CN109641915B - 新型4-(芳基)-n-(3-烷氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺衍生物及其抗增殖作用 - Google Patents

新型4-(芳基)-n-(3-烷氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺衍生物及其抗增殖作用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于癌症的预防或治疗的新型4‑(芳基)‑N‑(3‑烷氧基呋喃并[2,3‑b]吡嗪‑2‑基)‑哌嗪‑1‑甲酰胺衍生化合物，其制备方法，以及包含它的药物组合物。本发明的新型4‑(芳基)‑N‑(3‑烷氧基呋喃并[2,3‑b]吡嗪‑2‑基)‑哌嗪‑1‑甲酰胺衍生化合物可以有效地抑制增殖细胞的生长，并因此可以用于癌症的预防或治疗。

Description

新型4-(芳基)-N-(3-烷氧基呋喃并[2,3-B]吡嗪-2-基)-哌 嗪-1-甲酰胺衍生物及其抗增殖作用
技术领域
本发明涉及用于癌症的预防或治疗的新型4-(芳基)-N-(3-烷氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺衍生化合物、其制备方法、以及包含它的药物组合物。
背景技术
癌症是一种严重的疾病，其在韩国是导致死亡的主要原因。尽管已经为了战胜癌症进行了大量研究，仍然认为癌症是一种需要战胜的不可治愈的疾病。癌症是由于不能调节细胞生长而发生的疾病，因此指恶性肿瘤。癌细胞不受控地***并生长以形成恶性肿瘤，其转而侵袭身体的临近组织。此外，癌细胞不仅转移至临近组织，也经由淋巴***或血液流动转移至远处的组织。用于癌症的传统治疗包括手术、化疗、放疗等。在这些治疗中，使用抗癌药的化疗被广泛用于癌症治疗，并且其是完善的治疗方法之一。这些抗癌药物干预癌细胞的代谢途径，通过与DNA的直接作用来阻止DNA的复制、转录和翻译过程；干扰核酸前体的合成；并抑制细胞***，由此显示出对细胞的毒性。相应地，抗癌药物会对正常细胞产生致命的损伤，因此，这些药物具有多种副作用，即由于骨髓被破坏导致的血液细胞如白细胞、血小板、红细胞等数目的减少；由于毛囊细胞的破坏导致的脱发；由于对卵巢和睾丸的副作用导致月经不规律和男性不育；由于消化器官的黏膜细胞的破坏导致的口腔炎；呕吐、吞咽困难和消化不良；腹泻；由于肾小管破裂导致的肾毒性；由于神经障碍导致的周围神经炎和全身无力；例如血管疼痛的血管疾病和皮疹；皮肤和指甲变色等。因此，仍然需要开发一种抗癌药物，其可以克服目前在临床中使用的抗癌药物的副作用，减少对正常细胞的毒性，并可以显示出对癌细胞的选择性细胞凋亡作用。
为了实现这些目的，本发明人已经检索了先前的发明，并注意到1-[(2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酰基]-4-芳基哌嗪衍生物在具有低毒性的同时显示出良好的抗癌活性(美国专利第6683184号)。此外，证实了由于1-[(2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基甲酰基]-4-芳基哌嗪衍生物是其中喹喔啉环的5、6、7和8位全部由氢取代的化合物，其限制了药物功效和对癌细胞的抗癌活性。因此，为了克服这种限制，本发明人已经开发了一种新型抗癌药物，其中在喹喔啉环的5位处引入取代基而不是氢(美国专利第8314100号)。
发明内容
技术问题
本发明人已经做出深入研究以发现具有抗癌活性的新型化合物，除喹喔啉之外，在其结构核中还包含呋喃并[2,3-b]吡嗪。因此，本发明人已经发现一系列新型4-(芳基)-N-(3-烷氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺衍生化合物，并证实了这些化合物在抑制癌细胞的生长和增殖上具有显著的效果，由此实现了本发明。
技术方案
本发明的目的是提供新型4-(芳基)-N-(3-烷氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺衍生化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供用于制备化合物的方法。
本发明的另一目的是提供用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含作为活性成分的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供用于预防或治疗对象的癌症疾病的方法，其包括将药物组合物施用于需要它的对象的步骤。
有益效果
本发明的新型4-(芳基)-N-(3-烷氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺衍生化合物可以有效地抑制增殖细胞的生长，并因此可以用于癌症的预防或治疗。
发明的最佳实施方式
为了克服上述问题，本发明提供了以下式1化合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure GDA0002981842270000031
其中，在上式中，R1是氢、线性或带支链的C1-6烷基或卤素；R2是线性或带支链的C1-6烷基；和R3至R7各自独立地为氢、卤素、线性或带支链的C1-6烷基、线性或带支链的C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、(C1-6烷基)氨基(C1-6烷氧基)、或二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷氧基)。
例如，R1可以是氢、线性或带支链的C1-6烷基或卤素；R2可以是线性或带支链的C1-6烷基；R3、R5和R7可以全部是氢；R4和R6可以彼此相同或不同，并且可以独立地为氢、卤素、线性或带支链的C1-6烷基、线性或带支链的C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、(C1-6烷基)氨基(C1-6烷氧基)、或二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷氧基)。
优选地，在上式中，R1可以是氢、甲基或氯。
优选地，在上式中，R2可以是甲基或乙基。
优选地，在上式中，R3至R7可以各自独立地为氢、氟代、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、或N,N-二甲基氨基乙氧基。
优选地，在上式中，R3、R5和R7可以全部是氢；R4和R6可以彼此相同或不同，并且可以各自独立地为氢、氟代、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、或N,N-二甲基氨基乙氧基。
更优选地，R1可以是氢、甲基或氯；R2可以是甲基或乙基；R3、R5和R7可以全部是氢；R4和R6可以彼此相同或不同，并且可以各自独立地为氢、氟代、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、或N,N-二甲基氨基乙氧基，但不限于此。
优选地，式1的化合物可以是：
1)4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
2)4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
3)4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
4)4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺,
5)4-(3,5-二甲基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
6)4-(3-氟-5-甲基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
7)4-(3,5-二氟苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
8)4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
9)4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
10)N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
11)4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
12)N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
13)N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
14)4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺,
15)4-(3,5-二甲基苯基)-N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
16)N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
17)4-(3,5-二氟苯基)-N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
18)N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
19)4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
20)N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
21)4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
22)4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
23)4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
24)4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺,
25)4-(3,5-二甲基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
26)4-(3-氟-5-甲基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
27)4-(3,5-二氟苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
28)4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
29)4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
30)N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
31)4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
32)N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
33)N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
34)4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺,
35)4-(3,5-二甲基苯基)-N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
36)N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
