单元，
L1和L2中的每一个独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；
R7为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，因此-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；
Z1为第一合适的氨基保护基；
RC为PEG封端单元；并且
下标n在2至24的范围内，
所述方法包括以下步骤：
(c)使式IC的药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁在合适的含醇溶剂中接触，
其中所述式IC药物接头中间体化合物具有以下结构：
其中R6中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团；并且其余可变基团如先前所述；并且
其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触选择性地去除所述羟基保护基，以提供所述式IC化合物。
2.一种用于制备式IE的药物接头中间体或其盐的方法：
其中D为奥瑞他汀药物单元，
L1和L2中的每一个独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；
R7为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，因此-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；
RC为PEG封端单元；并且
下标n在2至24的范围内，
所述方法包括如权利要求1所述的步骤(c)，还包括以下后续步骤：
(d)使步骤(c)的所述产物与第一去保护剂接触，其中所述第一去保护剂接触去除所述Z1氨基和羧酸保护基，以提供所述式IE药物接头中间体化合物。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述式IC和式ID药物接头中间体化合物具有式IIC和式IID的结构：
4.如权利要求2所述的方法，其中所述式IC和式IE药物接头中间体化合物或其盐具有式IIC和式IIE的结构：
5.一种用于制备式IE的药物接头中间体化合物或其盐的方法：
其中D为奥瑞他汀药物单元，
L1和L3中的每一个独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；
RC为PEG封端单元；并且
下标n在2至24的范围内，
所述方法包括如权利要求2所述的步骤，在步骤(c)和(d)之前还包括以下步骤：
(a)使式IA的药物接头中间体与第二去保护剂接触，其中所述式IA药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐，其中
R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；
Z1和Z2中的每一个分别独立地为第一和第二合适的氨基保护基；并且
其余可变基团如先前所定义，
其中所述第二去保护剂接触选择性地去除Z2氨基保护基，以提供式IB的药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义；
(b)使所述式IB化合物在合适的溶剂中与式iv的化合物接触：
其中R8为活化的酯基团；并且其余可变基团如先前所定义，或
(b’)使所述式IB药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与其中R8为-COOH并且其余可变基团如先前所定义的式iv化合物在第一活化剂的存在下接触，其中所述接触步骤(b)或(b’)提供具有下式的所述式IC药物接头中间体化合物：
或其盐，其中所述可变基团如先前所定义。
6.一种用于制备以下物质的方法：式I的药物接头化合物或其中间体：
或其盐，
其中D为奥瑞他汀药物单元，
L1、L2和L3中的每一个独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；
RC为PEG封端单元；并且
下标n在2至24的范围内，
所述方法包括如权利要求6所述的步骤(a)-(d)，然后是以下步骤：
(e)使所述式IE药物接头中间体化合物在合适的溶剂中与式v的化合物：
或其盐在第二活化剂的存在下接触，其中L2如先前所定义；并且
其中所述式v接触提供所述式I药物接头或药物接头中间体化合物或其盐。
7.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中L1和L3中的每一个独立地为C1-C4亚烷基，并且L2独立地为任选取代的C1-C4亚烷基。
8.一种用于制备式II的药物接头化合物或其盐的方法：
其中D为奥瑞他汀药物单元；并且
下标n在2至24的范围内，
所述方法包括如权利要求7所述的步骤(a)-(e)，
其中所述式v化合物具有以下结构：
并且其中任选呈盐形式的所述式IA、式IB、式IC、式ID和式IE药物接头中间体化合物具有式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF的结构：
其中
R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；
Z1、Z2和Z3中的每一个分别独立地为第一、第二和第三合适的氨基保护基，
具体地，Z3为酸不稳定的氨基保护基，更具体地是-C(＝O)O-t-Bu，
所述方法还包括以下步骤：
(f)使所述式IF药物接头中间体化合物与第三去保护剂接触，其中所述第三去保护试剂接触去除所述Z3氨基保护基，由此提供所述式II药物接头化合物或其盐。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述奥瑞他汀药物单元(D)具有以下结构：
其中波浪线表示D与所述药物接头或药物接头中间体化合物的其余部分的共价键合；
R11选自由H和C1-C8烷基、尤其是甲基组成的组，
R12选自由以下各项组成的组：H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环以及C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R13选自由以下各项组成的组：H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环以及C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R14选自由H和甲基组成的组；
