CN109824663A - 一种美海曲林萘二磺酸的制备方法 - Google Patents
一种美海曲林萘二磺酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109824663A CN109824663A CN201711185077.0A CN201711185077A CN109824663A CN 109824663 A CN109824663 A CN 109824663A CN 201711185077 A CN201711185077 A CN 201711185077A CN 109824663 A CN109824663 A CN 109824663A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mebhydrolin
- phenylhydrazine
- acid
- benzyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于药物合成领域,提供了一种美海曲林萘二磺酸的制备方法,其特征在于包含以下步骤:(1)将甲基亚胺‑N,N‑二丙酸甲酯和甲醇钠在有机溶剂的作用下,加热发生闭环,用盐酸加热脱羧得N‑甲基‑4‑哌啶酮盐酸盐;(2)将苯肼和氯苄碱性条件下缩合得苄基苯肼;(3)N‑甲基‑4‑哌啶酮盐酸盐溶液和苄基苯肼混合加热,生成美海曲林盐酸盐,加入1,5‑萘二磺酸钠,得到美海曲林萘二磺酸,收率高,条件温和,中间体纯化方便,符合工业化生产的需求。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种美海曲林萘二磺酸的制备方法。
背景技术
美海曲林萘二磺酸是新一代抗组胺药,临床上用于寻麻疹、鼻炎、血管神经性水肿及血清病,抗过敏的疗效是扑尔敏的10倍。但在我国,这类药品基本上依赖于进口。随着城镇居民基本医疗保险制度试点范围的不断扩大,农村新型合作医疗全面推进,新一轮医药卫生体制改革方案的出台实施,国内医药消费市场巨大潜力逐渐凸显,有力地推动了医药水平的整体升级。医学的进步和人们自我药疗比重的提高,推动了抗组胺药市场的发展进程,抗组胺药物呈现出持续增长的趋势,已成为入网医院用药量16大类别中的重要分支。
美海曲林萘二磺酸(MebhydrolinNapadisylate)为白色结晶性粉末,熔点为280℃(分解), 溶于二甲基甲酰胺及氨水溶液,微溶于乙醇、甲醇、氯仿,不溶于醚。分子结构如下。
专利CN1590387介绍美海曲林萘二磺酸该产品的合成。其主要过程如下:(1)将丙烯酸甲酯加入甲胺,反应得加成物甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯。然后加入甲苯和甲醇钠,调节pH,冷却提取,得N-甲基-4-哌啶酮;(2)将二甲苯,苯肼和三乙胺滴加氯苄得苄基苯肼;(3)稀硫酸中加入哌啶酮和苄基苯肼,合成美海曲林硫酸;(4)蒸馏水中加入1,5-萘二磺酸钠、美海曲林硫酸盐,成盐反应,得到外观微黄色固体产品。
实际操作发现,在该方法的最后一步成盐反应中,由硫酸盐生成磺酸的转化反应不彻底, 最终产品中硫酸根离子浓度偏高,产品精制困难,产品质量达不到要求。
针对这一问题,我们对以上工艺做了重大改进,废弃硫酸酸化脱羧流程,改用盐酸脱羧工艺。成功地避开了上述路线的不利反应条件,产品收率高,条件温和,纯化方便,符合工业化生产的需求。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种美海曲林萘二磺酸的制备方法,其特征在于包含以下步骤:(1)将甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯和甲醇钠在有机溶剂的作用下,加热发生闭环,用盐酸加热脱羧得N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐;(2)将苯肼和氯苄碱性条件下缩合得苄基苯肼;(3)N-甲基-4- 哌啶酮盐酸盐溶液和苄基苯肼混合加热,生成美海曲林盐酸盐,加入1,5-萘二磺酸钠,得到美海曲林萘二磺酸,收率高,条件温和,中间体纯化方便,符合工业化生产的需求。
本发明的合成路线具体包括以下三个步骤;
步骤1:制备N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液:在反应釜内加入有机溶剂,甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯后降温加入甲醇钠,搅拌加热反应4~12小时。强烈后强烈搅拌下滴加盐酸至溶液澄清, 静置分层,分取甲苯,水层加热回流脱羧,得到N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液,溶液不经后处理直接进行下一步。
步骤1所述的闭环反应的起始原料(2)为市售品,化学名为甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯,含量大于98%。
步骤1中的有机溶剂优选甲苯、二甲苯和三甲苯,更优选甲苯、二甲苯。
步骤1中的甲醇钠优选固体甲醇钠和液体甲醇钠,更优选固体甲醇钠。
