CN109761885B - 一种阿加曲班异构体杂质的拆分方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种阿加曲班异构体杂质的拆分方法，该方法包括以4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯消旋体为原料，用D‑酒石酸作拆分剂，成盐得到化合物Ⅰ所示的(2S,4S)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯‑D‑酒石酸盐，化合物Ⅰ在碱性条件下游离得到化合物Ⅱ所示的(2S,4S)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯，本发明提供的拆分方法，操作简便，拆分总收率达到46.5％，拆分后的手性纯度可以达到99.2％。

Description

一种阿加曲班异构体杂质的拆分方法

技术领域

本发明属于消旋体拆分领域，特别涉及一种阿加曲班异构体杂质的拆分方法。

背景技术

阿加曲班(Argatroban)，化学名称为：(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸，结构式如下：

阿加曲班为抗凝血药，1990年首次在日本上市，2000年经美国FDA批准上市，2005年在我国上市。阿加曲班可作为治疗和预防血栓药剂和血小板凝聚抑制剂、治疗慢性动脉堵塞和治疗脑血栓等药物。阿加曲班中含有一个重要的异构体杂质，它来源于起始物料(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸的对应异构体(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，其结构式如下：

在制药过程中，往往将阿加曲班2S,4S-异构体作为杂质监控。因此，(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸与对应异构体(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的分离、以及对阿加曲班2S,4S-异构体的含量测定，对阿加曲班质量的控制具有非常重要的意义。

现有技术有较多制备(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物及拆分的方法，具体如下：

方法一：中国专利CN101712645A中以草酸二乙酯为起始物料，经格氏反应、加成、环合、苄酯保护、脱保护五步反应得到4-取代-2-哌啶甲酸乙酯，再用L-酒石酸拆分得到目标手性产物。该方法步骤过多，苄酯保护与脱保护只为了去除顺式异构体，操作繁杂，且通过钯碳加氢脱保护，放大生产存在安全问题，不利于规模化生产。

方法二：在中国专利CN108047125A中以4-甲基-2-氰基哌啶为起始原料，经水解、酯化得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，然后将其加入甲基叔丁基醚与乙醇的混合溶剂中，反应混合液打浆，过滤收集母液，得到反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，最后用L-酒石酸对反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯进行拆分，得到目标手性产物。

现有技术公开的利用酒石酸对4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体进行拆分，由于没有严格控制反应条件，导致拆分收率低，拆分后的手性纯度也相对较低。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明对拆分的条件进行具体限定，提供了一种利用D-酒石酸作拆分剂的阿加曲班异构体杂质的拆分方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种阿加曲班异构体杂质的拆分方法，所述异构体杂质的结构为：

该拆分方法包括如下步骤：

S1：以4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体为原料，用D-酒石酸作拆分剂，成盐得到化合物Ⅰ所示的(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯-D-酒石酸盐，反应方程式如下：

S2:化合物Ⅰ在碱性条件下游离得到化合物Ⅱ所示的(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，即异构体杂质，反应方程式如下所示：

进一步的改进，步骤S1中4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体与D-酒石酸的摩尔比为1：1，反应溶剂为异丙醇和乙腈的混合物，加热反应，析晶。

进一步的改进，所述异丙醇和乙腈的体积比为1.5-1.6：1。

进一步的改进，步骤S1中反应过程中还加入1-丁基溴化吡啶，所述1-丁基溴化吡啶和4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体的摩尔比为0.2-0.22：1。

进一步的改进，所述加热反应的温度为65-68℃。

进一步的改进，所述析晶的温度为室温。

进一步的改进，析晶过程中还加入D-酒石酸吡啶盐，所述D-酒石酸吡啶盐与D-酒石酸的摩尔比0.01-0.02：1。

进一步的改进，步骤S2中所述碱是浓度为10％的氢氧化钠溶液，反应溶剂为甲醇。

本发明提供的阿加曲班异构体杂质的拆分方法，操作简便，拆分总收率达到46.5％，拆分后的手性纯度可以达到99.2％。

具体实施方式

实施例1

一种阿加曲班异构体杂质的拆分方法，该拆分方法包括如下步骤：S1:(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯-D-酒石酸盐(化合物Ⅰ)的制备投料比：

