CN109806238A - 一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法，包括步骤：1)将8‑12g酶降解剂加入至35‑45ml蒸馏水，溶胀后搅拌均匀制得酶降解溶液；2)向酶降解溶液中加入26‑32g疏水性阻滞剂，边加边搅拌，混合均匀后将5‑10g吲哚美辛分散于内，得含药溶液；3)将含药溶液经注射针头缓慢滴入浓度为0.03‑0.08g/mL的胶凝剂中，胶凝固化形成凝胶球；4)滴制完毕后静置25‑35min，减压抽滤，得凝胶微丸，用蒸馏水洗净微丸，室温下控干水分，于50‑70℃的烘箱内，干燥35‑45min即得。本发明微丸可在结肠定位释药，可避免其对胃肠道的刺激性，同时可以用于结肠癌的治疗与预防。

Description

一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

吲哚美辛(Indomethacin，IND)，为人工合成吲哚乙酸衍生物，具有明显的解热镇痛抗炎抗风湿作用，主要用于各种风湿及类风湿性关节炎、周椎炎和癌性疼痛等的治疗。其疗效确切，吸收快，生物利用度高。近年来，研究发现，IND具有广谱的抗肿瘤作用，流行病学资料显示，其可预防或降低结肠癌的发病率，有研究表明，IND可以抑制对人结肠癌细胞系HCT116蛋白质的表达，还可以抑制不表达环氧合酶的人结肠癌细胞(HCT116和SW480)生长等，故在结肠癌的综合治疗中发挥一定的作用，长期服用可以降低结肠癌的发生率及死亡率。目前结肠癌的治疗主要以手术为主，同时有目的的结合放疗和化疗，由于IND可以在一定程度上抑制结肠癌的病变，但普通口服制剂及经皮给药制剂等均因药物不易到达病位，导致药效低、胃肠道反应等毒副作用。

近年来，口服结肠定位给药***(oral colon-specific drug delivery system,OCDDS)备受关注，可以将药物定位在结肠进行释药。能够提高结肠局部药物浓度，提高疗效，有利于治疗结肠局部病变，如Crohn's病、溃疡性结肠炎、结肠癌等。根据不同原理结肠靶向释药***可分为以下五类：时间控制型、pH依赖型、综合时控型、压力依赖型和酶解或细菌降解型。其中由于结肠内存在大量的细菌及独特的酶系，由酶降解性材料制成的制剂到达结肠后被降解而释放药物，达到定位释药的目的，比较常用的壳聚糖、果胶等。由于果胶在人体生理条件下不被胃和小肠破坏，而在结肠中被果胶酶降解，与金属离子如Ga²⁺和Zn²⁺等结合后可以克服因其水溶性而在胃、小肠中释放的缺点，被更多的用于结肠定位释药***中。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法，该微丸可在结肠定位释药，可避免其对胃肠道的刺激性，同时可以用于结肠癌的治疗与预防。

为了实现上述目的，本发明采用的一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法，具体包括以下步骤：

1)酶降解溶液的制备：将8-12g酶降解剂加入至35-45ml蒸馏水中，充分溶胀后搅拌均匀制得酶降解溶液；

2)含药溶液的制备：向步骤1)制得的酶降解溶液中加入26-32g疏水性阻滞剂，边加边搅拌，混合均匀后将5-10g吲哚美辛分散于内，得含药溶液；

3)滴制微丸：将步骤2)制得含药溶液经注射针头缓慢滴入浓度为0.03-0.08g/mL的胶凝剂中，胶凝固化形成凝胶球；

4)微丸干燥：滴制完毕后静置25-35min，减压抽滤，得凝胶微丸，用蒸馏水洗净微丸，室温下控干水分，于50-70℃的烘箱内，干燥35-45min，即得吲哚美辛微丸。

作为改进，所述的酶降解剂采用壳聚糖、果胶、海藻酸钠、葡聚糖中的一种或几种的混合。

作为改进，所述疏水性阻滞剂采用乙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸钛酸酯中的一种或几种的混合。