或R13和R14共同形成碳环并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自由H、C1-C8烷基和C3-C8碳环组成的组，并且n选自由2、3、4、5和6组成的组；
R15选自由H和C1-C8烷基组成的组；
R16选自由以下各项组成的组：H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环以及C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
每个R17独立地选自由以下各项组成的组：H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环以及O-(C1-C8烷基)；
R18选自由H和C1-C8烷基组成的组；
R19选自由以下各项组成的组：-C(R17)2-C(R17)2-芳基、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8杂环)、-C(R17)2-C(O)-ZR20以及-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8碳环)；
R20选自由以下各项组成的组：H、C1-C8烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C5-C10杂芳基以及C3-C8杂环基；
Z为-O-或-NH-，或者
Z-为-O-且R20为C1-C4烷基，或Z为-NH-且R20为任选取代的苯基或任选取代的C5-C6杂芳基，
具体地，所述奥瑞他汀药物单位(D)具有式DE-1、DE-2、DF-1或DF/E-3的结构：
其中R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且
R19B为-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph；
Ar为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C3-C8杂环基，尤其是任选取代的苯基或任选取代的2-吡啶基；
更具体地，D具有以下结构：
10.如权利要求5所述的方法，其中所述式IE药物接头中间体具有式8的结构：
或其盐，其中
下标n在2至24的范围内；
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、C1-C4烷基或-CH2-R3；
R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且
T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H或C1-C4烷基；并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基，
其中任选呈盐形式的所述式IC和式ID药物接头中间体化合物具有式6和式7的结构：
其中
R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；
Z1为第一合适的氨基保护基；并且其余可变基团如先前所定义，
具体地，R1为H或甲基，R2为H，并且T为-CH(OR4)-R5，其中R4为H或甲基，并且R5为C6-C10芳基，更具体地，R1为甲基，R2为H，并且T为-CH(OH)Ph。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述式II药物接头化合物具有式10的结构：
或其盐，其中
下标n在2至24的范围内；
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、C1-C4烷基或-CH2-R3；
R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且
T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H或C1-C4烷基；并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基；并且
其中式IA、式IB、式IC、式ID、式IE和式IF的任选呈盐形式的所述药物接头中间体化合物分别具有式4、式5、式6、式7、式8和式9的结构：
并且所述式v化合物具有以下结构：
或其盐，其中
R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；并且
Z1、Z2和Z3中的每一个独立地为合适的氨基保护基，
具体地，R1为H或甲基，R2为H，并且T为-CH(OR4)-R5，其中R4为H或甲基，并且R5为C6-C10芳基，更具体地，R1为甲基，R2为H，并且T为-CH(OH)Ph。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中Z1为FMOC，或如权利要求6-11中任一项所述的方法，其中Z1为FMOC并且/或者Z2为任选取代的三苯甲基，尤其是4-甲氧基-三苯甲基(MMT)。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述式10药物接头化合物具有以下结构：
所述式9药物接头中间体和式v化合物或其盐具有以下结构：
或
所述式10药物接头化合物具有以下结构：
或其盐，其中任选呈盐形式的所述式9药物接头中间体和式v化合物具有以下结构：
并且其中式4、式5、式6、式7和式8的所述其他药物接头中间体化合物是如权利要求22所述的那些，
具体地，所述式10药物接头化合物具有以下结构：
14.如权利要求13所述的方法，其中Z3为-C(＝O)O-t-Bu并且/或者R6和R7中的每一个独立地为C1-C4烷基，具体地，R6和R7为甲基或乙基，更具体地两者均为甲基。
15.如权利要求6-14中任一项所述的方法，其中所述式iv化合物具有以下结构：
16.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中下标n在8至16的范围内，具体地，其中下标n为12。
17.如权利要求6-16中任一项所述的方法，其中用于去除Z2或Z3的所述第二或第三去保护剂是pKa范围为0-3的含水酸溶液，
具体地，所述含水酸溶液是三氟乙酸或三氯乙酸的含水酸溶液。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中在合适的含醇溶剂中的所述格氏试剂具有式RgMgX，并且在合适的含醇溶剂中的所述烷氧基卤化镁具有式RgOMgX，其中Rg为C1-C4烷基或苯基；并且X为I、Br、或Cl，
