CN109824663A

CN109824663A - 一种美海曲林萘二磺酸的制备方法

Info

Publication number: CN109824663A
Application number: CN201711185077.0A
Authority: CN
Inventors: 周小明; 姜雨; 李伟; 刘勇; 王倩
Original assignee: Liaoning Bomei Medical Technology Co Ltd
Current assignee: Liaoning Bomei Medical Technology Co Ltd
Priority date: 2017-11-23
Filing date: 2017-11-23
Publication date: 2019-05-31

Abstract

本发明属于药物合成领域，提供了一种美海曲林萘二磺酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：(1)将甲基亚胺‑N,N‑二丙酸甲酯和甲醇钠在有机溶剂的作用下,加热发生闭环，用盐酸加热脱羧得N‑甲基‑4‑哌啶酮盐酸盐;(2)将苯肼和氯苄碱性条件下缩合得苄基苯肼;(3)N‑甲基‑4‑哌啶酮盐酸盐溶液和苄基苯肼混合加热，生成美海曲林盐酸盐，加入1,5‑萘二磺酸钠，得到美海曲林萘二磺酸，收率高，条件温和，中间体纯化方便，符合工业化生产的需求。

Description

一种美海曲林萘二磺酸的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种美海曲林萘二磺酸的制备方法。

背景技术

美海曲林萘二磺酸是新一代抗组胺药,临床上用于寻麻疹、鼻炎、血管神经性水肿及血清病,抗过敏的疗效是扑尔敏的10倍。但在我国,这类药品基本上依赖于进口。随着城镇居民基本医疗保险制度试点范围的不断扩大,农村新型合作医疗全面推进,新一轮医药卫生体制改革方案的出台实施,国内医药消费市场巨大潜力逐渐凸显,有力地推动了医药水平的整体升级。医学的进步和人们自我药疗比重的提高,推动了抗组胺药市场的发展进程,抗组胺药物呈现出持续增长的趋势,已成为入网医院用药量16大类别中的重要分支。

美海曲林萘二磺酸(MebhydrolinNapadisylate)为白色结晶性粉末,熔点为280℃(分解), 溶于二甲基甲酰胺及氨水溶液,微溶于乙醇、甲醇、氯仿,不溶于醚。分子结构如下。

专利CN1590387介绍美海曲林萘二磺酸该产品的合成。其主要过程如下:(1)将丙烯酸甲酯加入甲胺,反应得加成物甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯。然后加入甲苯和甲醇钠,调节pH,冷却提取,得N-甲基-4-哌啶酮；(2)将二甲苯,苯肼和三乙胺滴加氯苄得苄基苯肼；(3)稀硫酸中加入哌啶酮和苄基苯肼,合成美海曲林硫酸；(4)蒸馏水中加入1,5-萘二磺酸钠、美海曲林硫酸盐,成盐反应,得到外观微黄色固体产品。

实际操作发现,在该方法的最后一步成盐反应中,由硫酸盐生成磺酸的转化反应不彻底, 最终产品中硫酸根离子浓度偏高,产品精制困难,产品质量达不到要求。

针对这一问题,我们对以上工艺做了重大改进,废弃硫酸酸化脱羧流程,改用盐酸脱羧工艺。成功地避开了上述路线的不利反应条件，产品收率高，条件温和，纯化方便，符合工业化生产的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种美海曲林萘二磺酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：(1)将甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯和甲醇钠在有机溶剂的作用下,加热发生闭环，用盐酸加热脱羧得N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐；(2)将苯肼和氯苄碱性条件下缩合得苄基苯肼；(3)N-甲基-4- 哌啶酮盐酸盐溶液和苄基苯肼混合加热，生成美海曲林盐酸盐，加入1,5-萘二磺酸钠，得到美海曲林萘二磺酸，收率高，条件温和，中间体纯化方便，符合工业化生产的需求。

本发明的合成路线具体包括以下三个步骤；

步骤1：制备N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液:在反应釜内加入有机溶剂，甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯后降温加入甲醇钠,搅拌加热反应4～12小时。强烈后强烈搅拌下滴加盐酸至溶液澄清, 静置分层,分取甲苯，水层加热回流脱羧，得到N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液，溶液不经后处理直接进行下一步。

步骤1所述的闭环反应的起始原料(2)为市售品，化学名为甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯，含量大于98％。

步骤1中的有机溶剂优选甲苯、二甲苯和三甲苯，更优选甲苯、二甲苯。

步骤1中的甲醇钠优选固体甲醇钠和液体甲醇钠，更优选固体甲醇钠。

步骤2：制备苄基苯肼:反应釜通氮气保护,碱性物质条件下加入有机溶剂、苯肼,控制搅拌温度滴加氯化苄,滴毕,回流数小时,再降至室温过滤。

步骤2中的有机溶剂优选甲苯、二甲苯和三甲苯，更优选甲苯、二甲苯。

步骤2中的碱性条件的碱性物质即包括有机碱又包括无机碱，有机碱优选三乙胺，二乙胺，无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾或者两者混合物。

步骤3：制备美海曲林萘二磺酸：反应器中加入哌啶酮盐酸溶液(4)和苄基苯肼(6)混合加热，生成美海曲林盐酸，加入1,5-萘二磺酸钠，得到美海曲林萘二磺酸。

本发明制备方法的优势在于，采用改进工艺后,产品质量稳定提高,完全达到企业标准要求,同时,由于简化了反应步骤及分离提纯工序,避免了硫酸根离子对后续反应的影响,反应总收率得到提升,总体上降低了单位生产成本,达到节能减排的效果。

因此本发明的合成路线具有以下特点：制备简单，反应原料易得，副产物少，反应收率明显提高，获得的美海曲林萘二磺酸盐的纯度高(HPLC纯度99％以上)，易实行工业化生产。

具体实施方式

实施例1

(1)N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液的制备

在反应釜内加入二甲苯250ml，甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯20.0g后降温加入固体甲醇钠 9.5g,搅拌加热回流反应4小时，直到反应完全。将上一步反应物降温到40℃，加入10ml水，搅拌全溶，加入浓盐酸30ml，搅拌10分钟，静置分层，(最下层会有少量白色不溶物为正常现象)。分取二甲苯层，用浓盐酸30ml提取一次二甲苯，合并盐酸层，盐酸层加热回流脱羧5小时，得到N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液，约含产品10.0g计算收率90％，溶液不经后处理直接进行下一步。

(2)苄基苯肼的制备

反应釜通氮气保护,加入甲苯100ml、氢氧化钠3.3g、苯肼14.9g,控制搅拌温度滴加氯化苄12.5g,滴毕,回流数小时,再降至室温分出甲苯层,减压蒸去甲苯，剩余物继续减压精馏，收集140～145℃/0.09Mka馏分为苄基苯肼，GC测定含量大于80％，收率达到88％。

(3)美海曲林萘二磺酸的制备

将上述步骤(1)和步骤(2)的溶液混合，回流加入10小时。反应结束后降温至40℃以下，加入水200ml和1,5-萘二磺酸钠10.8g,继续搅拌2小时，降温析晶。过滤水洗干燥得到美海曲林萘二磺酸30.0g,测定含量大于98％，收率达到78％。

实施例2

(1)N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液的制备

在反应釜内加入甲苯250ml，甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯20g后降温加入28％液体甲醇钠 48.9g,搅拌加热回流反应10小时，直到反应完全。将上一步反应物降温到40℃，加入10ml 水，搅拌全溶，加入浓盐酸30ml，搅拌10分钟，静置分层，(最下层会有少量白色不溶物为正常现象)。分取甲苯层，用浓盐酸30ml提取一次甲苯，合并盐酸层，盐酸层加热回流脱羧5小时，得到N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液，约含产品9.0g计算收率81％，溶液不经后处理直接进行下一步。

(2)苄基苯肼的制备

反应釜通氮气保护,加入甲苯100ml、氢氧化钾3.9g、苯肼14.9g,控制搅拌温度滴加氯化苄12.5g,滴毕,回流数小时,再降至室温分出甲苯层,减压蒸去甲苯，剩余物继续减压精馏，收集140～145℃/0.09Mka馏分为苄基苯肼油状物，GC测定含量大于82％，收率达到85％。

(3)美海曲林萘二磺酸的制备

将上述步骤(1)和步骤(2)的溶液混合，回流加入5小时。反应结束后降温至40℃以下，加入水200ml和1,5-萘二磺酸钠12.8g,继续搅拌2小时，降温析晶。过滤水洗干燥得到美海曲林萘二磺酸28.0g,测定含量大于98％，收率达到73％。

Claims

1.一种美海曲林萘二磺酸的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(a)将甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯和甲醇钠在有机溶剂的作用下,加热发生闭环，用盐酸加热脱羧得N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐;(b)将苯肼和氯苄碱性物质条件下缩合得苄基苯肼;(c) N-甲基- 4-哌啶酮盐酸盐溶液和苄基苯肼混合加热，生成美海曲林盐酸盐，加入1,5-萘二磺酸钠，得到美海曲林萘二磺酸。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于,步骤（a）的反应，有机溶剂优选甲苯、二甲苯，三甲苯，更优选甲苯、二甲苯。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于,步骤（a）的反应，甲醇钠优选固体甲醇钠和液体甲醇钠，更优选固体甲醇钠。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于,步骤（b）的反应，碱性物质即包括有机碱又包括无机碱，有机碱优选三乙胺，二乙胺，无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾或者两者的混合物。