作为改进，所述胶凝剂为乙酸锌水溶液、氯化钙水溶液、硫酸钙水溶液中的任一种。

作为改进，具体包括以下步骤：

1)酶降解溶液的制备：将9.6g果胶加入至40ml蒸馏水中，充分溶胀后搅拌均匀制得果胶溶液；

2)含药溶液的制备：向步骤1)制得的果胶溶液中加入28.80g乙基纤维素，边加边搅拌，混合均匀后将7.31g吲哚美辛分散于内，得含药溶液；

3)滴制微丸：将步骤2)制得含药溶液经注射针头缓慢滴入浓度为0.05g/mL的乙酸锌水溶液中，胶凝固化形成凝胶球；

4)微丸干燥：滴制完毕后静置30min，减压抽滤，得凝胶微丸，用蒸馏水洗净微丸，室温下控干水分，于60℃的烘箱内，干燥40min，即得吲哚美辛微丸。

另外，本发明还提供了一种采用所述制备方法制得的吲哚美辛结肠释药微丸。

与现有技术相比，本发明制得的吲哚美辛结肠释药微丸，不同于普通的吲哚美辛制剂，其可以在结肠定位释药，这样可避免其对胃肠道的刺激性，同时可以用于结肠癌的治疗与预防。本发明的吲哚美辛结肠定位释药微丸经包封率及体外释药试验证明，包封率符合2015版药典要求，在结肠定位释药良好。

该方法操作简单，辅料成本低，可以实现结肠定位，发挥吲哚美辛抗结肠癌的作用。该法制备的微丸为类球状，表面光滑，形态为圆形，呈棕黄色，平均粒径约为1.8mm，体外释放试验结果表明，在模拟胃和小肠液中5h的累积释放度为20.13％，在模拟结肠液中12h的累积释放度为83.02％，符合结肠定位释药要求。

附图说明

图1为本发明实施例3制得吲哚美辛结肠定位释药微丸干燥前、后示意图；图(a)为干燥前，图(b)为干燥后；

图2为本发明实施例3制得IND微丸体外模拟结肠释药曲线。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面对本发明进行进一步详细说明。但是应该理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限制本发明的范围。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术术语和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同，本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

实施例1

一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法，具体包括以下步骤：

1)酶降解溶液的制备：将8g壳聚糖加入至35ml蒸馏水中，充分溶胀后搅拌均匀制得壳聚糖溶液；

2)含药溶液的制备：向步骤1)制得的壳聚糖溶液中加入26g醋酸纤维素，边加边搅拌，混合均匀后将5g吲哚美辛分散于内，得含药溶液；

3)滴制微丸：将步骤2)制得含药溶液经注射针头缓慢滴入浓度为0.03g/mL的氯化钙水溶液，胶凝固化形成凝胶球；

4)微丸干燥：滴制完毕后静置25min，减压抽滤，得凝胶微丸，用蒸馏水洗净微丸，室温下控干水分，于50℃的烘箱内，干燥45min，即得吲哚美辛微丸。

实施例2

一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法，具体包括以下步骤：

1)酶降解溶液的制备：将12g葡聚糖加入至45ml蒸馏水中，充分溶胀后搅拌均匀制得葡聚糖溶液；

2)含药溶液的制备：向步骤1)制得的葡聚糖溶液中加入32g邻苯二甲酸钛酸酯，边加边搅拌，混合均匀后将10g吲哚美辛分散于内，得含药溶液；

3)滴制微丸：将步骤2)制得含药溶液经注射针头缓慢滴入浓度为0.08g/mL的硫酸钙水溶液，胶凝固化形成凝胶球；

4)微丸干燥：滴制完毕后静置35min，减压抽滤，得凝胶微丸，用蒸馏水洗净微丸，室温下控干水分，于70℃的烘箱内，干燥35min，即得吲哚美辛微丸。

实施例3

一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法，具体包括以下步骤：

1)酶降解溶液的制备：将9.6g果胶加入至40ml蒸馏水中，充分溶胀后搅拌均匀制得果胶溶液；

2)含药溶液的制备：向步骤1)制得的果胶溶液中加入28.80g乙基纤维素，边加边搅拌，混合均匀后将7.31g吲哚美辛分散于内，得含药溶液；

3)滴制微丸：将步骤2)制得含药溶液经注射针头缓慢滴入浓度为0.05g/mL的乙酸锌水溶液中，胶凝固化形成凝胶球；

4)微丸干燥：滴制完毕后静置30min，减压抽滤，得凝胶微丸，用蒸馏水洗净微丸，室温下控干水分，于60℃的烘箱内，干燥40min，即得吲哚美辛微丸。

以实施例3制得IND微丸进行性能测定。

图1为本发明实施例3制得吲哚美辛结肠定位释药微丸干燥前、后示意图；图(a)为干燥前，其成球状，灰白色，表面光滑，平均粒径为4.1mm左右；图(b)为干燥后，平均粒径为1.8mm左右。