具体地，所述格氏试剂为MeMgI或MeMgCl，所述烷氧基卤化镁为MeOMgI或MeOMgCl，并且所述含醇溶剂包括C1-C4醇，更具体地，所述含醇溶剂为甲醇和THF的1:1(体积/体积)混合物。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中用于去除Z1的所述第一去保护剂是LiOH的含水溶液。
20.如权利要求6-19中任一项所述的方法，其中用于所述式iv接触的所述第一活化剂为以下各项的溶液：N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、氯-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲脒四氟硼酸盐、氟-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐、N,N’-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、1,1’-羰基二咪唑、2-氯-1,3-二甲基咪唑烷鎓四氟硼酸盐、(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓、或丙基膦酸酐，
具体地，EDC·HCl、EEDQ或COMU的溶液，更具体地COMU的溶液。
21.如权利要求11所述的方法，其中式4的所述药物接头中间体化合物或其盐通过包括以下步骤的方法制备：
使具有以下结构的式3化合物：
或其盐，在合适的溶剂中，与具有以下结构的式iii的奥瑞他汀化合物在氨基甲酸酯偶联剂的存在下接触：
具体地，所述氨基甲酸酯偶联剂是光气、氯甲酸三氯甲酯(双光气)和双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)或1,1′-羰基-二-(1,2,4-***)(CDT)的溶液，更具体地是1,1′-羰基-二-(1,2,4-***)(CDT)的溶液，
其中所述式3接触提供所述式4药物接头中间体化合物或其盐。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述式3化合物通过包括以下步骤的方法制备：
使式1的平行连接物单元前体(LP’)或其盐和式2的化合物在合适的溶剂中在权利要求32活化剂的存在下接触，
其中所述式1LP’化合物具有以下结构：
或其盐，其中Z1和Z2中的每一个独立地为合适的氨基保护基；并且
所述式2化合物具有以下结构：
其中所述接触提供所述式3化合物或其盐。
23.一种具有以下结构的式3化合物：
或其盐，其中
L1和L3独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环，具体地，L1和L3独立地为C1-C4亚烷基；
R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团，
具体地，每个R6为C1-C4烷基或任选取代的苯基并且/或者R7为甲基或乙基，更具体地，R6和R7各自为甲基，或
式3具有以下结构：
其中Z1和Z2独立地为第一和第二合适的氨基保护基，
具体地，Z1和/或Z2是芴基甲基氧基羰基(FMOC)和/或4-甲氧基三苯甲基(MMTr)，更具体地，所述式3化合物具有以下结构：
24.一种药物接头中间体化合物，其具有式4的结构：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；
L1和L3独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；
R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；并且
Z1和Z2独立地为第一和第二合适的氨基保护基，
具体地，Z2为MMTr并且/或者所述式4化合物或其盐具有以下结构：
更具体地，任选呈盐形式的所述式4药物接头中间体化合物具有以下结构：
其中
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、C1-C4烷基或-CH2-R3；
R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且
T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基。
25.一种药物接头中间体化合物，其中所述药物接头中间体化合物具有式5的结构：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；
L1和L3独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；
R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；并且
Z1为第一合适的氨基保护基，
具体地，任选呈盐形式的所述式5药物接头中间体化合物具有以下结构：
更具体地，任选呈盐形式的所述式5药物接头中间体化合物具有以下结构：
其中
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、C1-C4烷基或-CH2-R3；
R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且
T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基。
26.一种药物接头中间体化合物，其中所述药物接头中间体化合物具有式6的结构：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；
L1和L3独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；
R6和R7中的每一个独立地为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，以使R6C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团并且-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；
Z1为第一合适的氨基保护基；
RC为PEG封端单元；并且
下标n在1至24的范围内，
具体地，下标n为8或12并且/或者任选呈盐形式的所述式6药物接头中间体化合物具有以下结构：
更具体地，任选呈盐形式的所述式6药物接头中间体化合物具有以下结构：