步骤2:制备苄基苯肼:反应釜通氮气保护,碱性物质条件下加入有机溶剂、苯肼,控制搅拌温度滴加氯化苄,滴毕,回流数小时,再降至室温过滤。
步骤2中的有机溶剂优选甲苯、二甲苯和三甲苯,更优选甲苯、二甲苯。
步骤2中的碱性条件的碱性物质即包括有机碱又包括无机碱,有机碱优选三乙胺,二乙胺,无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾或者两者混合物。
步骤3:制备美海曲林萘二磺酸:反应器中加入哌啶酮盐酸溶液(4)和苄基苯肼(6)混合加热,生成美海曲林盐酸,加入1,5-萘二磺酸钠,得到美海曲林萘二磺酸。
本发明制备方法的优势在于,采用改进工艺后,产品质量稳定提高,完全达到企业标准要求,同时,由于简化了反应步骤及分离提纯工序,避免了硫酸根离子对后续反应的影响,反应总收率得到提升,总体上降低了单位生产成本,达到节能减排的效果。
因此本发明的合成路线具有以下特点:制备简单,反应原料易得,副产物少,反应收率明显提高,获得的美海曲林萘二磺酸盐的纯度高(HPLC纯度99%以上),易实行工业化生产。
具体实施方式
实施例1
(1)N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液的制备
在反应釜内加入二甲苯250ml,甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯20.0g后降温加入固体甲醇钠 9.5g,搅拌加热回流反应4小时,直到反应完全。将上一步反应物降温到40℃,加入10ml水,搅拌全溶,加入浓盐酸30ml,搅拌10分钟,静置分层,(最下层会有少量白色不溶物为正常现象)。分取二甲苯层,用浓盐酸30ml提取一次二甲苯,合并盐酸层,盐酸层加热回流脱羧5小时,得到N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液,约含产品10.0g计算收率90%,溶液不经后处理直接进行下一步。
(2)苄基苯肼的制备
反应釜通氮气保护,加入甲苯100ml、氢氧化钠3.3g、苯肼14.9g,控制搅拌温度滴加氯化苄12.5g,滴毕,回流数小时,再降至室温分出甲苯层,减压蒸去甲苯,剩余物继续减压精馏,收集140~145℃/0.09Mka馏分为苄基苯肼,GC测定含量大于80%,收率达到88%。
(3)美海曲林萘二磺酸的制备
将上述步骤(1)和步骤(2)的溶液混合,回流加入10小时。反应结束后降温至40℃以下,加入水200ml和1,5-萘二磺酸钠10.8g,继续搅拌2小时,降温析晶。过滤水洗干燥得到美海曲林萘二磺酸30.0g,测定含量大于98%,收率达到78%。
实施例2
(1)N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液的制备
在反应釜内加入甲苯250ml,甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯20g后降温加入28%液体甲醇钠 48.9g,搅拌加热回流反应10小时,直到反应完全。将上一步反应物降温到40℃,加入10ml 水,搅拌全溶,加入浓盐酸30ml,搅拌10分钟,静置分层,(最下层会有少量白色不溶物为正常现象)。分取甲苯层,用浓盐酸30ml提取一次甲苯,合并盐酸层,盐酸层加热回流脱羧5小时,得到N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液,约含产品9.0g计算收率81%,溶液不经后处理直接进行下一步。
(2)苄基苯肼的制备
反应釜通氮气保护,加入甲苯100ml、氢氧化钾3.9g、苯肼14.9g,控制搅拌温度滴加氯化苄12.5g,滴毕,回流数小时,再降至室温分出甲苯层,减压蒸去甲苯,剩余物继续减压精馏,收集140~145℃/0.09Mka馏分为苄基苯肼油状物,GC测定含量大于82%,收率达到85%。
(3)美海曲林萘二磺酸的制备
将上述步骤(1)和步骤(2)的溶液混合,回流加入5小时。反应结束后降温至40℃以下,加入水200ml和1,5-萘二磺酸钠12.8g,继续搅拌2小时,降温析晶。过滤水洗干燥得到美海曲林萘二磺酸28.0g,测定含量大于98%,收率达到73%。
Claims (4)
1.一种美海曲林萘二磺酸的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:(a)将甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯和甲醇钠在有机溶剂的作用下,加热发生闭环,用盐酸加热脱羧得N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐;(b)将苯肼和氯苄碱性物质条件下缩合得苄基苯肼;(c) N-甲基- 4-哌啶酮盐酸盐溶液和苄基苯肼混合加热,生成美海曲林盐酸盐,加入1,5-萘二磺酸钠,得到美海曲林萘二磺酸。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(a)的反应,有机溶剂优选甲苯、二甲苯,三甲苯,更优选甲苯、二甲苯。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(a)的反应,甲醇钠优选固体甲醇钠和液体甲醇钠,更优选固体甲醇钠。