37)4-(3,5-二氟苯基)-N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
38)N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
39)4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
40)N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
41)N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
42)N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
43)N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
44)N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
45)N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
46)N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
47)N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
48)N-(6-氯-3-甲氧基-呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
49)4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-3-甲氧基-呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
50)N-(6-氯-3-甲氧基-呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
51)N-(6-氯-3-乙氧呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
52)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
53)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
54)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
55)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
56)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
57)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
58)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
59)4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，或
60)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺。
在本发明的具体示例性实施方案中，合成了60种化合物，并且将这些组分的结构总结在表1至表11中。
本发明化合物可以以盐的形式存在，尤其是药学上可接受的盐。对于盐，可以不受限制地使用本领域常用的盐，例如由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指具有有效活性浓度的任何有机加成盐或无机加成盐，其对患者相对无毒且无害，并且它的副作用不会降低式1的化合物的有益功效。
可以通过常规方法制备酸加成盐。例如，在将化合物溶解在过量的酸溶液中之后，通过与水混溶的有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈使盐沉淀，以制备酸加成盐。另外，可以加热等量的化合物和稀酸与水或醇的混合物(即乙二醇单甲醚)，然后蒸发干燥或减压过滤，以获得其干燥的盐形式。
对于游离酸，可以使用有机酸和无机酸。例如，本文可以使用的无机酸如盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等，以及有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等，但游离酸不限于此。
另外，可以使用碱来制备药学上可接受的金属盐。例如，通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，马上过滤化合物中的不可溶的盐并且使剩余的滤液经历蒸发并干燥，可以获得碱金属盐或碱土金属盐。本文中，制备钠盐、钾盐或钙盐作为金属盐是药学上合适的，但金属盐不限于此。另外，相应的银盐可以通过使碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐(例如硝酸银)反应来获得。
除非另有说明，否则本发明化合物的药学上可接受的盐包含可以存在于式1的化合物中的酸性或碱性基团的盐。例如，药学上可接受的盐包括羟基的钠盐、钙盐和钾盐，以及其他的氨基的药学上可接受的盐，包括氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲基磺酸盐(甲磺酸盐)，对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)等。可以使用本领域已知的盐制备方法来制备盐。
对于本发明的式1的化合物的药学上可接受的盐，可以使用任何盐而没有限制，只要它们是抑制癌细胞增殖并且显示出与式1的化合物等同地诱导细胞凋亡作用的化合物的盐。
另外，根据本发明的式1的化合物不仅包括药学上可接受的盐，还包括溶剂合物，例如可以由其制备的水合物，而没有限制。式1的化合物的溶剂合物可以使用本领域已知的方法由式1的化合物制备。
另外，根据本发明的式1的化合物可以以结晶或非结晶形式制备。此外，当式1的化合物以结晶形式制备时，它可以是任意水合的或溶剂化的。在本发明中，式1的化合物不仅可以包括化学计量的水合物，还可以包括含有各种量的水的化合物。根据本发明的式1的化合物的溶剂合物包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。
另一方面，本发明提供一种制备下式1的化合物的方法，包括：第一步，由下式2的化合物制备下式3的化合物；和第二步，通过使下式3的化合物与下式4的化合物反应制备下式1的化合物：
[式1]
Figure GDA0002981842270000101
[式2]
Figure GDA0002981842270000102
[式3]
Figure GDA0002981842270000103
[式4]
Figure GDA0002981842270000111
其中，在上式中，
R1至R7如上所定义。
优选地，式2的化合物可以由2-((4-甲氧基苄基)氨基)乙腈或其盐合成。盐可以是盐酸盐，但不限于此。
更优选地，式2的化合物可以如下合成：
i)进行下述式5的化合物的环化反应，以获得下述式6的化合物的步骤；
ii)用三甲基甲硅烷基乙炔基或丙炔取代式6的化合物中的氯，得到下述式7的化合物的步骤；
iii)进行式7的化合物的环化反应，以获得下式8的化合物的步骤；
iv)用(叔丁氧羰基)氨基取代式8的化合物的氯，以获得下式9的化合物的步骤；
v)从式9的化合物中除去叔丁氧羰基，以获得下式10的化合物的步骤；
vi)使式10的化合物卤化，以获得下式11的化合物的步骤；和
vii)用C1-6烷氧基取代式11的化合物的吡嗪环上的卤素的步骤，但不限于此。另外，只要式2的化合物可以作为产物提供，可以进行本领域已知的合成方法或对其部分修改的方法。
[式5]
Figure GDA0002981842270000121
[式6]
Figure GDA0002981842270000122
[式7]
Figure GDA0002981842270000123
[式8]
Figure GDA0002981842270000124
[式9]
Figure GDA0002981842270000131
[式10]
Figure GDA0002981842270000132
[式11]
Figure GDA0002981842270000133
其中，在上式中，R1可以如上定义；并且R8可以是三甲基甲硅烷基或甲基。
例如，当R8是三甲基甲硅烷基时，步骤iii)还包括进行式7的化合物的环化反应以获得下式12的化合物作为中间体的步骤：
[式12]
Figure GDA0002981842270000134
其中，在上式中，R9可以是三甲基甲硅烷基。
特别地，步骤iii)还可以包括除去或卤化式12的化合物的三甲基甲硅烷基，以提供由式8的化合物的步骤。
在本发明的具体示例性实施方案中，由2-((4-甲氧基苄基)氨基)乙腈盐酸盐合成3-(C1-6烷氧基)呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-胺衍生物。此后，由此合成标题化合物4-(未经取代或经取代的苯基)-N-(3-(C1-6烷氧基)呋喃并[2,3-b]吡嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酰胺衍生物。
在另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含式1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用本发明的组合物来抑制或延迟癌症疾病的发生、扩散和复发的所有行为。另外，如本文所用，术语“治疗”是指通过施用本发明的组合物来改善或有利地改变疾病症状的所有行为。
本发明的药物组合物可以通过抑制癌细胞的增殖和诱导细胞凋亡来预防或治疗癌症。优选地，可以使用本发明的药物组合物来预防或治疗的癌症的非限制性实例是结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈癌、肾癌、肺癌、结直肠腺癌或其他腺癌。
优选地，基于所述组合物的总重量，根据本发明的药物组合物可以含有0.1重量％至75重量％，更优选1重量％至50重量％的式1的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的组合物可以以多种形式使用，例如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊、混悬剂、乳剂、糖浆、气雾剂的口服剂型，以及通过常规方法配制的无菌可注射溶液的注射剂以达到各自目的，并且可以通过各种途径施用，包括口服施用或静脉内施用、腹膜内施用、皮下施用、直肠施用和局部施用。可以包括在该组合物中的合适的载体、稀释剂或稀释液的实例例如可以是乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、***树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、无定形纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸羟丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。本发明的组合物还可以包含填充剂、抗凝血剂、润滑剂、保湿剂、香料、乳化剂、防腐剂等。
用于口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和胶囊，通过将本发明的组合物与一种或多于一种稀释剂如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等混合来配制这种固体剂型。此外，除了简单的稀释剂之外，还可以使用润滑剂如硬脂酸镁和滑石。
用于口服施用的液体制剂可以说明为混悬剂、溶液、乳剂、糖浆等，并且除了常用作稀释剂的水和液体石蜡之外，还可以包括各种稀释剂如保湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。
用于肠胃外施用的制剂包括无菌水溶液、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干剂和栓剂。非水溶剂和混悬剂可以包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，以及可注射的酯如油酸乙酯等。作为栓剂制剂的基质，可以使用Witepsol、Macrogol、Tween 61、可可脂、月桂酸甘油酯(laurin butter)或者甘油明胶。同时，注射剂可以包括常规添加剂，例如溶剂、等渗剂、混悬剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂等。
本发明的组合物以药学有效量施用。如本文所用，术语“药学有效量”是指足以以适用于任何医学治疗的合理益处/风险比来治疗疾病的量，并且是指不会引起副作用的量。此外，组合物的有效剂量水平可以根据如下因素来确定，包括：患者的健康状况、疾病的类型、疾病的严重程度、药物的活性、患者对药物的敏感性、施用方法、施用时间、施用途径、***率、治疗持续时间、与组合物同时使用的药物、以及医药领域中公知的其他因素。本发明的组合物可以单独施用或与其他治疗剂组合施用，并且可以与常规治疗剂相继或同时施用。组合物可以以单剂量形式或多剂量形式施用。考虑到所有上述因素，重要的是以可以表现出最大作用而不引起副作用的最小量施用组合物，并且这可以由本领域普通技术人员容易地确定。
具体地，本发明组合物中化合物的有效量可以根据患者的年龄、性别和体重而变化，每1kg体重通常可以施用1mg至100mg，或者优选地5mg至60mg，每天、每隔一天或每天1至3次施用。然而，取决于施用途径、疾病的严重程度、性别、体重、年龄等，可以减少或增加该量，因此不以任何方式限制本发明的范围。
本发明还提供了预防或治疗对象的癌症疾病的方法，包括将该药物组合物施用于由有需要的对象的步骤。
如本文所用，术语“对象”是指动物，包括患有癌症或可能患有癌症的人、猴子、牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，通过将本发明的药物组合物施用于对象，可以有效地预防或治疗该疾病。本发明的药物组合物可以与常规治疗剂同时施用。
如本文所用，术语“施用”是指通过任何适当的方法向患者引入预定物质，并且只要组合物到达目标组织，本发明组合物的施用途径可以通过任何常规途径施用。本发明的药物组合物可以通过腹膜内施用、静脉内施用、肌内施用、皮下施用、皮内施用、口服施用、局部施用、鼻内施用、肺内施用或直肠内施用来施用，但不限于此。另外，本发明的药物组合物还可以通过能够将活性剂转移至靶细胞的任何装置来施用。优选的施用方式和制剂是静脉内注射、皮下注射、皮内注射、肌内注射、滴注等。制备可注射制剂可以使用含水溶剂如生理盐水、林格氏溶液等，或非含水溶剂如植物油、高级脂肪酸酯(例如油酸乙酯)、醇(例如乙醇、苄醇、丙二醇、甘油等)。此外，该组合物可以包含药学上可接受的载体，包括用于防止变性的稳定剂(例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、BHA、生育酚、EDTA等)、乳化剂、用于pH控制的缓冲剂、以及用于抑制微生物生长的防腐剂(例如，硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、苯酚、甲酚、苯甲醇等)。
与本发明中的活性成分组合使用的术语“治疗有效量”是指可以有效预防或治疗目标疾病的式1的化合物、其或其药学上可接受的盐的量。
除了用作活性成分的式1的化合物或其药学上可接受的盐之外，本发明的药物组合物还可以包含用于预防或治疗各种已知疾病的已知药物，这取决于待预防或治疗的疾病类型。例如，当用于预防或治疗癌症疾病时，除了用作活性成分的(四氢喹啉-4-基)丙二酸酯衍生物或其药学上可接受的盐之外，该组合物还可以包含本领域已知的抗癌剂。此外，该组合物可以与已知用于治疗这些疾病的其他疗法联用。其他疗法包括化学疗法、放射疗法、激素疗法、骨髓移植、干细胞替代疗法、其他生物疗法和免疫疗法，但不限于此。
可以包括在本发明的药物组合物中的抗癌剂的实例包括作为抗癌抗生素的氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸、芥子、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、链脲佐菌素、白消安、噻替哌、顺铂和卡铂作为DNA烷化剂；更生霉素(放线菌素D)、多柔比星(阿霉素)、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、光神霉素、丝裂霉素和C博莱霉素；和作为植物生物碱的长春新碱、长春花碱、紫杉醇、多西紫杉醇、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康和伊立替康，但不限于此。
具体实施方式
在下文中，将结合示例性的实施方案更详细地描述本发明。然而，本文公开的示例性的实施方案仅出于示例的目的，而不应该被解释为限制本发明的范围。
在本发明的具体示例性实施方式中合成的60个式1化合物的取代基结构以及LC/MS数据总结于下表1至表11。
[式1]
Figure GDA0002981842270000171
[表1]
Figure GDA0002981842270000172
[表2]
5 H 甲基 H 甲基 H 甲基 H 382[M+H]<sup>+</sup>
6 H 甲基 H 甲基 H 氟代 H 386[M+H]<sup>+</sup>
7 H 甲基 H 氟代 H 氟代 H 390[M+H]<sup>+</sup>
8 H 甲基 H 氟代 H 三氟甲基 H 440[M+H]<sup>+</sup>
[表3]
Figure GDA0002981842270000181
[表4]
15 H 乙基 H 甲基 H 甲基 H 396[M+H]<sup>+</sup>
16 H 乙基 H 甲基 H 氟代 H 400[M+H]<sup>+</sup>
17 H 乙基 H 氟代 H 氟代 H 404[M+H]<sup>+</sup>
18 H 乙基 H 氟代 H 三氟甲基 H 454[M+H]<sup>+</sup>
19 H 乙基 H 三氟甲基 H 三氟甲基 H 504[M+H]<sup>+</sup>
[表5]
Figure GDA0002981842270000191
[表6]
26 甲基 甲基 H 甲基 H 氟代 H 400[M+H]<sup>+</sup>
27 甲基 甲基 H 氟代 H 氟代 H 404[M+H]<sup>+</sup>
28 甲基 甲基 H 氟代 H 三氟甲基 H 454[M+H]<sup>+</sup>
29 甲基 甲基 H 三氟甲基 H 三氟甲基 H 504[M+H]<sup>+</sup>
30 甲基 甲基 H H H 三氟甲氧基 H 452[M+H]<sup>+</sup>
31 甲基 乙基 H 甲氧基 H 甲氧基 H 442[M+H]<sup>+</sup>
[表7]
Figure GDA0002981842270000201
[表8]
38 甲基 乙基 H 氟代 H 三氟甲基 H 468[M+H]<sup>+</sup>
39 甲基 乙基 H 三氟甲基 H 三氟甲基 H 518[M+H]<sup>+</sup>
40 甲基 乙基 H H H 三氟甲氧基 H 466[M+H]<sup>+</sup>
41 Cl 甲基 H 甲氧基 H 甲氧基 H 448[M+H]<sup>+</sup>
42 Cl 甲基 H 甲氧基 H 甲基 H 432[M+H]<sup>+</sup>
[表9]
Figure GDA0002981842270000211
[表10]
Figure GDA0002981842270000212
[表11]
55 Cl 乙基 H 甲基 H 甲基 H 430[M+H]<sup>+</sup>
56 Cl 乙基 H 甲基 H 氟代 H 434[M+H]<sup>+</sup>
57 Cl 乙基 H 氟代 H 氟代 H 438[M+H]<sup>+</sup>
58 Cl 乙基 H 氟代 H 三氟甲基 H 488[M+H]<sup>+</sup>
59 Cl 乙基 H 三氟甲基 H 三氟甲基 H 538[M+H]<sup>+</sup>
60 Cl 乙基 H H H 三氟甲氧基 H 486[M+H]<sup>+</sup>
实施例1：4-(3，5-二甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure GDA0002981842270000231
步骤1)3,5-二氯-1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮的制备
在氯苯(300mL)中溶解2-((4-甲氧基苄基)氨基)乙腈盐酸盐(11.98g，56.50mmol)之后，在氮气氛下缓慢滴加草酰氯(14.78mL,169.51mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加入三乙胺盐酸盐(38.88g,282.5mmol)并搅拌12小时。在减压下过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤3次，然后在减压下浓缩滤液。在硅胶柱上通过层析来纯化残留物。使用己烷和乙酸乙酯(2:1，体积/体积)的混合溶剂进行洗脱，然后获得标题化合物(14.22g,89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(s，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，2H)，5.06(s，2H)，3.84(s，3H).
步骤2)5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2(1H)-酮的 制备
在无水四氢呋喃(300mL)中溶解3，5-二氯-1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮(20g，70.42mmol)之后，在氮气氛下加入铜的氯化物(1.34g，7.04mmol)、三乙胺(29.36mL，211.26mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(4.93g，7.04mmol)，并在室温下搅拌30分钟。在0℃下向反应混合物中缓慢逐滴加入三甲基甲硅烷基乙炔(11.68mL，84.5mmol)，然后在室温下搅拌所得物1小时，并使用硅藻土在减压下过滤。用乙酸乙酯(50mL)洗涤所得物3次，并在减压下浓缩。在硅胶柱上通过层析来纯化残留物。使用己烷和乙酸乙酯(4∶1，体积/体积)的混合溶剂进行洗脱，然后获得标题化合物(17g，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，6.84(d，J＝8.0Hz，2H)，4.98(s，2H)，3.76(s，3H)，0.24(s，9H).
步骤3)2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[2，3-b]吡嗪的制备
在将5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2(1H)-酮(13.5g，39.01mmol)溶解于二氯甲烷(300mL)之后，加入三氟甲磺酸银(2.48g，9.67mmol)和三氟乙酸(14.93mL，195.00mmol)并在室温下搅拌30分钟。反应混合物用饱和氢氧化钠水溶液在0℃下中和，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸镁干燥。在硅胶柱上通过层析来纯化剩余的残留物。使用己烷和乙酸乙酯(5∶1，体积/体积)的混合溶剂进行洗脱，然后获得标题化合物(11.49g，85％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.30(s，1H)，0.37(s，9H).
步骤4)2-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪的制备
在将2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[2，3-b]吡嗪(4.4g，19.46mmol)溶解在四氢呋喃(150mL)中之后，加入1M的四丁基氟化铵(29.19mL，29.19mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。溶剂在减压下浓缩，在硅胶柱上通过层析来纯化剩余的残留物。使用己烷和乙酸乙酯(5∶1，体积/体积)的混合溶剂进行洗脱，然后获得标题化合物(2.54g，85％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.04(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00(d，J＝2.6Hz，1H).
步骤5)呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在将2-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪(2.54g，16.48mmol)溶于1，4-二氧六环和叔丁基戊醇的混合溶液(10∶1，体积/体积，90mL)，加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(1.69g，2.92mmol)、碳酸铯(10.74g，32.97mmol)、乙酸钯(0.37g，1.64mmol)和氨基甲酸叔丁酯(2.87g，24.56mmol)，然后加热至90℃，保持5小时。反应混合物冷却至室温，使用硅藻土在减压下过滤，然后在减压下浓缩溶剂。在硅胶柱上通过层析来纯化剩余的残留物。使用己烷和乙酸乙酯(5∶1，体积/体积)的混合溶剂进行洗脱，然后获得标题化合物(2.91g，75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，7.94(d，J＝2.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，1.55(s，9H).
步骤6)呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺的制备
将呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(8.92g，37.97mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中后，加入三氟乙酸(29mL，379.7mmol)，然后回流1小时。反应混合物在0℃下用饱和氢氧化钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩有机层，得到标题化合物(4.71g，92％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝2.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H)，4.65(brs，2H).
步骤7)3-氯呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺的制备
将呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺(0.1g，0.74mmol)溶于乙腈(10mL)中后，加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.11g，0.81mmol)，并加热至90℃，保持30分钟。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，然后用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层，剩余的残余物在硅胶柱上用层析纯化。使用己烷和乙酸乙酯(4∶1，体积/体积)的混合溶剂进行洗脱，然后获得标题化合物(0.52g，69％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，4.97(brs，2H).
步骤8)3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺的制备
将3-氯呋喃[2，3-b]吡嗪-2-胺(0.45g，2.66mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中后，加入甲醇钠溶液(30％于甲醇中，0.99mL，5.32mmol)，并用微波反应器在100℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩溶剂，然后用乙酸乙酯萃取并经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩有机层，剩余的残余物在硅胶柱上通过层析纯化。使用己烷和乙酸乙酯(3∶1，体积/体积)的混合溶剂进行洗脱，然后获得标题化合物(0.31g，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝2.3Hz，1H)，6.72(d，J＝2.3Hz，1H)，4.78(brs，2H)，4.09(s，3H).
步骤9)N-(3-甲氧基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯的 制备
将3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺(0.32g，1.94mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中后，加入吡啶(2.18mL，27.14mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入氯甲酸苯酯(1.09mL，8.72mmol)，然后在室温下搅拌5小时。将用乙酸乙酯萃取反应混合物，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩有机层，剩余的残余物在硅胶柱上通过层析纯化。使用己烷和乙酸乙酯(4∶1，体积/体积)的混合溶剂进行洗脱，然后获得标题化合物(0.63g，80％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54-7.45(m，4H)，7.37-7.41(m，3H)7.23-7.35(m，4H)，7.08(d，J＝2.3Hz，1H)，4.09(s，3H).
步骤10)4-(3，5-二甲氧基苯基)-N-(3-甲氧呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲 酰胺的制备
在将N-(3-甲氧基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸酯(0.097g，0.24mmol)溶于乙腈(10mL)，加入1-(3，5-二甲氧苯基)哌嗪(0.16g，0.72mmol)和三乙胺(0.1mL，0.72mmol)，然后在60℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩有机层，剩余的残余物在硅胶柱上层析纯化。使用己烷和乙酸乙酯(1∶1，体积/体积)的混合溶剂进行洗脱，然后获得标题化合物(0.08g，80％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.12(d，J＝1.9Hz，2H)，6.09(d，J＝1.9Hz，1H)，4.12(s，3H)，3.81(s，6H)，3.77-3.72(m，4H)，3.32-3.26(m，4H).
实施例2：4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
除了在实施例1的步骤10使用1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪代替1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪之外，以与实施例1相同的方式合成标题化合物(70.5mg，72％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝1.7Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.92(d，J＝1.7Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.32(s，2H)，4.12(s，3H)，3.81(s，3H)，3.77-3.71(m，4H)，3.32-3.24(m，4H)，2.33(s，3H).
实施例3：4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
除了在实施例1的步骤10使用1-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪之外，以与实施例1相同的方式合成标题化合物(140mg，74％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝2.5Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.90(d，J＝2.6Hz，1H)，6.21-6.48(m，3H)，4.10(s，3H)，3.78(s，3H)，3.68-3.72(m，4H)，3.28-3.40(m，4H).
实施例4：4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
除了在实施例1的步骤10使用2-(3-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙-1-胺代替1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪之外，以与实施例1相同的方式合成标题化合物(164mg，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.95(d，J＝2.4Hz，1H)，6.12(d，J＝1.9Hz，2H)，6.08(d，J＝1.9Hz，1H)，4.69(t，J＝5.6Hz，2H)，4.12(s，3H)，3.81(s，3H)，3.77-3.72(m，4H)，3.32-3.26(m，4H)，2.80-3.10(m，2H)，2.46(s，6H).
实施例5：4-(3，5-二甲基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
除了在实施例1的步骤10使用1-(3，5-二甲基苯基)哌嗪代替1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪之外，以与实施例1相同的方式合成标题化合物(82mg，87％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.03(s，1H)，6.92(s，1H)，6.50-6.60(m，3H)，4.12(s，3H)，3.62-3.75(m，4H)，3.18-3.25(m，4H)，2.32(s，6H).
实施例6：4-(3-氟-5-甲基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
除了在实施例1的步骤10使用1-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪代替1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪之外，以与实施例1相同的方式合成标题化合物(130mg，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10-6.96(m，1H)，6.90(s，1H)，6.51(s，1H)，6.42(d，J＝10.1Hz，2H)，4.10(s，3H)，3.68-3.72(m，4H)，3.20-3.29(m，4H)，2.31(s，3H).
实施例7：4-(3，5-二氟苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
除了在实施例1的步骤10使用1-(3，5-二氟苯基)哌嗪代替1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪之外，以与实施例1相同的方式合成标题化合物(72mg，75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(t，J＝3.1Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.91(d，J＝2.5Hz，1H)，6.44-6.36(m，2H)，6.33(tt，J＝8.8，2.1Hz，1H)，4.12(s，3H)，3.78-3.73(m，4H)，3.35-3.29(m，4H).
实施例8：4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
除了在实施例1的步骤10使用1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪代替1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪之外，以与实施例1相同的方式合成标题化合物(72mg，75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.90(s，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71(t，J＝9.9Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.78-3.73(m，4H)，3.39-3.28(m，4H).
实施例9：4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
除了在实施例1的步骤10使用1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪代替1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪之外，以与实施例1相同的方式合成标题化合物(120mg，100％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.28(d，J＝3.2Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，4.12(s，3H)，3.84-3.76(m，4H)，3.45-3.36(m，4H).
实施例10：N-(3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
除了在实施例1的步骤10使用1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪代替1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪之外，以与实施例1相同的方式合成标题化合物(81mg，75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.03(s，1H)，6.92(s，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，4.11(s，3H)，3.80-3.73(m，4H)，3.28-3.38(m，4H).
