CN109666152A - 一种导电的可注射水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种导电的可注射水凝胶及其制备方法，将海藻酸钠(ALG)上的羟基氧化成醛基，得到部分氧化海藻酸钠(ADA)，利用醛基与苯胺四聚体(TA)上的氨基反应，将苯胺四聚体接枝到部分氧化的海藻酸钠上，得到带有醛基的可导电的大分子交联剂部分氧化海藻酸钠‑苯胺四聚体(ADA‑TA)。将部分氧化海藻酸钠‑苯胺四聚体(ADA‑TA)与明胶共混，得到导电的可注射水凝胶。这种凝胶制备方法简单，反应条件温和，生物相容性好，且可以通过控制苯胺四聚体的接枝率来调节凝胶的导电能力。

Description

一种导电的可注射水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，更具体地说涉及一种可导电的，海藻酸盐基可注射水凝胶的制备，是利用部分氧化海藻酸钠上的醛基与明胶上的氨基反应生成schiff碱的方法制备可导电的水凝胶。
背景技术
海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，其分子由β -D-甘露糖醛酸(β-D-mannuronic，M)和α-L-古洛糖醛酸(α-L-guluronic，G)按(1 →4)键连接而成。海藻酸钠含有大量的—COO－，在水溶液中可表现出聚阴离子行为，具有一定的黏附性，可用作治疗黏膜组织的药物载体。
在酸性条件下，—COO－转变成—COOH，电离度降低，海藻酸钠的亲水性降低，分子链收缩，pH值增加时，—COOH基团不断地解离，海藻酸钠的亲水性增加，分子链伸展。因此，海藻酸钠具有明显的pH敏感性。
海藻酸钠可以在极其温和的条件下快速形成凝胶，当有Ca2+、Sr2+等阳离子存在时， G单元上的Na+与二价阳离子发生离子交换反应，G单元堆积形成交联网络结构，从而形成水凝胶。海藻酸钠形成凝胶的条件温和，这可以避免敏感性药物、蛋白质、细胞和酶等活性物质的失活。
聚苯胺，高分子化合物的一种，具有特殊的电学、光学性质，经掺杂后可具有导电性及电化学性能。经一定处理后，可制得各种具有特殊功能的设备和材料，如可作为生物或化学传感器的尿素酶传感器、电子场发射源、较传统锂电极材料在充放电过程中具有更优异的可逆性的电极材料、选择性膜材料、防静电和电磁屏蔽材料、导电纤维、防腐材料，等等。聚苯胺因其具有的原料易得、合成工艺简单、化学及环境稳定性好等特点而得到了广泛的研究和应用。
聚苯胺具有良好的导电性，但其生物相容性差，在生物体内无法降解，容易引发炎症反应，因此常用苯胺低聚物来代替聚苯胺。苯胺低聚物同样具有良好的导电性能。由于苯胺低聚物是小分子，很容易随生物体的新陈代谢被排出体外，不会引发炎症反应。
发明内容
本发明克服了现有技术中的不足，提供了一种利用氨基与醛基生成schiff碱的反应，将具有导电活性的低聚物苯胺四聚体接枝到部分氧化海藻酸钠上，制得可导电的海藻酸盐基可注射水凝胶。
本发明的目的通过下述技术方案予以实现。
一种导电的可注射水凝胶，将海藻酸钠(ALG)上的羟基氧化成醛基，得到部分氧化海藻酸钠(ADA)，利用醛基与苯胺四聚体(TA)上的氨基反应，苯胺四聚体具有生物导电活性，将苯胺四聚体接枝到部分氧化的海藻酸钠上，得到带有醛基的可导电的大分子交联剂部分氧化海藻酸钠-苯胺四聚体(ADA-TA)，将ADA-TA与明胶共混，得到导电的可注射水凝胶；其中，部分氧化海藻酸钠(ADA)与苯胺四聚体(TA)的质量比为(1-2)： (1-2)，ADA-TA与明胶的质量比为(1-2)：5。
部分氧化海藻酸钠(ADA)与苯胺四聚体(TA)的质量比为1：1。
ADA-TA与明胶的质量比为1：5。
一种导电的可注射水凝胶的制备方法，按照下述步骤进行：
步骤1，将海藻酸钠加入无水乙醇中，搅拌至分散均匀，将高碘酸钠加入去离子水中，避光搅拌至完全溶解，将高碘酸钠溶液倒入海藻酸钠的悬浮液中，室温20-25℃下反应2-4h后，向上述反应体系中加入4-6ml乙二醇终止反应10-20min后，将反应液倒入透析袋，用去离子水透析2-4天后，将透析完成的产物进行冻干，得到白色泡沫状的部分氧化海藻酸钠(ADA)；
