CN112079764B - 一种舒尼替尼中间体5-氟吲哚-2-酮的合成方法 - Google Patents

一种舒尼替尼中间体5-氟吲哚-2-酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种舒尼替尼中间体5‑氟吲哚‑2‑酮的合成方法，以乙醇酸为原料，先与甲磺酰氯在低温下反应，活化羧基的同时其羟基也变为甲磺酸酯，原位加入对氟苯胺后生成中间体N‑(4‑氟苯基)‑2‑甲磺酸酯乙酰胺；此中间体在反应液中不经分离直接进行加热反应，在甲磺酸的催化下发生分子内傅克反应生成环合产物5‑氟吲哚‑2‑酮。本发明首次采用乙醇酸、甲磺酰氯和对氟苯胺一步反应得到5‑氟吲哚‑2‑酮，起始物料廉价易得，操作简便，反应条件温和，收率稳定可靠，利于工业化生产。

Description

一种舒尼替尼中间体5-氟吲哚-2-酮的合成方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种舒尼替尼中间体5-氟吲哚-2-酮的合成方法。
背景技术
舒尼替尼(Sunitinib，Sutent)是辉瑞研发的一种新型多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，能抑制多种信号通路，同时具有抗血管生成和抗肿瘤增殖的活性。临床上主要用于治疗胃肠间质瘤、肾细胞癌和胰腺神经内分泌瘤成年患者。该药最初于2006年获得FDA批准，2007年在中国获批上市，商品名为索坦。2018年通过谈判纳入国家医保乙类目录；石药集团的舒尼替尼已于2019/12/27获得国家药监局批准，视同通过一致性评价，目前国内多家药企都提交了该药上市申请。
5-氟吲哚-2-酮是用于合成舒尼替尼(Sunitinib)的重要中间体，分子式为：C8H6FNO，CAS为：56341-41-4，结构如下：
目前有关5-氟吲哚-2-酮的合成路线较多，许多文献[1)方正等，中国医药工业杂志[J]；2007，38(11)，822-824；2)苑冬雪；L-苹果酸舒尼替尼的合成工艺研究[D]，郑州大学，2013年；3)王维，舒尼替尼的合成与工艺优化[D]，黑龙江大学，2011年；4)陈云华，抗肿瘤药物舒尼替尼的合成研究[D]，浙江大学，2009年；等]对此进行了合成方法综述，主要有如下几种：
方法一：文献(Tetrahedron Lett.，1987，28(35)，4027-4030)报道以5-氟吲哚为起始原料，先与吡啶、溴素及溴化氢形成的三溴吡啶鎓反应得到5-氟-3，3-二溴-2-吲哚酮，再经钯催化氢化脱溴得到5-氟吲哚-2-酮，合成路线如下：
此路线的起始原料5-氟吲哚价格较高，还需要用到昂贵的钯催化剂，不适合工业化生产。
方法二：专利US4721712(1988)公开了一种2-吲哚酮的合成方法，对氟苯胺先与次氯酸叔丁酯在-60度作用，再与2-甲硫基乙酸乙酯环合得到2，3-二氢-5-氟-3-甲硫基-2-吲哚酮，最后经Raney镍氢化得到5-氟吲哚-2-酮，合成路线如下：
此路线合成收率不高，需要在低温下反应，对生产设备要求高，不适合工业化生产。另一篇采用相同路线的文献(J.Comb.Chem.，2007，9，566-568)报道了用巯甲基树脂代替2-甲硫基乙酸乙酯，收率得到提高，但巯甲基树脂没有工业化供应商，只有实验室试剂，也不能进行大规模的工业化生产。
方法三：专利CN103288709和文献(化工时刊，2012，26(4)，29-31)等报道了另一种方法，对氟苯胺依次与二水合三氯乙醛、盐酸羟胺缩合，再在浓硫酸下环合得到5-氟靛红，最后通过水和肼还原(黄鸣龙反应)得到目标物。合成路线如下：
此路线有较多专利文献报道了优化和改进方法，但制备过程的废酸和生成的深红色副产物后处理困难，环境污染大；水合肼还原反应(wolff-kishner反应)中，需要过量甚至大大过量的水合肼以提高反应收率，生产过程中存在很大的危险性。
方法四：文献(Journal ofFluorine Chemistry，vol.111，1，(2001)，p.1-10)报道的合成方法是：以对氟苯胺为起始原料，先与氯乙酰氯反应，再在Lewis酸催化下经Friedel-Crafts反应制得5-氟吲哚-2-酮，合成路线如下：
该合成路线较短，但氯乙酰氯有剧毒，易挥发，生产操作难度大，傅克反应条件苛刻，需要无水和200℃高温操作，对生产设备要求较高，而且反应物容易碳化，从而使产物纯度下降，收率降低。
方法五：文献(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1992(12)：921-922)报道以邻硝基苯乙酸为起始原料，经还原后环合得到4-羟基-2，3-二氢-2-吲哚酮，经三氟化二乙胺基硫(DAST)氟代得到目标化合物。合成路线如下：
此路线的起始原料较贵，不易获得。氟化反应对生产设备要求较高，而且从安全生产的角度考虑，也不能采用。
方法六：专利WO2002006228和CN104045592A公开了以二氟硝基苯在强碱作用下与丙二酸二甲酯反应得到2-(5-氟-2-硝基苯基)-丙二酸二甲酯，经钯催化氢化或铁粉还原后环合得到2，3-二氢-5-氟-3-甲氧羰基-2-吲哚酮，再经3位酯基水解后脱羧得到目标物。合成路线如下：
此路线的合成步骤较多，在还原、环合过程中反应温度较高，还需用封管进行反应，不利于工业化生产
方法七：文献(synthesis，1993，51-53)和专利CN108863900报道的方法是对上述方法六后两步反应的改变，得到第一步产物2-(5-氟-2-硝基苯基)-丙二酸二甲酯后，它也可与氯化锂作用通过Krapch脱羧反应得到5-氟-2-硝基苯乙酸甲酯，最后经铁粉或雷尼镍还原环合得到目标物。路线如下：
同样地，此路线的合成步骤较多，反应温度较高，也不利于工业化生产。
方法八：文献(synthesis，1991，871-877)报道的方法是5-氟-2-甲基苯胺经Boc2O保护氨基得到N-(5-氟-2-甲基苯基)氨甲酸叔丁酯，经异丁基锂作用，通入CO2得到5-氟-2-(叔丁氧甲酰胺基)苯乙酸，在酸性条件下脱氨基保护基并环合得到5-氟吲哚-2-酮，合成路线如下：
此路线合成步骤长，操作繁琐，需要用到易燃试剂异丁基锂，价格较高，不适合工业化生产。
综上所述，目前5-氟吲哚-2-酮的合成制备方法都有弊端，因此开发一种低成本、操作简便的制备5-氟吲哚-2-酮的方法尤为必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种起始原料易得，反应条件温和、操作简便、化学收率高、成本低，适于工业化生产的舒尼替尼中间体5-氟吲哚-2-酮的合成方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种舒尼替尼中间体5-氟吲哚-2-酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)向非质子溶剂中加入乙醇酸、有机碱和4-二甲胺基吡啶，低温下滴加甲磺酰氯，滴加完成后继续在此温度搅拌0.5-2小时；然后加入对氟苯胺在同温度下搅拌反应1-3小时，再慢慢升到室温搅拌反应8-24小时得反应液；
(2)将上述反应液加热反应2-6小时，发生分子内傅克环合反应；反应完成后减压浓缩除掉反应溶剂，残留物溶解到有机溶剂中，依次用1N稀盐酸、5％碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用水和乙醇重结晶，干燥得到5-氟吲哚-2-酮。
总的化学反应式如下：
进一步地，所述步骤(1)中的非质子溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
进一步地，所述步骤(1)中的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶中的一种。
进一步地，所述步骤(1)中的乙醇酸、有机碱、4-二甲胺基吡啶、甲磺酰氯和对氟苯胺的摩尔比为1.0:2.0-3.0:0.05-0.15:2.0-2.6:1.0-1.1。
进一步地，所述步骤(1)中甲磺酰氯的滴加温度为-15～-5℃。
进一步地，所述步骤(2)中加热温度为35-80℃。
进一步地，所述步骤(2)中有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种。
本发明以乙醇酸为原料，先与甲磺酰氯在低温下反应，活化羧基的同时其羟基也变为甲磺酸酯，原位加入对氟苯胺后生成中间体N-(4-氟苯基)-2-甲磺酸酯乙酰胺；此中间体在反应液中不经分离直接进行加热反应，在甲磺酸的催化下发生分子内傅克反应生成环合产物5-氟吲哚-2-酮。本发明首次采用乙醇酸、甲磺酰氯和对氟苯胺一步反应得到5-氟吲哚-2-酮，起始物料廉价易得，操作简便，反应条件温和，收率稳定可靠，利于工业化生产。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
以二氯甲烷做溶剂合成5-氟吲哚-2-酮。
向1000ml二氯甲烷中依次加入乙醇酸固体263mmol、三乙胺650mmol和4-二甲胺基吡啶30mmol，搅拌全溶解后将反应液冷却到-10℃，慢慢滴入甲磺酰氯600mmol，同时控制温度不超过0℃，滴加用时约1小时；滴加完成后继续在-5至-10℃间搅拌反应1小时，然后分批加入对氟苯胺275mmol，反应液继续在-5至-10℃间搅拌2小时，然后慢慢升到室温搅拌反应12小时，反应液呈红褐色。
反应液65℃加热3小时，反应液颜色逐渐变为红棕色，反应液冷却有固体析出；减压浓缩除掉溶剂，向残留物中加入1000ml乙酸乙酯，依次用1N稀盐酸、5％碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，所得残留物用水和乙醇重结晶，得到白色针状固体，收率83％，HPLC99％。
实施例2
以四氢呋喃做溶剂合成5-氟吲哚-2-酮。
向1000ml四氢呋喃中依次加入乙醇酸固体263mmol、二异丙基乙基胺526mmol和4-二甲胺基吡啶39mmol，搅拌全溶解后将反应液冷却到-15℃，慢慢滴入甲磺酰氯684mmol，同时控制温度不超过-5℃，滴加用时约1小时；滴加完成后继续在-5至-15℃间搅拌反应0.5小时，然后分批加入对氟苯胺276mmol，反应液继续在-5至-15℃间搅拌1小时，然后慢慢升到室温搅拌反应18小时，反应液为棕褐色悬浊液。
反应液50℃加热2小时，反应液颜色逐渐变为棕色；抽滤，滤液减压浓缩除掉溶剂，向残留物中加入1000ml乙酸叔丁酯，依次用1N稀盐酸、5％碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，所得残留物用水和乙醇重结晶，得到白色针状固体，收率84％，HPLC99％。
实施例3
以乙腈做溶剂合成5-氟吲哚-2-酮。
向1000ml乙腈中依次加入乙醇酸固体263mmol、三乙胺736mmol和4-二甲胺基吡啶13mmol，搅拌全溶解后将反应液冷却到-10℃，慢慢滴入甲磺酰氯526mmol，同时控制温度不超过0℃，滴加用时约1小时；滴加完成后继续在-5至-10℃间搅拌反应2小时，然后分批加入对氟苯胺289mmol，反应液继续在-5至-10℃间搅拌3小时，然后慢慢升到室温搅拌反应24小时，反应液为棕色悬浊液。
反应液35℃加热4小时，反应液颜色逐渐变为红棕色；抽滤，滤液减压浓缩除掉溶剂，向残留物中加入1000ml异丙醚，依次用1N稀盐酸、5％碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，所得残留物用水和乙醇重结晶，得到白色针状固体，收率89％，HPLC99％。
实施例4
以N,N-二甲基甲酰胺做溶剂合成5-氟吲哚-2-酮。
向1000mlN,N-二甲基甲酰胺中依次加入乙醇酸固体263mmol、吡啶789mmol和4-二甲胺基吡啶21mmol，搅拌全溶解后将反应液冷却到-15℃，慢慢滴入甲磺酰氯631mmol，同时控制温度不超过0℃，滴加用时约1小时；滴加完成后继续在-5至-15℃间搅拌反应1.5小时，然后分批加入对氟苯胺271mmol，反应液继续在-5至-15℃间搅拌2小时，然后慢慢升到室温搅拌反应8小时，反应液为棕褐色。
反应液80℃加热6小时，反应液颜色逐渐变为红棕色；抽滤，滤液减压浓缩除掉溶剂，向残留物中加入1000ml甲基叔丁基醚，依次用1N稀盐酸、5％碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，所得残留物用水和乙醇重结晶，得到白色针状固体，收率86.7％，HPLC99％。

Claims (6)

1.一种舒尼替尼中间体5-氟吲哚-2-酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）向非质子溶剂中加入乙醇酸、有机碱和4-二甲胺基吡啶，-15~-5℃下滴加甲磺酰氯，滴加完成后继续在此温度搅拌0.5-2小时；然后加入对氟苯胺在同温度下搅拌反应1-3小时，再慢慢升到室温搅拌反应8-24小时得反应液；
（2）将上述反应液加热反应2-6小时，发生分子内傅克环合反应；反应完成后减压浓缩除掉反应溶剂，残留物溶解到有机溶剂中，依次用1N 稀盐酸、5%碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用水和乙醇重结晶，干燥得到5-氟吲哚-2-酮。
2.如权利要求1所述的舒尼替尼中间体5-氟吲哚-2-酮的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中的非质子溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
3.如权利要求1所述的舒尼替尼中间体5-氟吲哚-2-酮的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶中的一种。
4.如权利要求1所述的舒尼替尼中间体5-氟吲哚-2-酮的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中的乙醇酸、有机碱、4-二甲胺基吡啶、甲磺酰氯和对氟苯胺的摩尔比为1.0 :2.0-3.0 : 0.05-0.15 : 2.0-2.6 : 1.0-1.1。
5.如权利要求1所述的舒尼替尼中间体5-氟吲哚-2-酮的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中加热温度为35-80℃。
6.如权利要求1所述的舒尼替尼中间体5-氟吲哚-2-酮的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种。
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