CN109824661A - 一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体是一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，步骤为：以戊乙奎醚和α‑苯基‑α‑环戊基‑环氧乙烷为原料在碱性化合物作用下，反应得到3‑[2‑环戊基‑2‑苯基‑2‑(2‑环戊基‑2‑羟基‑2‑苯基‑乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱，和氯化氢成盐后得到游离碱的盐酸盐。本发明的制备方法具有工艺步骤简单，副反应少，具有操作简便、后处理简单、原料廉价易得、收率高等特点，更适合大批量制备。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体是如下一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法。
背景技术
盐酸戊乙奎醚(Penehyclidine Hydrochoride)，化学名为3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，系新型选择性抗胆碱药，是1999年获得国家药品监督管理局批准(军事医学科学院)，用于有机磷毒物(农药)中毒急救治疗和中毒后期或胆碱酯酶(ChE)老化后维持阿托品化。
药物开发过程中杂质研究是一个重要环节，同时质量标准的建立需要一定量的标准品，经检索，在目前已知的盐酸戊乙奎醚所有生产路线中，都会产生一种主要杂质：3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐。
目前只有专利CN106518862A对该杂质的合成进行过报道：本发明以α-苯基-α-环戊基-α-羟基对甲苯磺酸乙酯和3-奎宁醇为原料，在碱性条件下反应一定时间，后处理得3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐游离碱，和氯化氢成盐后精制得游离碱的盐酸盐。
该方法通过一次投料，在反应中连续接两次2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基，反应不完全，且副反应较多，后处理经过柱层析，操作复杂而且收率太低。
发明内容
本发明提供了一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法。本发明工艺步骤简单，具有操作简便、后处理简单、原料廉价易得、收率高等特点。
本发明的反应方程式如下：
本发明所述的一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)戊乙奎醚在二甲亚砜中溶解后，加入碱，搅拌反应后，滴加α-苯基-α-环戊基-环氧乙烷，搅拌反应后，加入纯化水，甲基叔丁基醚萃取，浓缩，得到3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱；
(2)将3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱溶于有机溶剂，通入氯化氢气体，调节pH到1～2，降温析晶，得到3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐。
进一步地，所述步骤(1)中加入的碱为甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种，更进一步地，所述步骤(1)中加入的碱为氢化钠。
进一步地，所述步骤(1)中戊乙奎醚与碱和α-苯基-α-环戊基-环氧乙烷的摩尔比为1:1～2：1～2。更进一步地，步骤(1)中戊乙奎醚与碱和α-苯基-α-环戊基-环氧乙烷的摩尔比为1:1～1.05:1～1.1。
进一步地，所述步骤(1)中反应温度为40～100℃，缩合反应时间为3～15小时；更进一步地，步骤(1)中反应温度为60～80℃，反应时间4～6小时。
进一步地，所述步骤(2)所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的任一种或任意两种以上的混合。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：本发明工艺步骤简单，副反应少，具有操作简便、后处理简单、原料廉价易得、收率高等特点，更适合大批量制备。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产商者，均为可以通过市购获得的产品。
实施例1：
3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱
将18.90g(0.06mol)戊乙奎醚加入500ml三口瓶中，加入150mLDMSO，加热至60℃，待溶解后加入2.40g(0.06mol，1eq)含量60％的NaH，加完后继续此温度加热反应1小时后，将11.80g(0.063mol，1.05eq)α-苯基-α-环戊基-环氧乙烷的40mLDMSO溶液加入其中，继续此温度加热反应6小时，降温至10℃，加入100ml水，用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到淡黄色粘稠油状物27.41g。
3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐
将27.00g 3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱加入150ml乙酸乙酯中，搅拌混合均匀，通入氯化氢气体至pH＝1-2，搅拌2小时，降温至0℃析晶2小时，过滤干燥，得白色固体3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷24.61g，收率84.88％，纯度99.42％。
实施例2：
3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱
将18.90g(0.06mol)戊乙奎醚加入500ml三口瓶中，加入150mLDMSO，加热至60℃，待溶解后加入2.52g(0.063mol，1.05eq)含量60％的NaH，加完后继续此温度加热反应1小时后，将11.80g(0.063mol，1.05eq)α-苯基-α-环戊基-环氧乙烷的40mLDMSO溶液加入其中，继续此温度加热反应4小时，降温至10℃，加入100ml水，用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到淡黄色粘稠油状物27.86g。
3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐
将27.00g3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱加入10ml异丙醇和140ml乙酸乙酯中，搅拌混合均匀，通入氯化氢气体至pH＝1-2，搅拌2小时，降温至0℃析晶2小时，过滤干燥，得白色固体3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷24.32g，收率83.92％，纯度99.58％。
实施例3：
将18.90g(0.06mol)戊乙奎醚加入500ml三口瓶中，加入150mLDMSO，加热至60℃，待溶解后加入2.52g(0.063mol，1.05eq)含量60％的NaH，加完后继续此温度加热反应1小时后，将12.36g(0.066mol，1.1eq)α-苯基-α-环戊基-环氧乙烷的40mLDMSO溶液加入其中，继续此温度加热反应4小时，降温至10℃，加入100ml水，用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到淡黄色粘稠油状物28.12g。
3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐
将27.50g3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱加入15ml甲醇和135ml乙酸乙酯中，搅拌混合均匀，通入氯化氢气体至pH＝1-2，搅拌2小时，降温至0℃析晶2小时，过滤干燥，得白色固体3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷24.54g，收率83.14％，纯度99.68％。
应当理解，此处所描述的具体实施方式仅用于理解本发明，并不用于限定本发明，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (8)
1.一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，其特征在于，反应步骤如下：
具体而言，包括以下步骤：
(1)戊乙奎醚在二甲亚砜中溶解后，加入碱，搅拌反应后，滴加α-苯基-α-环戊基-环氧乙烷，搅拌反应后，加入纯化水，甲基叔丁基醚萃取，浓缩，得到3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱；
(2)将3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱溶于有机溶剂，通入氯化氢气体，调节pH到1～2，降温析晶，得到3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中加入的碱为甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中加入的碱为氢化钠。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中戊乙奎醚与碱和α-苯基-α-环戊基-环氧乙烷的摩尔比为1:1～2:1～2。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中戊乙奎醚与碱和α-苯基-α-环戊基-环氧乙烷的摩尔比为1:1～1.05:1～1.1。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应温度为40～100℃，反应时间为3～15小时。
7.根据权利要求6所述的一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应温度为60～80℃，反应时间为4～6小时。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的任一种或任意两种以上的混合。
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