其中
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、C1-C4烷基或-CH2-R3；
R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且
T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基。
27.如权利要求23-26中任一项所述的化合物，其中所述奥瑞他汀药物单元(D)具有如权利要求9所述的结构中的任一种，
具体地，式DF/E-3的结构：
其中
R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且
R19B为-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，
更具体地，
28.如权利要求24-27中任一项所述的药物接头中间体化合物，其中R6和R7中的每一个独立地为C1-C4烷基，具体地，R6和R7中的每一个为甲基或R6和R7中的每一个为乙基。
29.如权利要求24、25或26所述的药物接头中间体化合物，其中R1为氢或甲基；R2为氢；并且T为-CH(OR4)-R5；其中R4为氢或甲基，并且R5为C6-C10芳基，具体地，R1为甲基，R2为H，并且T为-CH(OH)-Ph，并且/或者Z1为FMOC。
30.如权利要求24所述的药物接头中间体化合物，其中所述式4药物接头中间体化合物具有以下结构：
31.如权利要求25所述的药物接头中间体化合物，其中所述式5药物接头中间体化合物具有以下结构：
或其盐。
32.如权利要求26所述的药物接头中间体化合物，其中所述式6化合物具有以下结构：
33.一种组合物，其包含具有以下结构的式7的药物接头中间体：
或其盐，
其中D为奥瑞他汀药物单元，
L1和L3中的每一个独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；
R7为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，因此-OR7提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团，具体地，R7为甲基；
Z1为第一合适的氨基保护基；
RC为PEG封端单元；并且
下标n在2至24的范围内，
所述组合物还包含不超过约10重量％，具体地不超过约5重量％的具有以下结构的式7A的药物接头中间体化合物：
或其盐，
其中所述可变基团如先前所定义，
具体地，Z1为FMOC，并且/或者任选呈盐形式的所述式7和式7A药物接头中间体化合物具有以下结构：
34.一种组合物，其包含具有以下结构的式8的药物接头中间体：
或其盐，
其中D为奥瑞他汀药物单元，
L1和L3中的每一个独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；
RC为PEG封端单元；并且
下标n在2至24的范围内，
所述组合物还包含不超过约10重量％、具体地不超过约5重量％、更具体地不超过约3重量％与4重量％之间的具有以下结构的式8A的药物接头中间体化合物：
或其盐，
其中所述可变基团如先前所定义，
具体地，任选呈盐形式的所述式8和式8A药物接头中间体化合物具有以下结构：
35.一种组合物，其包含具有以下结构的式9的药物接头中间体或药物接头化合物：
或其盐，
其中D为奥瑞他汀药物单元，
L1、L2和L3中的每一个独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；
RC为PEG封端单元；并且
下标n在2至24的范围内，
所述组合物还包含不超过约10重量％，具体地不超过5重量％的具有以下结构的式9A的药物接头中间体或药物接头化合物：
或其盐，
其中所述可变基团如先前所定义，
具体地，任选呈盐形式的所述式9和式9A药物接头中间体或药物接头化合物具有以下结构：
其中
Z3为酸不稳定的第三氨基保护基，具体地是式-C(＝O)O-R8的氨基甲酸酯，其中R8为C1-C4烷基或任选取代的苯基。
36.一种组合物，其包含具有以下结构的式10的药物接头化合物：
或其盐，其中
D为奥瑞他汀药物单元；并且
下标n在2至24的范围内，
所述组合物还包含不超过约10重量％，具体地不超过约5重量％的具有以下结构的式10A的药物接头化合物：
或其盐，
其中所述可变基团如先前所定义，
具体地，任选呈盐形式的所述式10和式10A药物接头化合物具有以下结构：
37.如权利要求33-36中任一项所述的组合物，其中所述奥瑞他汀药物单元(D)具有如权利要求9所述的结构中的任一种，
具体地，式DF/E-3的结构：
其中
R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且
R19B为-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，
更具体地，
38.如权利要求33所述的组合物，其中任选呈盐形式的所述式7和式7A药物接头中间体化合物具有以下结构：
其中
Z1为FMOC；
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、C1-C4烷基或-CH2-R3；
R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且
T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基，
具体地，R2为氢；并且T为-CH(OR4)-R5；其中R4为氢或甲基，并且R5为C6-C10芳基，更具体地R2为H，并且T为-CH(OH)-Ph并且/或者下标n为8或12；并且
更具体地，任选呈盐形式的所述式7和式7A药物接头中间体化合物具有以下结构：
39.如权利要求34所述的组合物，其中任选呈盐形式的所述式8和式8A药物接头中间体化合物具有以下结构：
其中
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、C1-C4烷基或-CH2-R3；
R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；
T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基，
具体地，R2为氢；并且T为-CH(OR4)-R5；其中R4为氢或甲基，并且R5为C6-C10芳基，更具体地R2为H，并且T为-CH(OH)-Ph并且/或者下标n为8或12，