氧化海藻酸钠的合成原理如下：
步骤2，将步骤1制备得到的部分氧化海藻酸钠(ADA)溶于去离子水中，并向其中加入分散剂搅拌至分散均匀，将苯胺四聚体置于分散剂中搅拌至分散均匀后，将苯胺四聚体分散液逐滴加入ADA分散液中，滴加速率为3-5滴/min，在无氧条件下，40-60℃反应3-6h后，抽滤，将滤液倒入无水乙醇中置于冰箱8-12h后，离心、烘干后，得到深蓝色的部分氧化海藻酸钠-苯胺四聚体(ADA-TA)，ADA-TA化学式如下：
步骤3，将部分氧化海藻酸钠-苯胺四聚体(ADA-TA)配制成2-5wt％的水溶液，将明胶配制成4-8wt％的水溶液，按照质量比为(1-2):5进行共混，涡旋使得反应液混合均匀，得到导电的可注射水凝胶。
在步骤1中，海藻酸钠和高碘酸钠的质量比为(2-4)：(1-2)，优选2:1。
在步骤1中，将高碘酸钠溶液倒入海藻酸钠的悬浮液中，室温20-25℃下反应4h后，向上述反应体系中加入5ml乙二醇终止反应15min。
在步骤1中，离子水透析中，离子水的更换频率为6-8h/次。
在步骤2中，部分氧化海藻酸钠(ADA)与苯胺四聚体(TA)的质量比为(1-2)：(1-2)，优选1:1。
在步骤2中，分散剂采用二甲基亚砜(DMSO)或者N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；使用惰性保护气体为反应体系提供无氧条件，如氮气、氦气或者氩气。
在步骤3中，ADA-TA与明胶的质量比为1：5；室温20℃-25℃下、pH＝7时，成胶时间为10-15min；37℃-40℃下、pH＝8时，成胶时间为2-5min。
图1是苯胺四聚体(TA)的1H-NMR谱图，从图中可以看出在4.3ppm处，有封端氨基的吸收峰，6.9ppm处为苯环吸收峰，7.7ppm处为亚胺基团的吸收峰，由苯胺四聚体的核磁氢谱可以判断，苯胺四聚体合成成功。
图2为部分氧化海藻酸钠(ADA)，苯胺四聚体(TA)，部分氧化海藻酸钠-苯胺四聚体(ADA-TA)的紫外光谱对比图，从谱图中可以看出，ADA没有吸收峰，而接枝苯胺四聚体的ADA-TA有和TA同样的吸收峰，由此可以判断，TA接枝成功。
将部分氧化海藻酸钠-苯胺四聚体(ADA-TA)配制成2-5wt％的水溶液，将明胶配制成 4-8wt％的水溶液，按照质量比为1:5进行共混，得到导电的可注射水凝胶。该导电型可注射凝胶因接枝苯胺四聚体(TA)而表现为深蓝色，不透明状。性状软而弹，具有粘性和微弱的流动性。值得注意的是，由于该凝胶机械性能较弱，成胶之后仍具有微弱的流动性，不仅可以以溶液形式进行注射，成胶之后仍可注射，因此，该凝胶在临床应用中，对于成胶时间没有严苛的要求，可以根据需要，在成胶之前或之后进行注射，这也是针对现有可注射凝胶对于成胶时间严格要求进行的一种有利的改进。
本发明的有益效果为：本发明制备方法简单，反应条件温和，生物相容性好，且可以通过控制苯胺四聚体的接枝率来调节凝胶的导电能力。
附图说明
图1是苯胺四聚体(TA)的1H-NMR谱图；
图2是部分氧化海藻酸钠(ADA)、苯胺四聚体(TA)、部分氧化海藻酸钠-苯胺四聚体(ADA-TA)的紫外光谱对比图；
图3为3wt％ADA-TA水溶液与凝胶的对比图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例中所使用的药品如下表所示：
实施例中所使用的仪器如下表所示：
仪器 厂家
DZF-6020型真空干燥箱 天津星科仪器有限公司
DHG-9240A型电热恒温鼓风干燥箱 上海精宏试验设备有限公司
TGL-16M高速台式冷冻离心机 长沙湘仪离心机仪器有限公司
TU-1810紫外可见分光光度计 北京普析通用仪器有限责任公司
DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器 天津星科仪器有限公司
实施例1
以氧化度为50％，苯胺四聚体投料比为50％为例，说明可导电海藻酸盐基可注射水凝胶的制备。
