CN107188880B - 2-((4r,6s)6溴甲基2氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化工合成技术领域，具体为一种2‑((4R,6S)‑6‑溴甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯的制备方法。2‑((4R,6S)‑6‑溴甲基‑2氧代‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯的是制备他汀类降血脂药的关键手性中间体。本发明以3‑((取代氧甲酰)氧)‑5‑己烯酸酯为原料，在二氧化碳的氛围下经次氯酸酯以及溴盐在有机溶剂中进行溴代环化反应，得到2‑((4R,6S)‑6‑溴甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯。本发明方法原料易得，条件温和，操作简便，成本低廉，原子经济性好，且副产物少，便于工业化生产。

Description

2-((4R,6S)6溴甲基2氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制 备方法
技术领域
本发明属于化工合成技术领域，具体涉及一种2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法。
背景技术
2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯是一种化工合成中间体，可用于他汀类降血脂药物的合成。其结构式如（I）所示：
Figure 640576DEST_PATH_IMAGE001
式中，R为C1-C8烷基或环烷基，单取代或多取代芳基或芳烷基。
中国专利（CN104356109）披露了以3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯为原料，在溴代试剂和碱的作用下进行溴代环化反应制备2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯（I）的方法。
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
该方法除生产80%左右目标产物（I）外，还会生成约20%左右的双键二溴加成副产物，不利于工业应用。
中国专利（CN106588865）同样以3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯为原料，在溴盐和氧化剂的作用下进行溴代环化反应制备2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(I)。
Figure 88874DEST_PATH_IMAGE003
该方法避免了二溴副产物的形成，具有一定的技术优势，但该方法的主要缺陷在于其起始原料中的取代氧甲酰基保护基合成繁琐，保护基分子量较大，且反应后脱除成为废弃物，成本高，原子经济性差。
因此有必要开发更为高效，低成本，原子经济性好的2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的工业生产技术。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种工艺简单、成本低廉、污染减少的制备2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯（I）的新方法。
本发明提供的制备2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯（I）的方法，以3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯(II)为原料，在二氧化碳的氛围下经次氯酸酯以及溴盐在有机溶剂中进行溴代环化反应，得到2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(I)；
其合成路线如下所示：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
式中，R，R’为相同或不同的C1-C8烷基或环烷基，单取代或多取代芳基或芳烷基；M为碱金属、碱土金属或铵阳离子。
本发明方法与原有技术比较，革除了取代氧甲酰基保护步骤，使用的氧化剂次氯酸酯分子量低、制备方便、成本低廉，采用该方法可大幅降低生产成本，减少污染，原子经济性极佳，适用于工业化生产。
本发明起始原料化合物(R)-3-羟基-5-己烯酸酯（II）可参考世界专利WO2003053950或中国专利CN101735272制备。由化合物（II）制备化合物（I）时所用的次氯酸酯为次氯酸乙酯、次氯酸异丙酯、次氯酸叔丁酯等，次氯酸酯可依照专利（US2694722）方便的制备。所使用的无机溴盐选自溴化钾、溴化钠、溴化锂、溴化铵等；所用的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈，或上述溶剂中几种组成的混合溶剂，这些溶剂廉价易得，在医药化工领域广泛使用。
本发明中，反应化合物（II）、次氯酸酯和无机溴盐的摩尔比例为1 : 1~5 : 1~5，反应温度为在-60~50℃之间均可，二氧化碳气体在常压或加压条件均可，其压强为0.1MPa-2MPa便于反应操作，反应时间为10~180分钟时反应可以顺利进行。
本发明中，优选条件为：
由化合物（II）制备化合物（I）时，所使用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯，溴盐为溴化钾，所使用的溶剂为二氯甲烷。
化合物（II）、次氯酸酯和溴盐和的摩尔比优选为1:1.5~2.5:1.5~2.5，反应温度为-40~25℃，二氧化碳的压强为0.1 MPa-1 MPa, 反应时间为30 ~60 分钟。
本发明具有原料易得、廉价，反应条件温和，操作简便，工艺简单，合成方法高效、环保等特点，适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
实施例1
将(R)-3-羟基-5-己烯酸叔丁酯（1.86 g）、溴化钾（2.38 g）和二氯甲烷（20 mL）置于高压釜中，充入CO2（0.5 MPa ）气体，于-20℃搅拌下滴加次氯酸叔丁酯（1.63 g）， 滴毕，保温搅拌60分钟，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（15 mL），反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色固体粗品。粗品用石油醚（25 mL）洗涤，得白色粉末状固体2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（2.62 g，85%）。
实施例2
(R)-3-羟基-5-己烯酸甲酯（1.44 g）、溴化钾（2.38 g）和乙腈（20 mL）置于高压釜中，充入CO2（2MPa ）气体，于0℃搅拌下滴加次氯酸叔丁酯（2.17 g），滴毕，保温搅拌30分钟，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（15 mL），反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余油状物用石油醚（25 mL）洗涤，得浅黄色油状物2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯（2.09 g，75%）。
实施例3
将(R)-3-羟基-5-己烯酸叔丁酯（1.86 g）溶于二氯甲烷（20 mL）中，加入溴化钠（2.06 g），通入CO2（0.1 MPa ）气体，于25℃搅拌下滴加次氯酸异丙酯（1.90 g），滴毕，保温搅拌45分钟，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（15 mL），反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色固体粗品。粗品用石油醚（25 mL）洗涤，得白色粉末状固体2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（2.47 g，80%）。
实施例4
将(R)-3-羟基-5-己烯酸叔丁酯（1.86 g）溶于四氢呋喃（20 mL）中，加入溴化铵（1.50 g），通入CO2 （0.1 MPa ）气体，于-0℃搅拌下滴加次氯酸叔丁酯（3.24 g），滴毕，保温搅拌90分钟，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（15 mL），反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色固体粗品。粗品用石油醚（25 mL）洗涤，得白色粉末状固体2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（2.13 g，69%）。

Claims (4)

1.一种2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的结构式为（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中，R为C1-C8烷基或环烷基；其特征在于，以3-羟基-5-己烯酸酯(II)为原料，在二氧化碳的氛围下经次氯酸酯以及溴盐在有机溶剂中进行溴代环化反应，得到2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(I)；其反应路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式中R为C1-C8烷基或环烷基；其中：
所用的次氯酸酯选自次氯酸乙酯、次氯酸异丙酯、次氯酸叔丁酯；
所用的溴盐选自溴化钾、溴化钠、溴化锂、溴化铵；
所用的二氧化碳的压强为0.1 MPa-2 MPa；
所用的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，3-羟基-5-己烯酸酯（II）、次氯酸酯和溴盐的摩尔比例为1 : 1~5 : 1~5，反应温度为-60~50℃，反应时间为10~180分钟。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所使用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯；溴盐为溴化钾；溶剂为二氯甲烷。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，3-羟基-5-己烯酸酯（II）、次氯酸酯和溴盐的摩尔比为1:1.5~2.5:1.5~2.5，反应温度为-40~25℃，二氧化碳的压强为0.1 MPa-1MPa，反应时间为30 ~60 分钟。
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