实施例11：4-(3，5-二甲氧基苯基)-N-(3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
以与实施例1的步骤10相同的方式，通过使在实施例1的步骤8中使用乙醇钠代替甲醇钠得到的N-(3-乙氧基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯与1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪反应得到标题化合物(83mg，81％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.02-6.18(m，3H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，6H)，3.75-3.70(m，4H)，3.32-3.14(m，4H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例12：N-(3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
以与实施例1的步骤10相同的方式，通过使N-(3-乙氧基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯与1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪反应得到标题化合物(83mg，81％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝2.3Hz，lH)，7.05(s，1H)，6.90(d，J＝2.3Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.32(s，2H)，4.53(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.72(dd，J＝27.2，22.2Hz，4H)，3.39-2.95(m，4H)，2.33(s，3H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例13：N-(3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
以与实施例1的步骤10相同的方式，通过使N-(3-乙氧基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯与1-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪反应得到标题化合物(83mg，84％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.07(s，1H)，6.89(s，1H)，6.21(dd，J＝31.8，12.0Hz，3H)，4.52(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.75-3.70(m，4H)，3.36-3.21(m，4H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例14：4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-N-(3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
以与实施例1的步骤10相同的方式，通过使N-(3-乙氧基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯与2-(3-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙-1-胺反应得到标题化合物(77mg，69％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，6.02-6.20(m，3H)，4.69(t，J＝5.6Hz，2H)，4.53(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.75-3.70(m，4H)，3.32-3.14(m，4H)，2.80-3.10(m，2H)，2.46(s，6H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例15：4-(3，5-二甲基苯基)-N-(3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
以与实施例1的步骤10相同的方式，通过使N-(3-乙氧基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯与1-(3，5-二甲基苯基)哌嗪反应得到标题化合物(70mg，74％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝2.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.90(d，J＝2.5Hz，1H)，6.55-6.70(m，3H)，4.54(q，J＝6.9Hz，2H)，3.84-3.52(m，4H)，3.34-3.09(m，4H)，2.44(s，6H)，1.49(t，J＝7.0Hz，2H).
实施例16：N-(3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
以与实施例1的步骤10相同的方式，通过使N-(3-乙氧基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯与1-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪反应得到标题化合物(61.8mg，65％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝2.3Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.90(d，J＝2.3Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.43(d，J＝9.9Hz，2H)，4.53(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79-3.71(m，4H)，3.32-3.22(m，4H)，2.32(s，3H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例17：4-(3，5-二氟苯基)-N-(3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
以与实施例1的步骤10相同的方式，通过使N-(3-乙氧基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯与1-(3，5-二氟苯基)哌嗪反应得到标题化合物(75mg，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.37(d，J＝8.5Hz，2H)，6.30(dd，J＝12.3，5.4Hz，1H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79-3.66(m，4H)，3.35-3.20(m，4H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例18：N-(3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
以与实施例1的步骤10相同的方式，通过使N-(3-乙氧基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯与1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪反应得到标题化合物(73mg，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝2.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.39(d，J＝8.5Hz，2H)，6.35(dd，J＝12.3，5.4Hz，1H)，4.51(q，J＝7.3Hz，2H)，3.75-3.66(m，4H)，3.35-3.24(m，4H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例19：4-(3，5-双(三氟代甲基)苯基)-N-(3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
以与实施例1的步骤10相同的方式，通过使N-(3-乙氧基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯与1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪反应得到标题化合物(78mg，67％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝2.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.37(d，J＝8.5Hz，2H)，6.30(dd，J＝12.3，5.4Hz，1H)，4.51(q，J＝7.3Hz，2H)，3.75-3.66(m，4H)，3.35-3.24(m，4H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例20：N-(3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
以与实施例1的步骤10相同的方式，通过使N-(3-乙氧基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯与1-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪反应得到标题化合物(80mg，77％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.03(s，1H)，6.93(s，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，2H)，4.51(q，J＝7.3Hz，2H)，3.80-3.73(m，4H)，3.28-3.38(m，4H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例21：4-(3，5-二甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure GDA0002981842270000331
步骤1)5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-(丙炔-1-基)吡嗪-2(1H)-酮的制备
将3，5-二氯-1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮(15g，52.81mmol)溶于无水四氢呋喃(350mL)之后，在氮气氛下加入铜的碘化物(1g，5.28mmol)、三乙胺(22mL，158.43mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(3.70g，5.28mmol)，并在室温下搅拌30分钟。在0℃下将丙炔(63.37mL，63.37mmol，4％于N，N-二甲基甲酰胺中)缓慢滴加到反应混合物中，在室温下搅拌6小时，然后使用硅藻土在减压下过滤。用乙酸乙酯(50mL)洗涤3次后，在减压下浓缩滤液，并将残余物在硅胶柱上层析纯化。使用己烷和乙酸乙酯(3∶1，体积/体积)的混合溶剂进行洗脱，然后得到标题化合物(10.64g，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(s，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，5.02(s，2H)，3.83(s，3H)，2.20(s，3H).
步骤2)2-氯-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪的制备
在将5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-(丙炔-1-基)吡嗪-2(1H)-酮(10.64g，36.96mmol)溶解于二氯甲烷(250mL)之后，加入三氟甲磺酸银(2.3g，9.16mmol)和三氟乙酸(14mL，184.83mmol)并在室温下搅拌30分钟。反应混合物在0℃下用饱和氢氧化钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸镁干燥。在硅胶柱上通过层析来纯化剩余的残留物。使用己烷和乙酸乙酯(4∶1，体积/体积)的混合溶剂进行洗脱，然后获得标题化合物(5.97g，96％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，6.63(s，1H)，2.61(s，3H).
步骤3)叔丁基(6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸酯的制备
通过使用2-氯-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪，如实施例1的步骤5的相同方式进行反应来获得上述化合物(6.52g，74％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，7.28(brs，1H)，6.49(d，J＝0.9Hz，1H)，2.56(s，3H)，1.56(s，9H).
步骤4)6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺的制备
通过使用6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯，如实施例1的步骤6的相同方式进行反应来获得上述化合物(3.26g，84％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，6.38(d，J＝0.9Hz，1H)，4.42(brs，2H)，2.51(s，3H).
步骤5)3-氯-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺的制备
通过使用6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺，如实施例1的步骤7的相同方式进行反应来获得上述化合物(2.48g，62％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.40(s，1H)，4.91(brs，2H)，2.52(s，3H).
步骤6)3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺的制备
通过使用3-氯-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺，如实施例1的步骤8的相同方式进行反应来获得上述化合物(0.48g，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.33(s，1H)，4.70(brs，2H)，4.04(s，3H)，2.45(s，3H).
步骤7)N-(3-甲氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸 苯酯的制备
通过使用3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺，如实施例1的步骤9的相同方式进行反应来获得上述化合物(0.67g，64％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.8Hz，4H)，7.26(dd，J＝15.2，8.0Hz，3H)，7.16(d，J＝8.3Hz，4H)，6.63(s，1H)，4.18(s，3H)，2.56(s，3H).
步骤8)4-(3，5-二甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基) 哌嗪-1-甲酰胺的制备
使用N-(3-甲氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪，以与实施例1的步骤10相同的方式进行反应，得到上述化合物(74mg，72％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.93(s，1H)，6.51(d，J＝0.9Hz，1H)，6.09(t，J＝5.9Hz，2H)，6.06(t，J＝2.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.79(s，6H)，3.72(dd，J＝11.2，6.2Hz，4H)，3.28-3.17(m，4H)，2.48(d，J＝0.5Hz，3H).
实施例22：4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(97mg，100％)。
1H NMR(500MHz.CDCl3)δ7.07(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，1H)，6.29(s，2H)，4.03(s，3H)，3.78(s，3H)，3.67-3.72(m，4H)，3.18-3.28(m，4H)，2.45(s，3H)，2.30(s，3H).
实施例23：4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(95mg，96％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.91(s，1H)，6.51(s，1H)，6.29-6.12(m，3H)，4.06(s，3H)，3.78(s，3H)，3.75-3.65(m，4H)，3.32-3.22(m，4H)，2.48(s，3H).
实施例24：4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和2-(3-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙-1-胺，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(84mg，73％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.91(s，1H)，6.51(s，1H)，6.29-6.12(m，3H)，4.69(t，J＝5.6Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.78(s，3H)，3.75-3.65(m，4H)，3.32-3.22(m，4H)，2.80-3.10(m，2H)，2.49(s，3H)，2.46(s，6H).