工艺过程：

将8.55g 4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体和7.5g D-酒石酸加入到150mL异丙醇和100mL乙腈中，搅拌，再加入2.16g1-丁基溴化吡啶，于65℃加热反应，反应完毕后，冷却至室温，加入0.229g D-酒石酸吡啶盐，静置析晶12h，过滤，得到7.64g白色晶体，收率为47.6％。S2:(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅱ)的制备

投料比：

工艺过程：

将3.21g化合物Ⅰ加入到25mL甲醇中，于50℃加热溶解，搅拌滴加10％的氢氧化钠溶液，调pH至8.0，继续搅拌1h，减压蒸除甲醇，向浓缩物中加入100mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除乙酸乙酯，得到1.67g浅黄色液体，收率为97.7％，光学纯度99.2％，化学纯度99.2％。

实施例2

一种阿加曲班异构体杂质的拆分方法，该拆分方法包括如下步骤：S1:(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯-D-酒石酸盐(化合物Ⅰ)的制备

投料比：

工艺过程：

将8.55g 4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体和7.5g D-酒石酸加入到144mL异丙醇和90mL乙腈中，搅拌，再加入2.376g1-丁基溴化吡啶，于68℃加热反应，反应完毕后，冷却至室温，加入0.1145g D-酒石酸吡啶盐，静置析晶12h，过滤，得到7.59g白色晶体，收率为47.2％。S2:(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅱ)的制备

投料比：

工艺过程：

将3.21g化合物Ⅰ加入到30mL甲醇中，于48℃加热溶解，搅拌滴加10％的氢氧化钠溶液，调pH至8.5，继续搅拌1h，减压蒸除甲醇，向浓缩物中加入100mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除乙酸乙酯，得到1.65g浅黄色液体，收率为96.5％，光学纯度99.1％，化学纯度99.0％。

本发明对照例1-8所提供的阿加曲班异构体杂质的拆分方法与实施例1的区别为参数的变化，具体参数见表1和表2。

表1对照例1-4提供的阿加曲班异构体杂质的拆分方法的参数

表2对照例5-8提供的阿加曲班异构体杂质的拆分方法的参数

试验例1总收率和光学纯度的考察

本发明提供的各实施例和对照例的制备化合物Ⅱ所示的(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯总收率和光学纯度考察结果见表3。

表3各实施例和对照例制备的化合物Ⅱ的总收率和光学纯度结果

从表中可以看出，本发明提供的拆分方法可以显著提高化合物Ⅱ所示的(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯总收率和光学纯度。

Claims (7)

1.一种阿加曲班异构体杂质的拆分方法，所述异构体杂质的结构为：

其特征在于，所述拆分方法包括如下步骤：

S1：以4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体为原料，用D-酒石酸作拆分剂，成盐得到化合物Ⅰ所示的(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯-D-酒石酸盐，反应过程中还加入1-丁基溴化吡啶，所述1-丁基溴化吡啶和4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体的摩尔比为0.2-0.22：1；反应方程式如下：

S2:化合物Ⅰ在碱性条件下游离得到化合物Ⅱ所示的(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，即异构体杂质，反应方程式如下所示：

2.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，步骤S1中4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体与D-酒石酸的摩尔比为1：1，反应溶剂为异丙醇和乙腈的混合物，加热反应，析晶。

3.如权利要求2所述的拆分方法，其特征在于，所述异丙醇和乙腈的体积比为1.5-1.6：1。

4.如权利要求2所述的拆分方法，其特征在于，所述加热反应的温度为65-68℃。

5.如权利要求2所述的拆分方法，其特征在于，所述析晶的温度为室温。

6.如权利要求2所述的拆分方法，其特征在于，析晶过程中还加入D-酒石酸吡啶盐，所述D-酒石酸吡啶盐与D-酒石酸的摩尔比0.01-0.02：1。

7.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，步骤S2中所述碱是浓度为10％的氢氧化钠溶液，反应溶剂为甲醇。