CN109689659A - 具有抗肿瘤效果的咪唑并恶唑衍生物及包括其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了一种用于预防和***的药物组合物，其包括咪唑并恶唑衍生物化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分，可以通过将其施用于患上肿瘤或有患上肿瘤风险的个体来预防或***。

Description

具有抗肿瘤效果的咪唑并恶唑衍生物及包括其的药物组合物
技术领域
本公开涉及一种咪唑并恶唑衍生物或其药学上可接受的盐、制备咪唑并恶唑衍生物或其药学上可接受的盐的方法以及包括其作为有效成分并用于预防或***的药物组合物。
背景技术
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路(EGFR>Ras>Raf>Mek>Erk)是关于细胞增殖的信号通路，其自1990年代被发现以后，在许多研究中已被认为在癌症发生中是重要的。
人体中存在三种已知的Raf激酶(Marais and Marshall Cancer Surv.27:101-125,1996)：A-RAF、B-RAF以及C-RAF。由于在人类癌症中发现B-RAF的突变占据有高频率，因此，RAF蛋白被认为是恶性肿瘤的重要起源和促进因子(Davies,H.et al.Nature 417:949-954(2002))。
大约7％的癌症(包括50％至70％的黑素瘤、35％的卵巢癌、50％的甲状腺癌和10％的结直肠癌)中已发现B-RAF突变(Tuveson,et al.,Cancer Cell.4:95-98(2003)；Xing,Endocrine-Related Cancer:12:245-262(2005))。这些突变中的大约90％发生为其中激酶结构域中的缬氨酸残基变为谷氨酸残基的点突变(V600E)。所述V600E成为癌症疗法开发的重要靶点。V600E突变使激酶活性增加大约500倍，导致MEK和ERK的过度活性化以及肿瘤细胞的异常生长。至今确认的B-RAF突变约为40个(主要发生在位于激酶催化结构域的活性片段和富含甘氨酸的G环中)。然而，除了V600E之外的其它突变的发生频率非常低。在直肠癌中，大约10％的B-RAF突变发生在激酶结构域的G环中(Rajagopalan et al.,Nature2002 418,934)。
最近的研究已经发现在人黑色素瘤细胞中通过小干扰RNA(siRNA)抑制突变的B-RAF的情况下，MEK和ERK都被抑制，导致肿瘤细胞的生长停滞，最终促进了细胞的凋亡(Sharma,et al.,Canfer Res.65:2412-2421(2005)；及Wellbrock et al.,CancerRes.64:2338-2342(2004))。此外，在使用短发夹RNA(shRNA)的B-RAF突变的异种移植模型的实验中，也显示出由抑制B-RAF引起的肿瘤消退是可逆调节的(Hoeflich et aI.,CancerRes.66:999-1006(2006))。综上所述，体内B-RAF信号传导与肿瘤的发生密切相关，并且B-RAF是癌症疗法的重要靶点。
发明内容
【技术问题】
根据本公开的一个方面，提供了咪唑并恶唑衍生化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐。
根据本公开的另一个方面，提供了包括所述咪唑并恶唑衍生化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或***的药物组合物。
根据本公开的另一个方面，提供了预防或***的方法，所述方法包括将所述药物组合物施用于患上肿瘤或有患上肿瘤风险的个体。
【技术方案】
根据本公开的一个方面，提供了由以下化学式S表示的化合物、溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，
在化学式S中，
A为其中，
当X是O时，R1可为氢、卤素、C1-C4烷氧基、羟基或其组合，
当X是S时，R1可为氢、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、C1-C4烷氧基、羟基或其组合，
B是
n＝1或2，
R2、R3及R4可均独立地为氢、叔丁氧羰基(tert-Butyloxy carbonyl)或者未取代或取代有一个或更多个取代基的C1-C4直链或支链烷基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基或C5-C12杂环烷基，
R5可为X或X-Y，其中，X和Y可均独立地为未取代或取代有一个或更多个取代基的C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C1-C4烷基、C5-C12环烷基或C5-C12杂环烷基，
其中，所述一个或更多个取代基可选自于卤素、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-C4烷基胺、硝基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、尿素以及乙酰基。
在一个实施例中，当X是O时，R1可为氢、氟、甲氧基、羟基或其组合，
R2、R3及R4可均独立地为氢、叔丁氧羰基、乙基、甲基或苄基，
R5可为未取代或取代有一个或更多个取代基的苯基，
其中，所述一个或更多个取代基可选自于甲基、乙基、氟、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、酰胺基、尿素及乙酰基。
所述“卤素”可为氟(F)、Cl、Br或I。
所述“烷氧基”可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
所述“烷基”是指具有特定碳原子数的直链或支链的脂肪族烃基，并且可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
所述“芳基”可为苯基、萘基、蒽基、茚基或联苯基。
所述“杂芳基”或“杂环烷基”可为氮杂环丁基、吖啶基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并二恶烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基、吡咯基、胡椒基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、恶唑基、恶唑啉基、***基、茚基、异恶唑基、异恶唑烷基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯基哌啶基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、哌啶并喹啉基(Piperidoquinoline)、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶子基、2-氧代-哌嗪基、2-氧代-哌啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基或恶唑烷基。
所述“环烷基”可选自于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环庚基、全氢萘基、金刚烷基、交联的环状基团及螺双环基(spirobicyclic group)。
在另一实施例中，所述化合物可以由以下化学式I至化学式IV中的任何一个表示：
在上述化学式中，X、n、R1、R2、R3、R4及R5与上面描述的相同。
在另一实施例中，由所述化学式S表示的化合物可选自于：
2-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(1I)；
2-乙基-5-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(2I)；
2-苄基-5-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(3I)；
2-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(4I)；
2-乙基-5-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(5I)；
2-苄基-5-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(6I)；
2-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(7I)；
2-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4,4-二甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(8I)；
2-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-6-甲基-1,2,6-噻二唑烷1,1-二氧化物(9I)；
2-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,6-噻二唑烷1,1-二氧化物(10I)；
2-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(1II)；
2-乙基-5-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(2II)；
2-苄基-5-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(3II)；