实施例25：4-(3，5-二甲基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-二甲基苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(81mg，87％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.91(s，1H)，6.58(s，3H)，6.51(s，1H)，4.06(s，3H)，3.78-3.64(m，4H)，3.29-3.15(m，4H)，2.48(s，3H)，2.29(s，6H).
实施例26：4-(3-氟-5-甲基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(75mg，79％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.94(s，1H)，6.51(s，2H)，6.42(d，J＝10.1Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.72(dd，J＝11.3，6.4Hz，4H)，3.31-3.15(m，4H)，2.48(s，3H)，2.31(s，3H).
实施例27：4-(3，5-二氟苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-二氟苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(61mg，63％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.94(s，1H)，6.49(t，J＝8.4Hz，1H)，6.42-6.34(m，2H)，6.30(tt，J＝8.8，2.1Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.74-3.68(m，4H)，3.34-3.22(m，4H)，2.48(s，3H).
实施例28：4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(92mg，85％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.01(s，1H)，6.69-6.59(m，1H)，6.42-6.34(m，2H)，6.30-6.12(m，1H)，4.06(s，3H)，3.74-3.68(m，4H)，3.34-3.22(m，4H)，2.48(s，3H).
实施例29：4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(108mg，90％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，6.69-6.55(m，1H)，6.42-6.30(m，2H)，6.30-6.12(m，1H)，4.07(s，3H)，3.74-3.69(m，4H)，3.34-3.19(m，4H)，2.48(s，3H).
实施例30：N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-双(三氟甲氧基)苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(77mg，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.03(s，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，2H)，4.07(s，3H)，3.74-3.69(m，4H)，3.34-3.19(m，4H)，2.48(s，3H).
实施例31：4-(3，5-二甲氧基苯基)-N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(86mg，85％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.02(s，1H)，6.49(s，1H)，6.14-5.98(m，3H)，4.48(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.74-3.54(m，4H)，3.29-3.13(m，4H)，2.46(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例32：N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(86mg，88％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.01(s，1H)，6.49(s，1H)，6.38(s，1H)，6.30(s，2H)，4.48(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.75-3.68(m，4H)，3.31-3.20(m，4H)，2.46(s，3H)，2.31(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例33：N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(88mg，90％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.93(s，1H)，6.50(d，J＝1.0Hz，1H)，6.30-6.12(m，3H)，4.49(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.72(dd，J＝14.6，9.5Hz，4H)，3.40-3.23(m，4H)，2.47(d，J＝0.8Hz，3H)，1.46(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例34：4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和2-(3-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙-1-胺，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(74mg，65％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.02(s，1H)，6.49(s，1H)，6.38(s，1H)，6.28(s，2H)，4.69(t，J＝5.6Hz，2H)，4.47(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.75-3.68(m，4H)，3.31-3.20(m，4H)，2.31(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，2.80-3.10(m，2H)，2.46(s，9H).
实施例35：4-(3，5-二甲基苯基)-N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-二甲基苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(89mg，95％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.98(s，1H)，6.58(s，3H)，6.50(s，1H)，4.49(q，J＝6.9Hz，2H)，3.65-3.75(m，4H)，3.18-28(m，4H)，2.44(s，3H)，2.29(s，6H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例36：N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(83mg，87％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.01(s，1H)，6.50(d，J＝5.5Hz，2H)，6.41(d，J＝9.9Hz，2H)，4.53-4.42(m，2H)，3.76-3.64(m，4H)，3.23(dd，J＝23.3，18.4Hz，4H)，2.46(s，3H)，2.31(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例37：4-(3，5-二氟苯基)-N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-二氟苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(62mg，65％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.99(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(d，J＝8.5Hz，2H)，6.29(dd，J＝12.3，5.3Hz，1H)，4.48(q，J＝7.0Hz，2H)，3.77-3.64(m，4H)，3.34-3.26(m，4H)，2.47(s，3H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例38：N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(81mg，75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.01(s，1H)，6.61(s，1H)，6.37(d，J＝8.5Hz，2H)，6.29(dd，J＝12.3，5.3Hz，1H)，4.47(q，J＝7.0Hz，2H)，3.77-3.68(m，4H)，3.34-3.26(m，4H)，2.47(s，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例39：4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(108mg，91％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.05(s，1H)，6.65(s，1H)，6.41(d，J＝8.5Hz，2H)，6.31(dd，J＝12.3，5.3Hz，1H)，4.47(q，J＝7.0Hz，2H)，3.77-3.68(m，4H)，3.34-3.26(m，4H)，2.45(s，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例40：N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪，以与实施例21的步骤8相同的方式进行反应，得到上述化合物(80mg，75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.33-7.25(m，1H)，7.03(s，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，2H)，4.46(q，J＝7.0Hz，2H)，3.77-3.68(m，4H)，3.34-3.24(m，4H)，2.45(s，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例41：N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure GDA0002981842270000411
步骤1)2，6-二氯呋喃并[2，3-b]吡嗪的制备
将2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[2，3-b]吡嗪(1.01g，4.47mmol)溶于乙腈(30mL)中后，加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.08g，15.63mmol)和硅胶，并在80℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，使用硅藻土在减压下过滤，并用二氯甲烷(20mL)洗涤3次。在减压下浓缩溶剂，在硅胶柱上层析来纯化剩余的残留物。使用己烷和乙酸乙酯(15∶1，体积/体积)的混合溶剂进行洗脱，然后获得标题化合物(0.32g，38％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，6.85(s，1H).
步骤2)叔丁基(6-氯呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)甲酰胺的制备
通过使用2，6-二氯呋喃并[2，3-b]吡嗪，如实施例1的步骤5的相同方式进行反应来获得上述化合物(0.64g，45％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.28(brs，1H)，6.75(s，1H)，1.54(s，9H).
步骤3)6-氯呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺的制备
通过使用6-氯呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯，如实施例1的步骤6的相同方式进行反应来获得上述化合物(0.2g，50％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，6.63(s，1H)，4.42(brs，2H).
步骤4)3，6-二氯呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺的制备
通过使用6-氯呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺，如实施例1的步骤7的相同方式进行反应来获得上述化合物(0.17g，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.43(s，1H)，4.72(brs，2H).
步骤5)6-氯-3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺的制备
通过使用3，6-二氯呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺，如实施例1的步骤8的相同方式进行反应来获得上述化合物(0.11g，65％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.23(s，1H)，4.52(brs，2H)，4.05(s，3H).
步骤6)N-(3-甲氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯 酯的制备
通过使用6-氯-3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-胺，如实施例1的步骤9的相同方式进行反应来获得上述化合物(0.19g，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48(t，J＝7.8Hz，4H)，7.36-7.18(m，3H)，7.16-7.10(m，4H)，6.43(s，1H)，4.20(s，3H).
步骤7)N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)哌 嗪-1-甲酰胺的制备
使用N-(3-甲氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪，以与实施例1的步骤10相同的方式进行反应，得到上述化合物(91mg，89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.90(s，1H)，6.52(s，1H)，6.11(t，J＝5.9Hz，2H)，6.07(t，J＝2.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.78(s，6H)，3.72-3.59(m，4H)，3.28-3.17(m，4H).
实施例42：N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2.基)-4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(80mg，82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，6.52(s，1H)，6.37(s，1H)，6.30(s，2H)，4.05(s，3H)，3.78(s，3H)，3.75-3.68(m，4H)，3.31-3.20(m，4H)，2.31(s，3H).
实施例43：N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(91mg，92％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.95(s，1H)，6.51(s，1H)，6.35-6.28(m，3H)，4.06(s，3H)，3.78(s，3H)，3.65-3.55(m，4H)，3.32-3.22(m，4H).
实施例44：N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和2-(3-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙-1-胺，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(82mg，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.81(s，1H)，6.51(s，1H)，6.29-6.22(m，3H)，4.69(t，J＝5.6Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.78(s，3H)，3.75-3.65(m，4H)，3.32-3.22(m，4H)，2.80-3.15(m，2H)，2.45(s，6H).
实施例45：N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-二甲基苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(81mg，86％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，6.38(s，3H)，6.53(s，1H)，4.06(s，3H)，3.78-3.64(m，4H)，3.29-3.15(m，4H)，2.45(s，3H)，2.32(s，6H).
实施例46：N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(82mg，86％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.91(s，1H)，6.51(s，2H)，6.42-6.38(m，2H)，4.06(s，3H)，3.72-3.65(m，4H)，3.31-3.15(m，4H)，2.48(s，3H).
实施例47：N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3，5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-二氟苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(79mg，82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.91(s，1H)，6.44(t，J＝8.4Hz，1H)，6.42-6.34(m，2H)，6.30(tt，J＝8.8，2.1Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.74-3.68(m，4H)，3.34-3.22(m，4H).
实施例48：N-(6-氯-3-甲氧基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(84mg，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.01(s，1H)，6.69(s，1H)，6.42-6.34(m，2H)，6.30-6.12(m，1H)，4.05(s，3H)，3.74-3.68(m，4H)，3.34-3.22(m，4H).
实施例49：4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-3-甲氧基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(88mg，74％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.05(s，1H)，6.69-6.52(m，1H)，6.42-6.30(m，2H)，6.30-6.20(m，1H)，4.07(s，3H)，3.74-3.69(m，4H)，3.34-3.19(m，4H).
实施例50：N-(6-氯-3-甲氧基-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-甲氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(75mg，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.01(s，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.03(s，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.74-3.69(m，4H)，3.34-3.19(m，4H).
实施例51：N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(88mg，86％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.91(s，1H)，6.52(s，1H)，6.15(t，J＝5.9Hz，2H)，6.06(t，J＝2.0Hz，1H)，4.45(q，J＝7.0Hz，2H)，3.77(s，6H)，3.72-3.59(m，4H)，3.28-3.17(m，4H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例52：N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(88mg，90％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.98(s，1H)，6.51(s，1H)，6.37(s，1H)，6.25(s，2H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.75-3.68(m，4H)，3.31-3.20(m，4H)，2.21(s，3H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例53：N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(91mg，92％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.95(s，1H)，6.55(s，1H)，6.35-6.28(m，3H)，4.50(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(s，3H)，3.65-3.53(m，4H)，3.32-3.21(m，4H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例54：N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基).4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和2-(3-甲氧基-5-(哌嗪-1-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙-1-胺，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(74mg，65％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，6.53(s，1H)，6.29-6.20(m，3H)，4.69(t，J＝5.6Hz，2H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.75-3.65(m，4H)，3.32-3.22(m，4H)，2.80-3.15(m，2H)，2.45(s，6H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例55：N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-二甲基苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(88mg，93％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，6.35(s，3H)，6.53(s，1H)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78-3.64(m，4H)，3.29-3.15(m，4H)，2.32(s，6H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例56：N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(86mg，90％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.91(s，1H)，6.51(s，2H)，6.42-6.38(m，2H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，3.72-3.65(m，4H)，3.31-3.15(m，4H)，2.48(s，3H)，1-42(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例57：N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2.基)-4-(3，5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-二氟苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(82mg，85％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.90(s，1H)，6.54-6.44(m，1H)，6.42-6.34(m，2H)，6.30(tt，J＝8.8，2.1Hz，1H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，3.74-3.68(m，4H)，3.34-3.22(m，4H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例58：N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基).4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(81mg，75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.98(s，1H)，6.70(s，1H)，6.42-6.34(m，2H)，6.30-6.18(m，1H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，3.74-3.68(m，4H)，3.34-3.22(m，4H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例59：4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(84mg，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，6.69-6.55(m，1H)，6.42-6.30(m，2H)，6.30-6.20(m，1H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.74-3.69(m，4H)，3.34-3.19(m，4H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例60：N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
使用N-(3-乙氧基-6-氯-呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯和1-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪，以与实施例41的步骤7相同的方式进行反应，得到标题化合物(73mg，68％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.03(s，1H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75-6.65(m，2H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，3.74-3.69(m，4H)，3.34-3.19(m，4H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H).
实验实施例1：癌细胞系的培养
使用下面的细胞系以证实实施例1至60中合成的化合物的功效。人PANC-1(胰腺癌)和MDA-MB-231(乳腺癌)细胞系获自American Type Culture Collection(ATCC；Manassas，VA)；HN31(头颈癌)和UMRC2(肾癌)细胞系从美国国立卫生研究院(Bethesda，MD)获得。MDA-MB-231、UMRC2、HN31和PANC-1细胞系在含有FBS(10％)、HEPES(10mM)、青霉素(100U/mL)和链霉素(100μg/mL)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中培养。所有细胞系在培养箱(37℃，5％CO2)中培养。
实验实施例2：癌细胞系的细胞生长抑制实验
根据本发明的实施例1至60合成的4-(芳基)-N-(3-烷氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺衍生化合物用根据实验实施例1培养的多种人组织来源的癌细胞系处理，因此证实了人癌细胞生长的抑制作用。使用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)技术进行细胞生长抑制实验(Skehan等人，J.National Cancer Institute，1990，82：1107-1112)。具体地，将每个细胞系以2×103至3×103个细胞/孔的密度接种在96孔板中，培养过夜，然后用本发明的4-(芳基)-N-(3-烷氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺衍生化合物处理。对于每种化合物，实验重复3次。将用每种化合物处理的细胞另外温育96小时，用10％三氯乙酸(TCA)固定，然后在4℃下放置1小时。将所得物用蒸馏水洗涤3次。此后，用溶解在1％乙酸中的0.4％磺酰罗丹明B处理各细胞，染色30分钟，然后用1％乙酸洗涤4次。将所得物在空气中干燥。在Tris溶液(10mM)中振荡所得物5分钟后，使用BenchmarkPlus Microplate读数器(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)在530nm下测量吸光度。
为了将OD530值转换为每个孔的活细胞数，将测量的OD530值与每个细胞系的标准OD530-细胞数曲线进行比较。
使用以下公式计算存活百分比：
％存活＝N活细胞(实验组)/N活细胞(对照组)×100。
得到上表1中列出的实施例1至60的化合物的IC50值，并总结于下表12至19中，这证实了使用该化合物作为抗增殖剂的可能性。如下表12至19所示，证实了根据本发明实施例1至60的4-(芳基)-N-(3-烷氧基呋喃并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺衍生化合物均为优异的抗增殖剂，其IC50值小于2.50μM，或低至0.02μM。
[表12]
Figure GDA0002981842270000491
[表13]
6 1.13 1.21 0.98 1.98 1.78 1.83 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
7 1.78 1.78 1.89 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
8 0.98 0.88 1.98 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
9 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
10 1.02 1.13 0.68 0.28 1.14 0.56 1.36 1.27 1.23
11 0.07 0.07 0.24 0.41 1.51 0.65 0.07 1.31 1.27
12 0.05 0.14 0.24 0.33 1.28 1.55 0.27 1.30 1.29
13 0.16 0.26 0.65 0.72 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
[表14]
14 0.34 0.68 1.23 0.65 1.85 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
15 0.24 0.25 1.12 0.78 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
16 0.24 0.44 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 <2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
17 0.24 1.65 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
18 0.44 0.24 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2，50
19 0.34 0.68 1.23 0.36 0.44 1.23 0.68 0.71 ＜2.50
20 0.25 1.63 0.36 0.36 0.24 0.12 0.21 0.62 0.22
[表15]
21 0.44 1.74 2.12 ＜2.50 1.63 1.25 ＜2.50 1.85 1.85
22 0.52 0.21 0.63 0.44 2.21 1.12 1.36 1.12 1.36
23 0.36 0.44 0.44 0.28 0.63 0.35 0.45 0.28 0.36
24 0.12 0.36 0.44 ＜2.50 0.87 0.25 ＜2.50 0.36 0.12
25 0.15 ＜2.50 0.08 0.17 0.22 0.36 0.13 0.25 0.63
26 1.32 1.56 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
27 0.56 1.13 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
28 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
[表16]
29 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
30 0.68 0.63 0.54 1.32 0.25 0.58 1.12 1.12 1.12
31 0.12 0.36 0.44 1.63 1.25 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
32 0.44 0.52 0.32 1.63 1.39 1.12 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
33 0.15 0.21 0.24 0.31 0.41 0.51 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
34 0.36 1.21 0.44 1.02 0.68 0.44 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
35 0.24 0.54 0.43 0.44 1.02 1.12 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
[表17]
36 0.45 0.36 0.12 0.36 1.32 1.32 1.12 1.12 1.12
37 0.15 0.36 0.51 0.68 0.44 1.63 1.25 1.28 2.13
38 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