更具体地，任选呈盐形式的所述式8和式8A药物接头中间体化合物具有以下结构：
40.如权利要求35所述的组合物，其中任选呈盐形式的所述式9和式9A药物接头中间体或药物接头化合物具有以下结构：
其中
Z3为-C(＝O)O-t-Bu；
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、C1-C4烷基或-CH2-R3；
R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且
T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基，
具体地，R2为氢；并且T为-CH(OR4)-R5；其中R4为氢或甲基，并且R5为C6-C10芳基，更具体地R2为H，并且T为-CH(OH)-Ph，并且/或者下标n为8或12，
更具体地，任选呈盐形式的所述式9和式9A药物接头中间体或药物接头化合物具有以下结构：
41.如权利要求36所述的组合物，其中任选呈盐形式的所述式10和式10A药物接头化合物具有以下结构：
其中
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、C1-C4烷基或-CH2-R3；
R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且
T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基，
具体地，R2为氢；并且T为-CH(OR4)-R5；其中R4为氢或甲基，并且R5为C6-C10芳基，更具体地R2为H，并且T为-CH(OH)-Ph并且/或者下标n为8或12，
更具体地，任选呈盐形式的所述式10和式10A药物接头化合物具有以下结构：
42.一种药物接头中间体或药物接头化合物，其中任选呈盐形式的所述药物接头中间体或药物接头化合物具有以下结构：
其中
D为奥瑞他汀药物单元；
L1、L2和L3独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环，具体地，L1、L2和L3独立地为C1-C4烷基并且L2独立地为任选取代的C1-C4烷基；
Z1为第一合适的氨基保护基；
R7为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基；
RC为PEG封端单元；并且
下标n在2至24的范围内，
具体地，下标n为8或12，并且/或者所述药物接头中间体或药物接头化合物具有选自由以下各项组成的组的结构：
及其盐，其中
Z3为酸不稳定的氨基保护基，具体地为具有-C(＝O)O-R8结构的氨基甲酸酯，其中R8为C1-C4烷基或任选取代的苯基；并且
R7为C1-C4烷基，具体地为甲基或乙基。
43.如权利要求42所述的化合物，其中所述化合物具有选自由以下各项组成的组的结构：
及其盐，其中
R7为甲基；
Z1为FMOC
Z3为-C(＝O)O-t-Bu；
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H、C1-C4烷基或-CH2-R3；
R3为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；并且
T选自由-CH(OR4)-R5和-C(＝O)-OR4组成的组，其中R4为H、C1-C4烷基并且R5为C6-C10芳基或C3-C6杂芳基，
具体地，下标n为8或12，并且/或者R1为甲基，R2为H，并且T为-CH(OH)-Ph，
更具体地，所述药物接头中间体或药物接头化合物具有选自由以下各项组成的组的结构：
及其盐。
44.一种组合物，其包含由具有以下结构的式11和式11A表示的抗体药物缀合物：
或其药学上可接受的盐，其中
Ab为抗体；
S为来自所述抗体的硫原子；
D为奥瑞他汀药物单元；
L1、L2和L3独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；
RC为PEG封端单元；
下标n在2至24的范围内；并且
下标p在约1至约16的范围内，
其中所述组合物含有不超过10重量％、具体地不超过5重量％的式11A抗体药物缀合物。
45.一种组合物，其包含任选呈药学上可接受的盐形式的由具有以下结构的式12和式12A表示的抗体药物缀合物：
其中
Ab为抗体；
S为来自所述抗体的硫原子；
所述Ab-S-部分附接至所述羧酸官能团的碳原子α或β；
D为奥瑞他汀药物单元；
L1、L2和L3独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C1-C20亚烷基、任选取代的C4-C20亚杂烷基、任选取代的C3-C8碳环、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的C5-C10亚杂芳基以及任选取代的C3-C8杂环；
RC为PEG封端单元；
下标n在2至24的范围内；并且
下标p在约1至约16的范围内，
其中所述组合物含有不超过10重量％的式12A抗体药物缀合物，
具体地，任选呈药学上可接受的盐形式的所述式12和式12A抗体药物缀合物具有以下结构：
46.如权利要求44或45所述的组合物或化合物，其中所述奥瑞他汀药物单元具有如权利要求9所述的结构中的任一种，
具体地，D具有式DF/E-3的结构：
其中
R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且
R19B为-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，
更具体地，D具有以下结构：
47.如权利要求45所述的组合物，其中任选呈药学上可接受的盐形式的式12和式12A抗体药物缀合物具有以下结构：
具体地，任选呈药学上可接受的盐形式的所述式12和式12A抗体药物缀合物具有以下结构：
更具体地，所指出的碳原子(*)主要为S构型，并且或者其中下标p为约8。
48.如权利要求44-47中任一项所述的组合物，其中所述抗体能够选择性结合至肿瘤相关抗原。
49.如权利要求48所述的组合物，其中所述肿瘤相关抗原由所述抗体能够结合其上的细胞表面蛋白或糖蛋白的细胞外结构域组成，具体地其中所述细胞表面蛋白或糖蛋白是异常细胞的细胞表面蛋白或糖蛋白，更具体地是在通过所述组合物的抗体药物缀合化合物结合后能够内化的细胞表面蛋白或糖蛋白。
50.一种治疗患有血液恶性肿瘤的受试者的方法，其包括施用有效量的如权利要求44-49中任一项所述的组合物，具体地是白血病或淋巴瘤，更具体地是B细胞恶性肿瘤。
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