称取5.0g海藻酸钠加入到25ml无水乙醇中，搅拌至分散均匀。称取2.67g高碘酸钠，加入到25ml去离子水中，避光搅拌至完全溶解(高碘酸钠容易遇光分解，因此需要避光搅拌，且反应要在避光条件下反应)。将高碘酸钠倒入海藻酸钠的悬浮液中，室温下反应4h。4h后加入5ml乙二醇终止反应15min。将反应液倒入透析袋，用去离子水透析三天，每天更换透析用水，每天约换水3-4次。将透析完成的产物进行冻干，得到白色泡沫状产物。
将0.5gADA溶解到5ml去离子水中，加入4ml二甲基亚砜搅拌至分散均匀。0.5g苯胺四聚体溶解在3ml N,N-二甲基甲酰胺中，充分溶解后，将苯胺四聚体逐滴加入ADA溶液中，通氮气出去体系中的氧气，50℃反应4h。反应结束后，抽滤取滤液，将滤液倒入 60ml无水乙醇中，放入冰箱过夜，第二天离心取下层固体，烘干得到深蓝色产物ADA-TA。
将ADA-TA配制成3wt％的水溶液，将明胶配制成5wt％的水溶液，按照体积比1:1共混，搅拌得到凝胶。
实施例2
以氧化度为70％，苯胺四聚体投料比为50％为例，说明可导电海藻酸盐基可注射水凝胶的制备。
称取5.0g海藻酸钠加入到25ml无水乙醇中，搅拌至分散均匀。称取3.74g高碘酸钠，加入到25ml去离子水中，避光搅拌至完全溶解(高碘酸钠容易遇光分解，因此需要避光搅拌，且反应要在避光条件下反应)。将高碘酸钠倒入海藻酸钠的悬浮液中，室温下反应4h。4h后加入5ml乙二醇终止反应15min。将反应液倒入透析袋，用去离子水透析三天，每天更换透析用水，每天约换水3-4次。将透析完成的产物进行冻干，得到白色泡沫状产物。
将0.5g氧化度为70％的ADA溶解到5ml去离子水中，加入4ml二甲基亚砜搅拌至分散均匀。0.5g苯胺四聚体溶解在3ml N,N-二甲基甲酰胺中，充分溶解后，将苯胺四聚体逐滴加入ADA溶液中，通氮气除去体系中的氧气，50℃反应4h。反应结束后，抽滤取滤液，将滤液倒入60ml无水乙醇中，放入冰箱过夜，第二天离心取下层固体，烘干得到深蓝色产物ADA-TA。
将ADA-TA配制成3wt％的水溶液，将明胶配制成5wt％的水溶液，按照质量比1:5共混，搅拌得到凝胶。
改变部分氧化海藻酸钠的氧化度，即改变导电型大分子交联剂上醛基的量，在本发明中，海藻酸钠的氧化度可为20％-80％。海藻酸钠的氧化度过低，则醛基的量过少，本文中可注射水凝胶的成胶原理为氨基与醛基反应生成schiff碱，交联剂上醛基的量过少，则交联的效率降低，不利于凝胶的形成。海藻酸钠的氧化度过高，则海藻酸钠的分子结构会遭到巨大的破坏，高碘酸钠在将分子链上的羟基氧化成醛基的同时，会使海藻酸钠上的碳链发生一定程度的断裂，分子结构破坏过于严重，则其物理、化学性质均会发生改变，也不利于凝胶的形成。
改变苯胺四聚体的投料比会改变接枝率，一般的，接枝率越高凝胶的导电性能越好，但由于苯胺四聚体分子本身刚性过高，接枝率达到一定值时，由于空间位阻作用，接枝率无法继续提高，本文中选用苯胺四聚体的投料比为50％，得到的接枝率约为20％，接枝效率为40％，实际应用中，可根据实际电导率的要求，对苯胺四聚体的接枝率进行调整，从而达到要求的导电能力。
调节成胶温度和pH值，可对成胶时间进行调节。本文中室温(20℃-25℃)、pH＝7时，成胶时间为10-15min。37℃-40℃，pH＝8时，成胶时间为2-5min。实际应用中可根据需要进行调节。
将部分氧化海藻酸钠-苯胺四聚体(ADA-TA)配制成2-5wt％的水溶液，将明胶配制成 4-8wt％的水溶液，按照质量比为1:5进行共混，得到导电的可注射水凝胶。该导电型可注射凝胶因接枝苯胺四聚体(TA)而表现为深蓝色，不透明状。性状软而弹，具有粘性和微弱的流动性。值得注意的是，由于该凝胶机械性能较弱，成胶之后仍具有微弱的流动性，不仅可以以溶液形式进行注射，成胶之后仍可注射，因此，该凝胶在临床应用中，对于成胶时间没有严苛的要求，可以根据需要，在成胶之前或之后进行注射，这也是针对现有可注射凝胶对于成胶时间严格要求进行的一种有利的改进。
以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种导电的可注射水凝胶，其特征在于：将海藻酸钠(ALG)上的羟基氧化成醛基，得到部分氧化海藻酸钠(ADA)，利用醛基与苯胺四聚体(TA)上的氨基反应，苯胺四聚体具有生物导电活性，将苯胺四聚体接枝到部分氧化的海藻酸钠上，得到带有醛基的可导电的大分子交联剂部分氧化海藻酸钠-苯胺四聚体(ADA-TA)，将ADA-TA与明胶共混，得到导电的可注射水凝胶；其中，部分氧化海藻酸钠(ADA)与苯胺四聚体(TA)的质量比为(1-2)：(1-2)，ADA-TA与明胶的质量比为(1-2)：5。
2.根据权利要求1所述的一种导电的可注射水凝胶，其特征在于：部分氧化海藻酸钠(ADA)与苯胺四聚体(TA)的质量比为1：1。
3.根据权利要求1所述的一种导电的可注射水凝胶，其特征在于：ADA-TA与明胶的质量比为1：5。
4.一种导电的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：按照下述步骤进行：
步骤1，将海藻酸钠加入无水乙醇中，搅拌至分散均匀，将高碘酸钠加入去离子水中，避光搅拌至完全溶解，将高碘酸钠溶液倒入海藻酸钠的悬浮液中，室温20-25℃下反应2-4h后，向上述反应体系中加入4-6ml乙二醇终止反应10-20min后，将反应液倒入透析袋，用去离子水透析2-4天后，将透析完成的产物进行冻干，得到白色泡沫状的部分氧化海藻酸钠(ADA)；
步骤2，将步骤1制备得到的部分氧化海藻酸钠(ADA)溶于去离子水中，并向其中加入分散剂搅拌至分散均匀，将苯胺四聚体置于分散剂中搅拌至分散均匀后，将苯胺四聚体分散液逐滴加入ADA分散液中，滴加速率为3-5滴/min，在无氧条件下，40-60℃反应3-6h后，抽滤，将滤液倒入无水乙醇中置于冰箱8-12h后，离心、烘干后，得到深蓝色的部分氧化海藻酸钠-苯胺四聚体(ADA-TA)；
步骤3，将部分氧化海藻酸钠-苯胺四聚体(ADA-TA)配制成2-5wt％的水溶液，将明胶配制成4-8wt％的水溶液，按照质量比为(1-2):5进行共混，涡旋使得反应液混合均匀，得到导电的可注射水凝胶。
5.根据权利要求4所述的一种导电的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：在步骤1中，海藻酸钠和高碘酸钠的质量比为(2-4)：(1-2)，优选2:1。
6.根据权利要求4所述的一种导电的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：在步骤1中，将高碘酸钠溶液倒入海藻酸钠的悬浮液中，室温20-25℃下反应4h后，向上述反应体系中加入5ml乙二醇终止反应15min。
7.根据权利要求4所述的一种导电的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：在步骤1中，离子水透析中，离子水的更换频率为6-8h/次。
8.根据权利要求4所述的一种导电的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：在步骤2中，部分氧化海藻酸钠(ADA)与苯胺四聚体(TA)的质量比为(1-2)：(1-2)，优选1:1；分散剂采用二甲基亚砜(DMSO)或者N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；使用惰性保护气体为反应体系提供无氧条件，如氮气、氦气或者氩气。
9.根据权利要求4所述的一种导电的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：在步骤3中，ADA-TA与明胶的质量比为1：5；室温20℃-25℃下、pH＝7时，成胶时间为10-15min；37℃-40℃下、pH＝8时，成胶时间为2-5min。
10.如权利要求1至3任一所述的一种导电的可注射水凝胶在制备导电可注射材料上的应用，其特征在于：凝胶机械性能较弱，成胶之后仍具有微弱的流动性，不仅可以以溶液形式进行注射，成胶之后仍可注射。
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