微丸包封率测定：

取适量微丸研磨成粉，精密称定1.0g，装入活化后的透析袋内，两端密封，置于已用pH5.0的磷酸盐缓冲液(含0.1％SDS、0.1％果胶酶)定容的50mL容量瓶中，于恒温振荡器上在37.5℃、100r/min的条件下，振摇12h，取其溶液，0.45μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取其续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，依下式计算微丸的包封率。

包封率＝微丸中所含IND量/投药量×100％

最优处方验证：

按实施例3的方法重复制备三批IND微丸样品，并进行体外释药考察，结果见表1。

表1 实施例3制备微丸的验证结果

分析表1可知，三批样品均符合预期要求，且该制备工艺合理、稳定、可行。所制得的IND湿微丸成球状，灰白色，表面光滑，平均粒径为4.1mm左右；干燥后的微丸平均粒径为1.8mm左右。

体外模拟结肠释药考察：

精密称取1.0g微丸，放入活化后的透析袋中，两端密封，按中国药典2015版附录XD规定的释放度第二法结合透析袋法进行变换介质的释放试验。温度为(37±0.5)℃，转速为75r/min，释放介质为250mL。模拟胃液为pH1.0的盐酸溶液(含0.1％SDS)、模拟小肠液为pH6.8的磷酸盐缓冲液(含0.1％SDS)、模拟结肠液为pH5.0的磷酸盐缓冲液(含0.1％SDS、0.1％果胶酶)。首先在模拟胃液中释放2h，取出转入模拟小肠液中继续释放5h，最后转入模拟结肠液中继续释放12h。每隔1h取样5mL并补充相应的释放介质，0.45μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取其续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，统计峰面积，计算药物的累积释放度，并绘制释药曲线，结果见表2、图2。

表2 IND微丸的体外释药结果

分析表2、图2可知，本发明制得的IND微丸，微丸在模拟胃和小肠液中5h的累积释放度为20.13％，在模拟结肠液中12h的累积释放度为83.02％。

本实验根据IND的特点，制备酶降解型口服结肠定位释药微丸并考察其体外渗透特性，选择在模拟结肠液中加入0.6％果胶酶来模拟结肠中的菌群环境，从而更科学地评价微丸的体外释药特性。该IND结肠释药微丸具有明显的结肠定位作用，为吲哚美辛用于治疗结肠病变提供理论依据。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

1)酶降解溶液的制备：将8-12g酶降解剂加入至35-45ml蒸馏水中，充分溶胀后搅拌均匀制得酶降解溶液；

2)含药溶液的制备：向步骤1)制得的酶降解溶液中加入26-32g疏水性阻滞剂，边加边搅拌，混合均匀后将5-10g吲哚美辛分散于内，得含药溶液；

3)滴制微丸：将步骤2)制得含药溶液经注射针头缓慢滴入浓度为0.03-0.08g/mL的胶凝剂中，胶凝固化形成凝胶球；

4)微丸干燥：滴制完毕后静置25-35min，减压抽滤，得凝胶微丸，用蒸馏水洗净微丸，室温下控干水分，于50-70℃的烘箱内，干燥35-45min，即得吲哚美辛微丸。

2.根据权利要求1所述的一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法，其特征在于，所述的酶降解剂采用壳聚糖、果胶、海藻酸钠、葡聚糖中的一种或几种的混合。

3.根据权利要求1所述的一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法，其特征在于，所述疏水性阻滞剂采用乙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸钛酸酯中的一种或几种的混合。

4.根据权利要求1所述的一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法，其特征在于，所述胶凝剂为乙酸锌水溶液、氯化钙水溶液、硫酸钙水溶液中的任一种。

5.根据权利要求1所述的一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

1)酶降解溶液的制备：将9.6g果胶加入至40ml蒸馏水中，充分溶胀后搅拌均匀制得果胶溶液；

2)含药溶液的制备：向步骤1)制得的果胶溶液中加入28.80g乙基纤维素，边加边搅拌，混合均匀后将7.31g吲哚美辛分散于内，得含药溶液；

3)滴制微丸：将步骤2)制得含药溶液经注射针头缓慢滴入浓度为0.05g/mL的乙酸锌水溶液中，胶凝固化形成凝胶球；

4)微丸干燥：滴制完毕后静置30min，减压抽滤，得凝胶微丸，用蒸馏水洗净微丸，室温下控干水分，于60℃的烘箱内，干燥40min，即得吲哚美辛微丸。

6.一种采用权利要求1-5任一项所述制备方法制得的吲哚美辛结肠释药微丸。