2-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(4II)；
2-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4,4-二甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(5II)；
2-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-6-甲基-1,2,6-噻二唑烷1,1-二氧化物(6II)；
叔-丁基-6-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,6-噻二唑烷-2-羧酸酯1,1-二氧化物(7II)；
2-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,6-噻二唑烷1,1-二氧化物(8II)；
4-氟-N-(2-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(1III)；
4-甲氧基-N-(2-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(2III)；
4-甲基-N-(2-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(3III)；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(4IV)；
3-氟-N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(5IV)；
4-氟-N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(6IV)；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-碘苯磺酰胺(7IV)；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺(8IV)；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(9IV)；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-三氟甲基苯磺酰胺(10IV)；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺(11IV)；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-3,4-二甲基苯磺酰胺(12IV)；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)萘基-2-磺酰胺(13IV)；
N-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(4III)；
4-氟-N-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(5III)；
4-甲氧基-N-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(6III)；
N-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(7III)；
N-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-三氟甲基苯磺酰胺(8III)；
3-氟-N-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(9III)；
N-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)萘基-2-磺酰胺(10III)；
4-氟-N-(2-((4-(6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(11III)；
4-甲氧基-N-(2-((4-(6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(12III)；
N-(2-((4-(6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(13III)；
N-(2-((4-(6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)萘基-2-磺酰胺(14III)；
4-氟-N-(3-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺(15III)；
4-甲氧基-N-(3-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺(16III)；
4-甲基-N-(3-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺(17III)；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺(28IV)；
4-氟-N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺(29IV)；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-4-碘苯磺酰胺(30IV)；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺(31IV)；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺(32IV)；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-4-三氟甲基苯磺酰胺(33IV)；
3-氟-N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺(34IV)；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺(35IV)；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-3,4-二甲基苯磺酰胺(36IV)；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)萘基-2-磺酰胺(37IV)；
N-(3-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺(18III)；
3-氟-N-(3-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺(19III)；
4-氟-N-(3-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺(20III)；
4-甲氧基-N-(3-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺(21III)；
N-(3-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺(22III)；
N-(3-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)萘基-2-磺酰胺(23III)；
4-羟基-N-(2-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(24III)；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-羟基苯磺酰胺(45IV)；
4-氟-N-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(25III)；
4-羟基-N-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(26III)；
N-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(27Ⅲ)；
4-羟基-N-(2-((4-(6-(4-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(28Ⅲ)；
N-(2-((4-(6-(4-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(29III)；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-4-羟基苯磺酰胺(51IV)；
N-(3-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺(30III)；以及
4-氟-N-(3-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺(31III)。
根据本公开的一个方面，提供了由化学式S表示的化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括：
通过使化学式1的化合物与化学式2的化合物环化来制备化学式3的化合物；
通过使化学式3的化合物与4-氯-2-(甲硫基)嘧啶反应来制备化学式4的化合物；
通过使化学式4的化合物氧化来制备化学式5的化合物；以及
通过使化学式5的化合物与N-氨乙基环磺酰胺衍生物或N-(2-氨乙基)苯磺酰胺衍生物在碱的存在下反应，来获得化学式S的化合物。
具体地，所述制备方法可以由如下反应式1表示。
[反应式1]
在反应式1中，所述A、B和X与上面定义的相同。
在具体的实施例中，可以在赫克反应(Heck reaction)条件下并在作为催化剂的Pd(OAc)2的存在下执行使化学式3的化合物与4-氯-2-(甲硫基)嘧啶反应来制备化学式4的化合物的步骤。每个步骤还可以根据需要包括纯化的步骤。在所述步骤4中，碱可以是二异丙基乙胺(DIPEA)。
根据本公开的一个方面，提供了一种用于预防和***的药物组合物，所述药物组合物包括所述化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分。
根据本公开的另一个方面，提供了包括用于制备所述药物组合物的所述化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐的组合物的用途。
所述“药学上可接受的盐”是指所述化学式S的化合物的任何有机酸或无机酸加成盐，其中，所述任何有机酸或无机酸加成盐以对患者相对无毒且无害并具有有效作用的浓度的该盐所引起的副作用不损害化学式S的化合物的有益效能。这些盐可以将无机酸和有机酸用作游离酸，可使用盐酸、溴酸、硝酸、硫酸、过氯酸和磷酸等作为无机酸。作为有机酸，可使用柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、甲磺酸、甘醇酸、琥珀酸、酒石酸、半乳糖醛酸、扑酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、4-甲苯磺酸、水杨酸、柠檬酸、苯甲酸或丙二酸等。这些盐包括碱金属盐(如钠盐和钾盐等)及碱土金属盐(如钙盐和镁盐等)等。例如，作为酸加成盐，可包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸酯盐、六氟磷酸盐、o-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸一氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐、铝、精氨酸、苄星、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、甲葡胺、乙醇胺、钾、钠、氨基丁三醇及锌盐等。在上述盐中，可以使用盐酸盐或三氟醋酸盐。
【有益效果】
在一个实施例中，所述化合物、溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐可以通过抑制蛋白激酶来抑制肿瘤细胞增殖。所述蛋白激酶与肿瘤细胞增殖有关，并可以是从V600E迅速加速纤维肉瘤(RAF)、B-RAF、C-RAF、丝裂原活化蛋白激酶14(MAPK14)、FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)及糖原合成酶激酶3β(GSK3β)中选择的一个或更多个。
在另一实施例中，所述肿瘤可为肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、大肠癌、小肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、口腔癌、骨癌、脑肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、***、肉瘤、***癌、尿道癌、膀胱癌、睾丸癌、白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征或如胶质母细胞瘤的血液癌、如霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤的淋巴瘤、白塞病、皮肤癌、牛皮癣及纤维肉瘤。
根据本公开的一个方面，提供了预防或***的方法，所述方法包括将所述化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐施用于患上肿瘤或有患上肿瘤风险的个体。
所述个体可为哺乳动物，所述哺乳动物可以是人，本公开的化合物对人体的有效施用剂量可根据患者的年龄、体重、性别、剂型、健康状况和疾病程度而改变。
所述施用可以口服给药，或以各种制剂给药以用于静脉、腹腔、皮內、皮下、上皮或肌肉给药等非口服给药，并且在进行制剂化的情况下，使用通常使用的稀释剂(诸如填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂及表面活性剂等)或赋形剂来制备。
用于口服施用的固体制剂可包括锭剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂及片剂，并且这种固体制剂可以通过将一种或更多种的本公开的化合物与至少一种赋形剂(诸如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶等)混合来制备。除了简单的赋形剂外，还可以使用如硬脂酸镁滑石的润滑剂。作为口服施用的液体制剂，可以使用悬浮剂、内用液剂、油剂或糖浆剂等，并且除了常用的简单的稀释剂(如水和液体石蜡)外，还可以包括各种赋形剂(如润湿剂、甜味剂、芳香剂及防腐剂等)。
用于非口服给药的液体制剂可包括灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、油剂、冷冻干燥制剂和栓剂等。作为非水性溶剂和悬浮剂，可使用丙二醇、聚乙二醇、如橄榄油的植物油及如油酸乙酯的可注射的酯等。作为栓剂的基质，可使用合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温61、可可油脂、月桂脂、甘油和明胶等。
附图说明
图1示出了根据移植后天数的肿瘤大小，其中，肿瘤大小表示在A375P细胞株的异种移植模型中施用化合物2II后的抗癌效果(G1表示赋形剂对照组，G2表示施用有20mg/kg/日的试验物质的施用组，并且G3表示施用有50mg/kg/日的试验物质的施用组)。
具体实施方式
以下，将通过实施例更详细描述本发明。然而，这些实施例仅出于示出的目的，并且本公开的范围不受这些实施例的限制。
制备方法1
如以下反应式2和反应式3中所示，根据以下工艺制备化学式I至化学式IV的化合物。
合成咪唑并恶唑化合物的方法与如下反应式2相同，为了合成所述化学式I至化学式IV的化合物，重要的是合成作为核心中间体的化合物5。
反应式2
试剂和条件：i)乙腈(CH3CN)，四氢呋喃(THF)，室温，24小时；ii)四氯化钛(TiCl4)，甲苯，回流；iii)4-氯-2-(甲硫基)嘧啶，乙酸钯，三苯基膦，碳酸铯，二甲基甲酰胺(DMF)，80℃，16小时；iv)过硫酸氢钾复合盐(Oxone)，甲醇，水(H2O)；v)N-(2-氨乙基)苯磺酰胺或N-氨乙基环磺酰胺，二异丙基乙胺(DIPEA)，二甲基亚砜(DMSO)，80℃；vi)溴化硼(BBr3)，二氯甲烷。
通过将2-氨基恶唑(2)与α-溴-4-氟苯乙酮在乙醇中回流并反应16小时来环化，并通过利用氨水来结晶化以合成化合物3。以这种方式合成的化合物3在赫克反应(Heckreaction)条件下并在Pd(OAc)2催化剂的存在下与4-氯-2-(甲硫基)嘧啶反应36小时。反应结束后，使用柱色谱法得到甲硫基嘧啶基化合物4。如此合成的化合物4在室温下使用过硫酸氢钾复合盐氧化过夜，并通过柱色谱法纯化以合成作为核心中间体的化合物5。在二异丙基乙胺下，将N-氨乙基环磺酰胺或N-(2-氨乙基)苯磺酰胺溶于DMF溶剂中，并在80℃下搅拌5至10小时，获得了化合物I、II及IV。在这些化合物中，将甲氧基化合物溶于二氯甲烷中并冷却至-78℃，然后缓慢滴加BBr3并搅拌30分钟，升温至室温并执行去甲基化12小时，以合成具有羟基的目标化合物。
制备方法2
合成咪唑并噻唑化合物的方法如下反应式3所示，除了使用2-氨基噻唑(2)之外，以与反应式2的方式相同的方式进行。
反应式3
试剂和条件：i)乙醇，回流；通宵过夜ii)4-氯-2-(甲硫基)嘧啶，乙酸钯，三苯基膦，碳酸铯，DMF，80℃，16小时；iii)过硫酸氢钾复合盐，甲醇，H2O；iv)N-(2-氨乙基)苯磺酰胺或N-氨乙基环磺酰胺，DIPEA，DMSO，80℃；v)BBr3，二氯甲烷。
每个步骤的化合物示出在以下实施例中。
实施例1 6-苯基咪唑并[2,1-b]恶唑(反应式2中的3a)
将2-氨基恶唑(反应式2中的2，4.7g，47.4mmol)和α-溴-4-苯乙酮(10.8g，49.9mmol)加入到乙腈(120mL)中，并在室温下搅拌48小时。在使用薄层色谱(TLC)确认反应结束后，进行过滤。将生成的固体放入甲苯(100mL)中。在0℃下将20mL的氯化钛(1M的二氯甲烷溶液)缓慢加入到悬浮液中。将反应溶液回流并搅拌20小时。将以上溶液浓缩至其原始体积的一半。向其中加入饱和碳酸钠溶液后，使用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠Na2SO4对有机层进行干燥，然后过滤。通过进行减压蒸馏和浓缩，来获得结晶状态的目标化合物6-(4-苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑(3a)。
白色固体(5.1g,56％)，熔点143℃至144℃；IR(KBr)[cm-1]:3139,3120,1955,1884,1602.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.63(d,1H,J＝7.17Hz),8.29(t,1H,J＝5.71Hz),7.77(t,3H,J＝6.7Hz),7.49-7.36(m,3H).13CNMR(DMSO-d6,75MHz)δ158.1,154.4,134.9,132.6,127.7,125.7,121.9,119.6,111.5,104.2。
实施例2 5-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-6-苯基咪唑并[2,1-b]恶唑(反应式2中的4a)
将6-(4-苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑(化合物3a，8.26g，37.8mmol)、4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(9.09g，56.6mmol)、碳酸铯(18.44g，56.6mmol)、乙酸钯(1.71g，7.6mmol)及三苯基膦(3.96g，15.1mmol)加入到DMF(80mL)中，并在80℃下搅拌36小时。在用TLC确认反应结束后，将反应溶液冷却至室温，并加入乙酸乙酯(EtOAc)(200mL)和蒸馏水(250mL)并对层进行分离。在用EtOAc(100mL)萃取3次水层后，丢弃水层。用盐水(100mL)洗涤有机层，并用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤。通过减压蒸馏和浓缩，并通过快速柱色谱的方法进行纯化，以获得4.37g的结晶状态的目标化合物6-(4-苯基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[2,1-b]恶唑(4a)。
白色固体(19％),熔点143℃至144℃；IR(KBr)[cm-1]:3054,6103,1538,1685；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.62(dd,1H,J＝4.53,J＝0.7),8.23(dd,1H,J＝5.4,J＝0.7),7.65-7.62(m,2H),7.47-7.45(m,3H),6.97(dd,1H,J＝4.53,J＝0.66),6.89(dd,1H,J＝4.77,J＝0.66),2.64(s,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ172.4,156.2,156.2,152.7,151.1,134.6,129.2,128.9,128.8,122.2,120.1,112.7,112.0,14.2。
实施例3 5-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-6-苯基咪唑并[2,1-b]恶唑(反应式2中的5a)
将6-(4-苯基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[2,1-b]恶唑(化合物4a，3.0g,8.8mmol)加入到甲醇(MeOH)(300mL)中，并在室温下搅拌的同时，向其中加入溶液在蒸馏水(60mL)中的过硫酸氢钾复合盐(14.76g,97.0mmol)并搅拌16小时。在用TLC确认反应结束后，通过减压蒸馏除去有机溶剂。将二氯甲烷(DCM)(60mL)加入到水层中来对层进行分离。在用DCM(30mL)萃取三次水层后，丢弃水层。在用盐水(50mL)和蒸馏水(50mL)洗涤有机层后，并用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤。通过减压蒸馏来进行浓缩，并通过快速柱色谱的方法进行纯化，来获得2.69g的结晶状态的目标化合物6-(4-苯基)-5-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)咪唑并[2,1-b]恶唑(5a)。
白色固体(85％)；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.89(d,1H,J＝4.30),8.56(d,1H,J＝5.40),7.71(d,2H,J＝2.50),7.64-7.45(m,3H),7.42(d,1H,J＝5.20),7.17(d,1H,J＝4.40),3.45(s,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ165.7,157.5,156.8,153.3,134.1,133.3,130.0,129.5,129.1,129.0,128.3,119.5,117.5,113.8,39.3。
实施例4 6-(4-氟苯基)-5-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)咪唑并[2,1-b]恶唑(反应式2中的5c)
通过与所述化合物5a相同的实验方法来进行合成。
黄色固体(85％)；熔点.115℃至116℃.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.90(d,1H,J＝4.5Hz),8.53(d,1H,J＝5.6Hz)7.63(q,2H,J＝4.7Hz),7.33(d,1H,J＝5.6Hz),7.22(t,2H,J＝8.6Hz),7.10(d,1H,J＝4.5Hz),3.37(s,3H)；13CNMR(CDCl3,75MHz)δ171.1,165.7,157.3,157.0,154.2,151.7,131.0,130.9,129.9,123.1,119.4,117.4,116.4,116.1,114.2,39.2。
实施例5 5-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑(反应式3中的5d)
通过与所述化合物5a相同的实验方法来进行合成。
白色固体(95％)；熔点.176℃至177℃.IR(KBr)[cm-1]:3137,3110,2931,1979,1902,1797,1444,1373；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.99(d,1H,J＝4.41),8.58(d,1H,J＝5.40),7.73(d,2H,J＝2.46),7.66-7.47(m,3H),7.45(d,1H,J＝5.22),7.17(d,1H,J＝4.41),3.47(s,3H)；13CNMR(CDCl3,75MHz)δ165.7,157.5,156.8,153.3,134.1,133.3,130.0,129.5,129.1,129.0,128.3,119.5,117.5,113.8,39.3；LC-MS:根据C16H12N4O2S2所计算的预测值m/z:356.实测值:357(M+1)+。
实施例6 2-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(6a)
将N-甲基乙二胺(1.5g，20.8mmol)和硫二亚胺(2.0g，20.8mmol)加入到吡啶溶剂(20mL)中，并回流搅拌加热3小时。在反应结束后将反应物加入到甲苯(5mL)中并进行浓缩后，使用乙酸乙酯进行萃取，并通过使用硫酸镁(MgSO4)对有机溶剂层进行干燥，并过滤除去溶剂，通过使用柱色谱法(洗脱剂：EtOAC)对残余物进行纯化，来获得化合物6a。
白色固体(52.3％).熔点80℃至82℃；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.27(s,1H),3.53-3.19(m,2H),3.42-3.37(m,2H),2.75(s,1H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ32.67,39.64,46.94；LC-MS:根据C3H8N2O2S所计算的预测值m/z:136实测值:137(M+1)+。
实施例7苄基(2-(5-甲基-1,1-二氧化物-1,2,5-噻二唑烷-2-基)乙基)氨基甲酸酯(7a)
在氮气气氛下，将所述化合物6a(0.856g，6.26mmol)溶于5mL的无水DMSO后，在0℃下缓慢滴加60％氢化钠(NaH)(0.282g，11.8mmol)。在升温至室温之后，搅拌1小时。在0℃下缓慢滴加2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙基甲磺酸盐(1.5g，5.83mmol)后，在室温下搅拌5小时。在反应结束后，用乙酸乙酯进行萃取，并用MgSO4对有机溶剂层进行干燥，并过滤以除去溶剂，用柱色谱法(EtOAC)对残余物进行纯化，来获得化合物7a(0.82g)。
有粘性的油(42.9％).1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.36-7.30(m,5H),5.19(bs,1H),5.10(s,2H),3.46(q,2H,J＝5.9Hz),3.36-3.26(m,4H),3.20(t,2H,J＝6.0Hz)。LC-MS:计算对于C13H19N3O4S的预测值m/z:313,实测值:314(M+1)+。
实施例8 2-(2-氨乙基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(8a)的合成
将所述化合物7a(0.82g，2.5mmol)溶解在10mL的甲醇后，然后向其中加入10％钯碳催化剂(Pd/C)(0.40g)，并通过加氢反应反应2小时，然后进行过滤，并通过减压蒸馏来除去溶剂。所得产物不进行纯化，并用于后续反应(收率91％)。
实施例9 N-(2-氨乙基)-4-氟苯磺酰胺(11b)
白色固体(72％)；熔点.108℃至109℃；IR(KBr)cm-1:3582,3350,3299,3107,3068,1903,1317,838；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.84-7.79(m,2H),7.11(t,2H,J＝6Hz),2.89(t,2H,J＝6Hz),2.71(t,2H,J＝6Hz).13C NMR(CDCl3,75MHz)δ166.7,136.0,129.7(J＝33),116.3(J＝90),45.2,40.9.LC-MS:计算有关C8H11FN2O2S的预测值m/z:218实测值:219(M+1)+。
实施例10 2-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(1I)
淡黄色固体；将化合物6-(4-氟苯基)-5-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)咪唑并[2,1-b]噻唑(化合物5c，0.19g，0.50mmol)和2-(2-氨乙基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(化合物8a，0.27g，1.24mmol)以及DIPEA(0.29mL，1.70mmol)加入到5mL的DMSO中，并在80℃下搅拌8小时。将所述混合物冷却至室温，并加入蒸馏水(10mL)和EtOAc(10mL)以对层进行分离。用EtOAc(10mL)提取两次水层之后弃去水层。用盐水(10mL)洗涤有机层。用无水硫酸钠Na2SO4对有机层进行干燥，然后过滤。减压浓缩并使用DCM(1mL)和己烷(3mL)以重结晶方法进行纯化，以获得0.18g的结晶状态的目标化合物1I。
(72％)；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.52(d,1H,J＝4.5Hz),8.08(s,1H),7.61(q,2H,J＝4.6Hz),7.13(t,2H,J＝8.5Hz),6.91(d,1H,J＝4.5Hz),6.55(d,1H,J＝5.5Hz),5.81(bs,1H),3.78(q,2H,J＝6.1Hz),3.43-3.30(m,6H),2.79(s,3H)。
实施例11 2-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(4I)
通过与所述化合物1I相同的实验方法来进行合成。
白色固体(50.5％)；熔点144℃至145℃；1HNMR(CDCl3,300MHz)8.58(d,1H,J＝4.5Hz),8.06(d,1H,J＝5.3Hz),7.33(t,1H,J＝7.8Hz),7.23-7.19(m,2H),6.98-6.90(m,2H),6.58(d,1H,J＝5.4Hz),3.83(s,3H),3.78(q,2H,J＝6.1Hz),3.43-3.30(m,6H),2.78(s,3H)。
实施例12 2-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(1II)
在氮气环境下，将化合物4I(17.5mg，0.1mmol)溶解在3mL的DMC中，并在-78℃下滴加BBr3(0.02mLDMC中的1M溶液，0.3mmol)。在相同的温度下搅拌30分钟。在室温下进一步搅拌1小时。在反应结束后，将产物溶于乙酸乙酯中，并用NaHCO3和H2O洗涤，并且用MgSO4对有机溶剂进行干燥，然后过滤，通过柱色谱法(EtOAc：己烷＝1：2)纯化产物以获得化合物1II。
白色固体(78.1％)；熔点151℃至152℃；1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.56(s,1H),8.12(d,1H,J＝5.3Hz),7.56-7.45(m,2H),7.25(t,1H,J＝7.9Hz),7.00(s,1H),6.97(d,2H,J＝1.5Hz),6.84-6.80(m,1H),6.41(d,1H,J＝5.3Hz),3.71-3.62(m,2H),3.48-3.23(m,4H),3.16(t,2H,J＝6.0Hz),2.60(s,3H)。
实施例13 2-乙基-5-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(2II)
通过与所述化合物1II相同的实验方法进行合成。
白色固体(66.5％)；熔点149℃至150℃；1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.58(s,1H),8.11(d,1H,J＝5.4Hz),7.56-7.45(m,2H),7.25(t,1H,J＝8.0Hz),6.99-6.80(m,3H),6.41(d,1H,J＝5.3Hz),3.55-3.49(m,2H),3.44-3.23(m,4H),3.19-3.15(m,2H),2.95(q,2H,J＝7.2Hz)。
实施例14 2-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4,4-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(5II)
通过与所述化合物1II相同的实验方法进行合成。
白色固体(25.0％)；熔点196℃至197℃；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.55(d,1H,J＝5.4Hz),8.04(d,1H,J＝5.4Hz),7.30-7.28(m,1H),7.15-7.13(m,2H),6.95(d,H,J＝8.1Hz),3.76(t,2H,J＝6.1Hz),3.33(t,2H,J＝5.92Hz),3.25(s,2H),1.45(s,6H)。
实施例15 2-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-6-甲基-1,2,6-噻二唑烷1,1-二氧化物(6II)
通过与所述化合物1II相同的实验方法合成。
白色固体(71.7％)；熔点184℃至185℃；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.57(d,1H,J＝4.5Hz),8.01(d,1H,J＝5.4Hz),7.28-7.26(m,1H),7.15-7.11(m,2H),6.88(d,H,J＝7.7Hz),6.59(d,1H,J＝5.3Hz),3.67(t,2H,J＝5.4Hz),3.48(t,2H,J＝5.2Hz),3.37(t,2H,J＝6.0Hz),2.75(s,3H),1.78(m,2H)。
实施例16 2-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,6-噻二唑烷1,1-二氧化物(8II)
通过与所述化合物1II相同的实验方法进行合成。
白色固体(85.3％)；熔点183℃至184℃；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.85(s,1H),8.14(d,1H,J＝5.9Hz),7.78(d,1H,J＝4.1Hz),7.47(t,1H,J＝7.7Hz),7.17-7.09(m,3H),6.74(d,H,J＝6.7Hz),3.88(m,2H),3.60(t,2H,J＝7.7Hz),3.44-3.41(m,4H),1.78(m,2H)。
实施例17 4-氟-N-(2-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(1III)
在氮气环境下，将化合物5d(327mg，0.92mmol)、N-(3-氨乙基)-4-氟苯磺酰胺(11b，540mg，2.48mmol)及二异丙基乙胺(DIPEA)(0.57mL，3.3mmol)加入到DMSO溶剂(10mL)中，在80℃下搅拌8小时。当反应结束时，用乙酸乙酯进行萃取，并用MgSO4对有机溶剂层进行干燥，然后过滤以除去溶剂，通过用柱色谱法(EtOAC)对残余物进行纯化，来获得化合物1III。
橙色固体(52.1％)；熔点.121℃至122℃；1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.83(bs,NH),8.05(d,1H,J＝6Hz),7.80(dd,2H,J＝6,J＝3Hz),7.58(dd,4H,J＝6,J＝3Hz),7.46(d,5H,J＝6Hz),6.31(d,1H,J＝6Hz),2.96(t,2H,J＝6Hz),2.50(s,2H)；13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ164.2,162.5,160.9,158.2,156.2,151.6,148.0,140.9,132.7,131.7,129.6,126.8,121.0,115.9,114.5,105.7,38.7,29.5；LC-MS:根据C23H19FN6O2S2所计算的预测值m/z：494实测值:495(M+1)+。
实施例18 4-甲氧基-N-(2-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(2III)
通过与所述化合物1III相同的实验方法进行合成。
白色固体(65％)；熔点.199℃至200℃；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ9-10(bs,2NH质子),8.87(d,1H,J＝4.8Hz),8.50(d,2H,J＝7.5Hz),8.40(s,2H),8.28(s,5H),8.16(d,2H,J＝7.2Hz),7.12(s,1H),3.76(s,3H),3.33(s,2H),3.15(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ163.8,162.5,161.4,158.1,156.2,151.6,148.1,142.9,138.0,131.7,130.1,127.0,121.0,115.9,114.4,105.7,55.3,41.7,29.5.LC-MS:根据C24H22N6O2S2所计算的预测值m/z:506实测值:507(M+1)+.
实施例19 N-(2-((4-(6-(3-甲氧苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-三氟甲基苯磺酰胺(8III)
通过与所述化合物1III相同的实验方法进行合成。
无色有粘性的油(25％)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.05(d,1H,J＝5.2Hz),7.73(t,2H,J＝7.2Hz),7.59(dd,2H,J＝2,J＝8Hz),7.47(d,4H,J＝7.2Hz),7.06(d,2H,J＝8.8Hz),6.31(d,1H,J＝5.2Hz),3.79(s,3H),3.39(bs,2H),2.94(brs,2H)。LC-MS:根据C25H21F3N6O3S2所计算的预测值m/z:574.实测值:575(M+1)+。
实施例20 4-氟-N-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺(25III)
通过与所述化合物1II相同的实验方法进行合成。
深橙色固体(44％)；熔点70℃至71℃；IR(KBr)[cm-1]:3115,2854,1639,1574,1445,1328；1H-NMR(MeOD,300)δ8.68(s,1H),7.87(t,3H,J＝9Hz),7.58-7.45(m,6H),6.97(d,3H,J＝6Hz),6.65(d,1H,J＝9Hz),3.33(brs,2H),3.22(t,2H,J＝6)。LC-MS:根据C23H20N6O3S2所计算的预测值m/z:492.实测值:493(M+1)+。
实施例21 4-氟-N-(3-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺(31III)
通过与所述化合物1II相同的实验方法进行合成。
淡黄色固体(20％)；熔点92℃至93℃；IR(KBr)[cm-1]:3382,3258,3118,2933,1731,1574,1447,1331；1H-NMR(DMSO-d6,400)δ9.59(s,1H),8.08(d,1H,J＝4Hz),7.85(dd,2H,J＝4,J＝8Hz),7.70(t,1H,J＝4Hz),7.45(d,1H,J＝4Hz),7.40(t,3H,J＝8Hz),7.27(t,1H,J＝8Hz),6.98(d,1H,J＝4Hz),6.84(d,1H,J＝8Hz),6.38(d,1H,J＝4Hz),3.31(d,2H,J＝4Hz),2.85(q,2H,J＝4Hz),1.70(t,2H,J＝4Hz)。LC-MS:根据C24H21FN6O3S2所计算的预测值m/z:524.实测值:525(M+1)+。
通过与化合物1I、化合物1II或化合物III相同的方法合成剩余的化合物，不同之处仅在于取代基不同。由此合成的化合物的例子如下面的表1所示。
【表1】
<实验例1>测量黑色素瘤细胞株增殖的抑制活性
为了测量根据本公开的咪唑并恶唑类或咪唑并噻唑类化合物在细胞水平上对癌细胞增殖的抑制活性，进行了以下实验。
(1)癌细胞株的筛选
根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)(www.dtp.nci.nih.gov)的标准协议(http://dtp.nci.nih.gov/dtpstandard/dwindex/ index.jsp)，执行关于癌细胞株组(panel)的筛选。简而言之，使人源细胞株在包括5％胎牛血清(Fetal Bovine Serum，FBS)及2mM的L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中生长。为了典型的筛选实验，将细胞以100μl接种到96孔微量滴定板(96-well microtiter plate)中，根据每个细胞株的倍增时间(doubling time)使密度范围在5000个细胞/孔至40,000个细胞/孔内。在细胞接种后，在添加测试化合物之前，在37℃、5％CO2、95％空气和100％相对湿度下将所述微量滴定板培养24小时。24小时后，通过用三氯乙酸原位(in situ)固定每个细胞株的两个平板，以在加入化合物的时间(Tz)测量每个细胞株的细胞群。将试验化合物以预期的最终最大试验浓度的400倍溶解在二甲亚砜中，并在使用前冷冻储存。在加入化合物时，通过将冷冻储存的液体的一部分解冻，并用含有50μg/ml的庆大霉素的完全培养基稀释至预期的最终最大试验浓度的的两倍。加入对照组，将四个以10倍或1/2log连续稀释，以提供5种化合物浓度。通过将这种100μl的不同的化合物稀释液的一部分添加到已包括100μl的培养基的合适微量滴定板，来生成所需的最终化合物浓度。
加入化合物后，将所述滴定板在37℃、5％二氧化碳、95％空气以及100％相对湿度下进一步培养48小时在贴壁细胞的情况下，通过加入冷TCA来结束所述分析。通过温和地加入冷50％的50μl(w/v)的TCA(最终浓度10％的TCA)，以将细胞固定在该状态，并在4℃下培养60分钟。弃去上清液，并用自来水将所述板洗涤5次并进行空气干燥。向每个孔中加入在1％乙酸中0.4％(w/v)的磺酰罗丹明B(SRB)溶液(100μl)，并将滴定板在室温下培养10分钟。染色后，用1％乙酸洗涤5次以除去未结合的染料，对所述滴定板进行空气干燥。将结合的染料依次用10mM的三羟甲基氨基甲烷碱溶解，并用自动化平板读数器在515nm波长下读取吸光度。对于悬浮细胞，该方法是相同的，除了通过温和地加入50μl的80％的TCA(最终浓度16％的TCA)以固定沉淀在孔的底部的细胞来终止所述分析。使用七种吸光度的测量[在零点时间(Tz)、对照组生长率(C)及五种浓度等级下存在化合物的情况下的测试生长率(Ti)]，在每个化合物浓度等级下计算生长百分率生长抑制百分率的计算如下。
对于Ti>/＝Tz的浓度[(Ti-Tz)/(C-Tz)]x 100
对于Ti<Tz的浓度[(Ti-Tz)/Tz]x 100。
表2对于在体外黑色素瘤细胞株的主要化合物的IC50值
【表2】
1Ⅱ 2Ⅱ 5Ⅱ 6Ⅱ 8Ⅱ 2Ⅲ 8Ⅲ 25Ⅲ 31Ⅲ
A375 0.06 0.19 0.87 0.47 0.058 ND ND 0.48 0.30
LOX IMVI ND 2.53 2.30 4.36 2.15 3.94 3.26 4.11 0.56
M14 ND 0.14 0.32 0.16 0.30 2.77 3.26 0.56 0.06
MDA-MB-435 ND 0.37 0.74 0.49 0.38 1.22 3.26 0.93 0.24
SK-MEL-2 ND 2.60 1.6 2.28 0.38 4.98 3.04 4.49 1.1
SK-MEL-28 ND 0.13 0.22 0.24 0.17 5.79 3.68 0.66 0.05
SK-MEL-5 ND 6.28 0.34 0.24 0.17 1.68 1.24 1.61 1.2
UACC-62 ND 0.07 0.09 0.058 0.059 1.17 0.48 0.26 0.02
在所述表2中所示的大多数黑色素瘤细胞株中，显示了试验化合物具有增殖抑制活性(均小于10μM)，由此可以看出，根据本发明的咪唑并恶唑类化合物或咪唑并噻唑类化合物对黑色素瘤具有优异的抑制效果。
(2)A375P黑色素瘤细胞株的增殖抑制活性的比较
与本发明人先前公开(M.S.Abdel-Maksoud et al.European Journal ofMedicinal Chemistry 95(2015)453-463)的咪唑并噻唑类化合物相比较，为了确认本发明的化合物(2II、9II、10II及12II至15II)是否具有更显著的作用，使用作为黑色素瘤细胞株的A375P细胞株进行如下的增殖抑制活性的比较实验。
将从ATCC购买的A375P细胞株在存在5％二氧化碳的情况下于37℃在DMEM培养液(包括10％FBS、1％青霉素/链霉素(penicillin/streptomycin))中培养。将培养的A375P细胞株用0.05％胰蛋白酶(trypsin)-0.02％乙二胺四乙酸(EDTA)取出，以在每孔5×103个细胞接种到96孔培养板，为了测量细胞的生存能力，使用了如下的MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)的活性检测方法(CellTiter 96Assay,Promega)。MTT分析遵循CellTiter(Promega)的指南。使用EnVision 2103在590nm波长下读取值，并使用GraphPad Prism 4.0软件计算IC50。
表3主要咪唑并噻唑类化合物的A375P细胞株增殖抑制活性的IC50值(μM)
【表3】
如所述表3所示，相比现有的咪唑并噻唑类化合物P1至P5，可以看出本公开的化合物2II、9II、10II及12II至15II具有整体更好的增殖抑制效果，特别是当比较相似的结构时(化合物P1/9II、P2/10II、P3/2II及P4/12II)，可以更清楚地看出，本公开的化合物具有更显著的效果。
<实验例2>测量蛋白激酶的酶活性
通过以下方法得知根据本公开的咪唑并恶唑类及咪唑并噻唑类化合物关于黑色素瘤细胞株的增殖抑制活性是否抑制激酶的酶活性。
用反应生物激酶热点服务(Reaction Biology Kinase Hotspot Service)(http://www.reactionbiology.com)测量了IC50。按照最终体积25μl将25mM的三羟甲基氨基甲烷(pH 7.5)、0.66mg/ml的髓磷脂碱性蛋白、10mM的乙酸镁及[33P-ATP](特定活性约为500CPM/pmol，浓度根据所需)连同激酶(5mU至10mU)一起进行培养。通过添加Mg-ATP混合物来开始反应。在室温下培养40分钟后，通过加入5μl的3％磷酸溶液来停止所述反应。将10μl反应物点在P30滤纸垫(Filtermat)上，用75mM磷酸在5分钟内洗涤三次并用甲醇洗涤一次并干燥后，测量了闪烁计数。
表4对于B-RAF、V600E-RAF及C-RAF的激酶活性抑制效果(nM)
【表4】
如所述表4所示，在根据本公开的化合物中的化合物1Ⅱ、2Ⅱ、25Ⅲ及31Ⅲ的情况下，对于B-RAF、V600E-RAF及C-RAF的酶活性抑制效果显示出优异，并且可确认比GW5074和维罗非尼(Vemurafenib)优异。
总之，由于根据本公开的化合物表现出对蛋白激酶(特别是引起如肿瘤细胞的异常细胞生长疾病的各种蛋白激酶)的优异抑制活性，如对于V600E RAF、B-RAF、C-RAF、MAPK14、FLT3及GSK3β显示出优异的抑制效果，因此显示出可用于预防和***细胞生长疾病。
<实验例3>在黑色素瘤小鼠模型中的肿瘤抑制效果
为了得知在动物模型中能否再现在细胞水平上看到的黑色素瘤细胞增殖抑制效果和对于所述B-RAF、V600E-RAF及C-RAF的酶活性抑制效果，进行了如下试验。
在本试验中，通过将人源恶性黑色素瘤(malignant melanoma)细胞株的A375P细胞株皮下施用于裸鼠来制作异种移植模型之后，施用测试物质(化合物2Ⅱ)以评估抗癌效果。(G1：赋形剂对照组，G2：试验物质20mg/kg/日施用组，G3：试验物质50mg/kg/日施用组)
结果显示在图1和以下表5中。
表5在黑色素瘤异种移植模型的肿瘤大小的增加(化合物2Ⅱ)
【表5】
检查一般症状，结果未观察到死亡动物或一般症状的观察结果方面的异常。作为体重测量的结果，观察到在试验物质施用后第14天和第21天，试验物质50mg/kg/日的施用组(G3)的体重比对照组(G1)显著地低，并且试验物质50mg/kg/日的施用组的体重增加显著低于赋形剂对照组。
虽然肿瘤大小测量结果未显示所有试验组之间的任何显著差异，但在试验物质施用组中观察到存在与剂量相关地抑制肿瘤大小增加的趋势。
总之，当将试验物质以两次/周持续3周静脉施用于使用裸鼠的恶性黑色素瘤异种移植模型时，虽然试验物质施用组的体重比对照组有明显低或低的趋势，并观察到体重增长减缓，但观察到存在以剂量相关地抑制肿瘤大小增加的趋势。因此，由于已经显示公开的化合物不仅能够在细胞水平上抑制肿瘤生长，而且能够在动物试验中抑制肿瘤生长，因此可确定所述化合物具有治疗和预防肿瘤的效果。

Claims (10)

1.一种由以下化学式S表示的化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐，
在所述化学式S中，
A为
当X是O时，R1为氢、卤素、C1-C4烷氧基、羟基或其组合，
当X是S时，R1为氢、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、羟基或其组合，
B是
n＝1或2，
R2、R3及R4均独立地为氢、叔丁氧羰基或未取代或取代有一个或更多个取代基的C1-C4直链或支链烷基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基或C5-C12杂环烷基，
R5为X或X-Y，其中，X及Y均独立地为未取代或取代有一个或更多个取代基的C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C1-C4烷基、C5-C12环烷基或C5-C12杂环烷基，
所述取代基选自于卤素、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、羟基、胺基、C1-C4烷基胺基、硝基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、尿素基以及乙酰基。
2.如权利要求1所述的化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
当X是O时，R1为氢、氟、甲氧基、羟基或其组合，
R2、R3及R4均独立地为氢、叔丁氧羰基、乙基、甲基或苄基，
R5为未取代或取代有一个或更多个取代基的苯基，
所述取代基选自于甲基、乙基、氟、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、酰胺基、尿素及乙酰基。
3.如权利要求1所述的化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述化学式S是由以下化学式I至IV中的任何一个表示的化合物：
以及
4.如权利要求1所述的化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，由所述化学式S表示的化合物选自于：
2-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物；
2-乙基-5-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物；
2-苄基-5-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物；
2-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物；
2-乙基-5-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物；
2-苄基-5-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物；
2-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物；
2-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4,4-二甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物；
2-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-6-甲基-1,2,6-噻二唑烷1,1-二氧化物；
2-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,6-噻二唑烷1,1-二氧化物；
2-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物；
2-乙基-5-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物；
2-苄基-5-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物；
2-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物；
2-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4,4-二甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物；
2-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-6-甲基-1,2,6-噻二唑烷1,1-二氧化物；
叔-丁基-6-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,6-噻二唑烷-2-羧酸酯1,1-二氧化物；
2-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1,2,6-噻二唑烷1,1-二氧化物；
4-氟-N-(2-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
4-甲氧基-N-(2-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
4-甲基-N-(2-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
3-氟-N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
4-氟-N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-碘苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-三氟甲基苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-3,4-二甲基苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)萘基-2-磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
4-氟-N-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
4-甲氧基-N-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-三氟甲基苯磺酰胺；
3-氟-N-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)萘基-2-磺酰胺；
4-氟-N-(2-((4-(6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
4-甲氧基-N-(2-((4-(6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)萘基-2-磺酰胺；
4-氟-N-(3-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺；
4-甲氧基-N-(3-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺；
4-甲基-N-(3-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺；
4-氟-N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-4-碘苯磺酰胺；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-4-三氟甲基苯磺酰胺；
3-氟-N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-3,4-二甲基苯磺酰胺；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)萘基-2-磺酰胺；
N-(3-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺；
3-氟-N-(3-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺；
4-氟-N-(3-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺；
4-甲氧基-N-(3-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺；
N-(3-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(3-((4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)萘基-2-磺酰胺；
4-羟基-N-(2-((4-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-羟基苯磺酰胺；
4-氟-N-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
4-羟基-N-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
4-羟基-N-(2-((4-(6-(4-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
N-(2-((4-(6-(4-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；
N-(3-((4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)-4-羟基苯磺酰胺；
N-(3-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺；以及
4-氟-N-(3-((4-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)苯磺酰胺。
5.一种如权利要求1所述的化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括：
使化学式1与化学式2环化以制备化学式3的化合物；
通过使化学式3的化合物与4-氯-2-(甲硫基)嘧啶进行反应来制备化学式4的化合物；
通过使化学式4的化合物氧化来制备化学式5的化合物；以及
通过使化学式5的化合物与N-氨乙基环磺酰胺衍生物或N-(2-氨乙基)苯磺酰胺衍生物在碱的存在下进行反应，来获得化学式S的化合物，
6.一种用于预防或***的药物组合物，所述药物组合物包括如权利要求1所述的化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐通过抑制蛋白激酶来抑制肿瘤细胞增殖。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述蛋白激酶选自V600E迅速加速纤维肉瘤激酶、B-RAF、C-RAF、丝裂原活化蛋白激酶14、FMS样酪氨酸激酶3及糖原合成酶激酶3β。
9.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述肿瘤选自于肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、大肠癌、小肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、口腔癌、脑肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、***、肉瘤、***癌、尿道癌、膀胱癌、睾丸癌、血癌、淋巴瘤、皮肤癌、牛皮癣及纤维性瘤。
10.一种预防或***的方法，所述方法包括将如权利要求6所述的药物组合物施用于患上肿瘤或有患上肿瘤风险的个体。
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