39 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
40 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
41 0.51 0.32 0.36 0.68 1.87 1.66 1.73 1.87 ＜2.50
42 0.36 1.68 1.23 1.68 1.87 1.37 1.47 1.87 ＜2.50
43 0.21 0.32 0.15 0.68 0.36 1.32 1.77 1.59 2.13
44 0.43 0.38 0.61 0.53 0.36 0.71 0.66 0.87 ＜2.50
[表18]
45 0.69 0.32 0.68 1.68 1.81 2.01 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
46 1.68 1.35 1.94 1.83 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
47 0.43 0.68 0.41 0.68 0.57 0.63 1.87 1.92 1.93
48 0.12 0.36 0.44 0.57 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
49 0.32 1.03 1.68 1.17 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
51 0.32 1.68 1.58 1.45 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
52 1.18 0.68 1.68 1.36 1.87 1.74 1.62 ＜2.50 ＜2.50
[表19]
53 0.48 0.32 0.56 0.45 1.68 1.98 1.88 1.67 1.91
54 1.68 1.32 1.88 1.78 1.86 1.65 1.75 ＜2.50 <2.50
55 0.32 0.68 1.68 1.75 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
56 0.36 0.87 1.68 1.75 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
57 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
58 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50
59 1.68 1.87 1.98 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50 ＜2.50

Claims (17)

1.一种下式1的化合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure FDA0002981842260000011
其中，在上式中，
R1是氢、线性或带支链的C1-6烷基、或卤素；
R2是线性或带支链的C1-6烷基；和
R3至R7各自独立地为氢、卤素、线性或带支链的C1-6烷基、线性或带支链的C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、(C1-6烷基)氨基(C1-6烷氧基)、或二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷氧基)。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、线性或带支链的C1-6烷基、或卤素；
R2是线性或带支链的C1-6烷基；
R3、R5和R7全部是氢；和
R4和R6是彼此相同或不同的，并且各自独立地为氢、卤素、线性或带支链的C1-6烷基、线性或带支链的C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、(C1-6烷基)氨基(C1-6烷氧基)、或二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷氧基)。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是氢、甲基或氯。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是甲基或乙基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3至R7各自独立地为氢、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、或N,N-二甲基氨基乙氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3、R5和R7全部为氢。
7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4和R6是彼此相同或不同的，并且各自独立地为氢、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、或N,N-二甲基氨基乙氧基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、甲基、或氯；
R2是甲基或乙基；
R3、R5和R7全部是氢；和
R4和R6是彼此相同或不同的，并且各自独立地为氢、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、或N,N-二甲基氨基乙氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
1)4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
2)4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
3)4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
4)4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺,
5)4-(3,5-二甲基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
6)4-(3-氟-5-甲基苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
7)4-(3,5-二氟苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
8)4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
9)4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
10)N-(3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟代甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
11)4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
12)N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
13)N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
14)4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺,
15)4-(3,5-二甲基苯基)-N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
16)N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
17)4-(3,5-二氟苯基)-N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
18)N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
19)4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
20)N-(3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
21)4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
22)4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
23)4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
24)4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺,
25)4-(3,5-二甲基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
26)4-(3-氟-5-甲基苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
27)4-(3,5-二氟苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
28)4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
29)4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
30)N-(3-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
31)4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
32)N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
33)N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
34)4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺,
35)4-(3,5-二甲基苯基)-N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
36)N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
37)4-(3,5-二氟苯基)-N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
38)N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
39)4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
40)N-(3-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
41)N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
42)N-(6-氯-3-甲氧呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
43)N-(6-氯-3-甲氧呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
44)N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
45)N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
46)N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
47)N-(6-氯-3-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
48)N-(6-氯-3-甲氧基-呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
49)4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-3-甲氧基-呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，
50)N-(6-氯-3-甲氧基-呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
51)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
52)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
53)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
54)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
55)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
56)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
57)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
58)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，
59)4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，和
60)N-(6-氯-3-乙氧基呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺。
10.一种制备下式1的化合物的方法，包括：
第一步，由下式2的化合物制备下式3的化合物；和
第二步，通过使下式3的化合物与下式4的化合物反应来制备下式1的化合物：
[式1]
Figure FDA0002981842260000071
[式2]
Figure FDA0002981842260000072
[式3]
Figure FDA0002981842260000081
[式4]
Figure FDA0002981842260000082
其中，在上式中，
R1至R7如权利要求1所定义。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述式2的化合物由2-((4-甲氧基苄基)氨基)乙腈或其盐合成。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述式2的化合物由以下步骤合成：
i)进行下式5的化合物的环化反应，以获得下式6的化合物的步骤；
ii)用三甲基甲硅烷基乙炔基或丙炔基取代式6的化合物中的氯，得到下式7的化合物的步骤；
iii)进行式7的化合物的环化反应，以获得下式8的化合物的步骤；
iv)用(叔丁氧羰基)氨基取代式8的化合物的氯，以获得下式9的化合物的步骤；
v)从式9的化合物中除去叔丁氧羰基，以获得下式10的化合物的步骤；
vi)使式10的化合物卤化，以获得下式11的化合物的步骤；和
vii)用C1-6烷氧基取代所述式11的化合物的吡嗪环上的卤素的步骤：
[式5]
Figure FDA0002981842260000091
[式6]
Figure FDA0002981842260000092
[式7]
Figure FDA0002981842260000093
[式8]
Figure FDA0002981842260000101
[式9]
Figure FDA0002981842260000102
[式10]
Figure FDA0002981842260000103
[式11]
Figure FDA0002981842260000104
其中，在上式中，
R1如权利要求1所定义；和
R8是三甲基甲硅烷基或甲基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，在R8是三甲基甲硅烷基的条件下，步骤iii)还包括进行式7的化合物的环化反应以获得作为中间体的下式12的化合物的步骤：
[式12]
Figure FDA0002981842260000111
其中，在上式中，
R9是三甲基甲硅烷基。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，步骤iii)还包括除去或卤化所述式12的化合物的三甲基甲硅烷基的步骤。
15.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中癌症的预防或治疗是通过抑制癌细胞的增殖并诱导其凋亡来实现的。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中所述癌症是结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈癌、肾癌、肺癌、结肠直肠腺癌或其他腺癌。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1296477A (zh) * 1999-03-03 2001-05-23 三进制药株式会社 哌嗪衍生物及其制备方法
WO2006054830A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. 1-[(6,7-substituted alkoxyquinoxalinyl)aminocarbonyl]-4-(hetero)arylpiperazine derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0919380D0 (en) 2009-11-04 2009-12-23 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compouds
KR101470115B1 (ko) 2013-01-09 2014-12-05 동국대학교 산학협력단 2-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1296477A (zh) * 1999-03-03 2001-05-23 三进制药株式会社 哌嗪衍生物及其制备方法
WO2006054830A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. 1-[(6,7-substituted alkoxyquinoxalinyl)aminocarbonyl]-4-(hetero)arylpiperazine derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Intramolecular Diels–Alder reactions of N-alkenyl-2(1H)-pyrazinones: generation of a novel type of cis-1,7-naphthyridine;Frederik J. R. Rombouts等;《Tetrahedron Letters》;20010903;第42卷;第7397-7399页 *
Synthesis of Furo[2,3-b]pyrazine Nucleoside Analogues with 1,2,3-Triazole Linkage;Denis S. Ermolatev等;《QSAR Comb. Sci.》;20071203;第26卷;第1266-1273页 *

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