CN105085439B - 一种氟环唑中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氟环唑中间体的制备方法，该氟环唑中间体为2‑甲磺酸甲酯基‑2‑(4‑氟苯基)‑3‑(2‑氯苯基)‑环氧乙烷，该方法方法是以对氟苯乙醛和邻氯苯甲醛为原料，经加成、环氧化、还原、亲核取代反应制得，反应过程采用了新型固体酸碱催化剂，该方法工艺简单，成本较低，三废较少，目标产物含量和收率都很高，适用于工业化生产。

Description

一种氟环唑中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氟环唑中间体2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷的制备方法。
背景技术
氟环唑是一种新型、广谱、持效期长的***类杀菌剂，由德国巴斯夫公司1983年开发，是甾醇生物合成中C-14脱甲基化酶抑制剂，兼具保护和治疗作用。适宜作物小麦、大麦、水稻、甜菜、油菜、豆科作物、蔬菜、葡萄和苹果等，推荐剂量下对作物安全、无药害。
氟环唑中间体2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷是合成杀菌剂氟环唑的关键中间体，其结构式如下：
以2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷中间体合成氟环唑的路线相比于其他中间体的路线，具有收率高、操作简便、条件温和等优点。本发明中以对氟苯乙醛和邻氯苯甲醛为原料，经加成、环氧化、还原、亲核取代反应制得，反应过程采用了新型固体酸碱催化剂，降低成本，减少废液，避免使用格氏试剂等危险试剂，安全可靠，适合工业化生产。
发明内容
本发明提出了一种全新的氟环唑中间体2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷的制备方法，以对氟苯乙醛和邻氯苯甲醛为原料，经加成、环氧化、还原、亲核取代反应制得，反应过程采用了新型固体酸碱催化剂，便于分离，催化效果好。
一种氟环唑中间体的制备方法，所述的氟环唑中间体为的结构式为：
其特征在于：所述的制备方法包括依次进行的如下步骤：
步骤(1)、对氟苯乙醛、邻氯苯甲醛和氢氧化钠在有机溶剂的存在下进行反应，反应结束后经后处理得到化合物(1)，所述化合物(1)的结构式为：
步骤(2)、将步骤(1)得到的化合物(1)和过氧乙酸在固体酸催化剂和有机溶剂的存在下进行反应，反应结束后经后处理得到化合物(2)，所述化合物(2)的结构式为：
步骤(3)、将步骤(2)得到的化合物(2)在还原剂和有机溶剂的存在下进行还原反应，反应结束后经后处理得到化合物(3)，所述化合物(3)的结构式为：
步骤(4)、将步骤(3)得到的化合物(3)和甲基磺酰氯在碱催化剂和有机溶剂的存在下进行反应，反应结束后经后处理得到所述的氟环唑中间体。
优选地，步骤(1)中，所述的对氟苯乙醛、所述的邻氯苯甲醛、所述的氢氧化钠的投料摩尔比为1:1～2:1～1.5。
进一步优选地，步骤(1)中，所述的对氟苯乙醛、所述的邻氯苯甲醛、所述的氢氧化钠的投料摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。
优选地，步骤(2)中，所述的化合物(1)和所述的过氧乙酸的投料摩尔比为1:0.9～2。
进一步优选地，步骤(2)中，所述的化合物(1)和所述的过氧乙酸的投料摩尔比为1:0.9～1.5。
优选地，步骤(4)中，所述的化合物(3)和所述的甲基磺酰氯的投料摩尔比为1:0.9～1.2。
优选地，步骤(1)的反应温度为0℃～40℃，步骤(2)的反应温度为30℃～65℃，步骤(3)的反应温度为0℃～15℃，步骤(4)的反应温度为0℃～25℃。
优选地，步骤(2)中，所述的固体酸催化剂为HPW/MCM-41。
优选地，步骤(3)中，所述的还原剂为硼氢化钠。
优选地，步骤(4)中，所述的碱催化剂为氧化钙。
优选地，步骤(1)至步骤(4)中，所述的有机溶剂均为甲醇。
优选地，所述的制备方法的具体实施方式如下：
步骤(1)、在反应器中加入所述的对氟苯乙醛、所述的邻氯苯甲醛、所述的氢氧化钠和所述的有机溶剂，搅拌反应4～5小时，反应结束后经减压蒸馏脱除所述的有机溶剂，得到所述的化合物(1)；
步骤(2)、在反应器中加入所述的化合物(1)、所述的过氧乙酸、所述的固体酸催化剂和所述的有机溶剂，加热至回流，反应5～6小时，反应结束后经过滤除去所述的固体酸催化剂，然后减压脱除所述的有机溶剂和所述的过氧乙酸，得到所述的化合物(2)；
步骤(3)、在反应器中加入所述的化合物(2)和部分所述的有机溶剂，将所述的还原剂溶于剩余的所述的有机溶剂中形成混合液，然后将所述的混合液滴加到所述的反应器中，滴加完后，搅拌反应3～4小时，反应结束后经水洗后分液，然后减压脱除所述的有机溶剂，得到所述的化合物(3)；
步骤(4)、向反应器中加入所述的化合物(3)、所述的有机溶剂和所述的碱催化剂，搅拌均匀，然后向反应器中滴加所述的甲基磺酰氯，滴加完成后，搅拌反应1～2小时，反应结束后经过滤除去所述的碱催化剂，然后经水洗、脱除所述的有机溶剂，得到所述的氟环唑中间体。
本发明的反应方程式如下：
由于采用以上技术方案，本发明与其他工艺相比有如下优点：
本发明的制备方法是合成氟环唑中间体2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷的新路线，其工艺相对简单，原料易得，成本低廉，操作过程所用试剂和药品毒性相对较低，相比常规方法路线短，条件温和，三废少，总收率高，因此合成成本大幅低，同时目标产品的含量高，很适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
本实施例的2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷制备方法具有以下步骤：
(1)在反应瓶中依次加入对氟苯乙醛13.8克，邻氯苯甲醛14.1克，溶剂甲醇30克，氢氧化钠4克，在常温25℃下搅拌反应4小时，减压蒸馏脱溶，得到25.6克化合物(1)，其中化合物(1)的含量92.1％，收率90.8％。
(2)在反应瓶中加入步骤(1)所得的成品25.6克，溶剂甲醇30克，过氧乙酸6.9克，催化剂HPW/MCM-410.7克，加热至回流，反应5小时。反应结束后过滤除去固体催化剂，减压脱去溶剂和过氧乙酸，得到24.8克化合物(2)，其中化合物(2)的含量91.5％，收率91.5％。
(3)在反应瓶中加入步骤(2)所得的成品24.8克，溶剂甲醇25克，将0.9克硼氢化钠溶于10克甲醇中，在10℃左右滴加到反应瓶中，滴加完后继续搅拌3小时，水洗后分液，减压脱溶，得到21.7克化合物(3)，其中化合物(3)的含量91.3％，收率88.9％。
(4)在反应瓶中加入步骤(3)所得的成品21.7克，溶剂甲醇20克，固体催化剂氧化钙0.6克，搅拌均匀，10℃以下滴加甲基磺酰氯8.5克，滴完后继续搅拌1小时，过滤除去催化剂，水洗，脱溶，得到24.4克化合物(4)，其中化合物(4)的含量92.7％，收率90.5％。
产品m.p:110-112℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.70-7.12(m,8H),4.19(s,1H),3.8(m,2H),3.16(s,3H).MS:m/z＝356.8(M+).Anal.calcd for(C16H14ClFO4S):C,71.56；H,3.70；Found:C,71.36；H,3.65.
实施例2
本实施例的2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷制备方法具有以下步骤：
(1)在反应瓶中依次加入对氟苯乙醛13.8克，邻氯苯甲醛16.92克，溶剂甲醇40克，氢氧化钠4.5克，在30℃下搅拌反应5小时，减压蒸馏脱溶，得到25.6克化合物(1)，其中化合物(1)的含量92.5％，收率91.2％。
(2)在反应瓶中加入步骤(1)所得的成品25.6克，溶剂甲醇30克，过氧乙酸7.5克，催化剂HPW/MCM-410.9克，加热至回流，反应5小时。反应结束后过滤除去固体催化剂，减压脱去溶剂和过氧乙酸，得到25.4克化合物(2)，其中化合物(2)的含量91.0％，收率92.8％。
(3)在反应瓶中加入步骤(2)所得的成品25.4克，溶剂甲醇25克，将1.0克硼氢化钠溶于15克甲醇中，在10℃左右滴加到反应瓶中，滴加完后继续搅拌4小时，水洗后分液，减压脱溶，得到22.7克化合物(3)，其中化合物(3)的含量91.6％，收率89.4％。
(4)在反应瓶中加入步骤(3)所得的成品22.7克，溶剂甲醇30克，固体催化剂氧化钙0.8克，搅拌均匀，10℃以下滴加甲基磺酰氯8.5克，滴完后继续搅拌1小时，过滤除去催化剂，水洗，脱溶，得到26.5克化合物(4)，其中化合物(4)的含量92.1％，收率91.6％。
实施例3
本实施例的2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷制备方法具有以下步骤：
(1)在反应瓶中依次加入对氟苯乙醛13.8克，邻氯苯甲醛18.0克，溶剂甲醇30克，氢氧化钠5克，在常温25℃下搅拌反应5小时，减压蒸馏脱溶，得到25.6克化合物(1)，其中化合物(1)的含量92.3％，收率90.8％。
(2)在反应瓶中加入步骤(1)所得的成品25.6克，溶剂甲醇30克，过氧乙酸8.0克，催化剂HPW/MCM-411.0克，加热至回流，反应6小时。反应结束后过滤除去固体催化剂，减压脱去溶剂和过氧乙酸，得到25.4克化合物(2)，其中化合物(2)的含量91.7％，收率93.0％。
(3)在反应瓶中加入步骤(2)所得的成品25.4克，溶剂甲醇25克，将1.0克硼氢化钠溶于15克甲醇中，在10℃左右滴加到反应瓶中，滴加完后继续搅拌3小时，水洗后分液，减压脱溶，得到22.4克化合物(3)，其中化合物(3)的含量90.7％，收率86.5％。
(4)在反应瓶中加入步骤(3)所得的成品22.4克，溶剂甲醇30克，固体催化剂氧化钙0.9克，搅拌均匀，10℃以下滴加甲基磺酰氯9.0克，滴完后继续搅拌2小时，过滤除去催化剂，水洗，脱溶，得到25.4克化合物(4)，其中化合物(4)的含量92.5％，收率90.4％。

Claims (4)

1. 一种氟环唑中间体的制备方法，所述的氟环唑中间体的结构式为：，
其特征在于：所述的制备方法包括依次进行的如下步骤：
步骤（1）、在反应器中加入对氟苯乙醛、邻氯苯甲醛、氢氧化钠和有机溶剂，搅拌反应4~5小时，反应结束后经减压蒸馏脱除所述的有机溶剂，得到化合物（1），所述化合物（1）的结构式为：；步骤（1）的反应温度为25℃~30℃；
步骤（2）、在反应器中加入所述的化合物（1）、过氧乙酸、固体酸催化剂和有机溶剂，加热至回流，反应5~6小时，反应结束后经过滤除去所述的固体酸催化剂，然后减压脱除所述的有机溶剂和所述的过氧乙酸，得到化合物（2），所述化合物（2）的结构式为：；所述的固体酸催化剂为HPW/MCM-41；步骤（2）的反应温度为30℃~65℃；步骤（3）、在反应器中加入化合物（2）和部分有机溶剂，将还原剂溶于剩余的有机溶剂中形成混合液，然后将混合液滴加到反应器中，滴加完后，搅拌反应3~4小时，反应结束后经水洗后分液，然后减压脱除所述的有机溶剂，得到化合物（3），所述化合物（3）的结构式为：；所述的还原剂为硼氢化钠；步骤（3）的反应温度为0℃~15℃；
步骤（4）、向反应器中加入所述的化合物（3）、有机溶剂和碱催化剂，搅拌均匀，然后向反应器中滴加甲基磺酰氯，滴加完成后，搅拌反应1~2小时，反应结束后经过滤除去所述的碱催化剂，然后经水洗、脱除所述的有机溶剂，得到所述的氟环唑中间体；所述的碱催化剂为氧化钙；步骤（4）的反应温度为0℃~25℃；
步骤（1）至步骤（4）中，所述的有机溶剂均为甲醇。
2.根据权利要求1所述的氟环唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述的对氟苯乙醛、所述的邻氯苯甲醛、所述的氢氧化钠的投料摩尔比为1:1~2:1~1.5。
3. 根据权利要求1所述的氟环唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的化合物（1）和所述的过氧乙酸的投料摩尔比为 1:0.9~2。
4.根据权利要求1所述的氟环唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述的化合物（3）和所述的甲基磺酰氯的投料摩尔比为1:0.9~1.2。
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