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(b)的反应, 碱性物质即包括有机碱又包括无机碱,有机碱优选三乙胺,二乙胺,无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾或者两者的混合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711185077.0A CN109824663A (zh) | 2017-11-23 | 2017-11-23 | 一种美海曲林萘二磺酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711185077.0A CN109824663A (zh) | 2017-11-23 | 2017-11-23 | 一种美海曲林萘二磺酸的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109824663A true CN109824663A (zh) | 2019-05-31 |
Family
ID=66859684
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201711185077.0A Pending CN109824663A (zh) | 2017-11-23 | 2017-11-23 | 一种美海曲林萘二磺酸的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109824663A (zh) |
-
2017
- 2017-11-23 CN CN201711185077.0A patent/CN109824663A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104045637B (zh) | 一种阿哌沙班的制备方法 | |
CN106608876A (zh) | 一种高纯度帕博西尼的制备方法 | |
CN106365986B (zh) | 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
CN103570609A (zh) | 一种2,3-二氯吡啶的制备方法 | |
CN101898991B (zh) | 一种(s)(-)-氨磺必利d-(-)-酒石酸盐的合成方法 | |
CN102558267A (zh) | 庚酸睾酮的制备方法 | |
CN101607971A (zh) | 9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法 | |
CN109232470A (zh) | 一种合成氨噻肟酸的新工艺 | |
CN102351790B (zh) | 7-溴-6-氯-4(3h)-喹诺酮的合成方法 | |
CN101717359A (zh) | 吲达帕胺的合成方法 | |
CN109824663A (zh) | 一种美海曲林萘二磺酸的制备方法 | |
CN102070604B (zh) | 一种伊马替尼游离碱的制备方法 | |
CN100368375C (zh) | 3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯及3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸的合成方法 | |
CN102399191B (zh) | 一种安乃近的合成方法 | |
CN105777626A (zh) | 米力农的制备方法 | |
CN102532138A (zh) | 一种抗球虫药物阿德呋啉的合成方法 | |
CN101812071A (zh) | 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法 | |
CN103038238A (zh) | 噻吩并嘧啶衍生物的结晶 | |
CN105017158A (zh) | 一种顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法 | |
CN105294574B (zh) | 一种甲氧苄啶的合成方法 | |
CN102351786A (zh) | 一种氟吡汀丙二酸盐及其制备方法 | |
CN105906571B (zh) | 嘧菌酯中间体4-氯-6-(2-腈基苯氧基)嘧啶的合成工艺 | |
CN111620875B (zh) | 咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺 | |
CN101747293B (zh) | 萘哌地尔的制备方法 | |
CN110452139A (zh) | 一种2-甲基-3-溴-6-甲砜基苯腈的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190531 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |