CN109641877A - 结合5-ht7血清素受体的经咪唑基取代的吲哚衍生物及其药物组合物 - Google Patents

结合5-ht7血清素受体的经咪唑基取代的吲哚衍生物及其药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的一类能够激活5‑HT7血清素受体的经取代的吲哚衍生物。这些化合物以高亲和力和选择性与5‑HT7血清素受体结合，同时具有有利的物理化学性质。本发明的化合物是首次描述的低碱度5‑HT7受体激动剂。本发明还涉及这样的化合物在治疗或预防5‑HT7受体相关病症(尤其是中枢神经***的5‑HT7受体相关病症)中的用途。本发明还涉及用于5‑HT7血清素受体的体内诊断或成像的经同位素标记的化合物。

Description

结合5-HT7血清素受体的经咪唑基取代的吲哚衍生物及其药物 组合物
描述
本发明涉及新的一类能够激活5-HT7血清素受体的化合物。这些化合物以高亲和力和选择性结合5-HT7血清素受体。本发明还涉及这样的化合物用于治疗或预防5-HT7受体相关病症，尤其是中枢神经***的5-HT7受体相关病症。本发明还涉及用于5-HT7血清素受体的体内诊断或成像的经同位素标记的化合物。
背景技术
血清素是参与许多生理过程例如体温调节、睡眠、食欲调节、性、心境、记忆形成、认知、视力、消化***的功能的最重要的神经递质之一1。已将14个迄今为止鉴定的血清素受体分配成七个家族。自1993年发现以来2-4，5-HT7受体已被认为是针对许多病症的潜在治疗靶标。该受体参与体温调节、血管收缩5，6、学***、利培酮、齐拉西酮均具有5-HT7R活性。(在我们实验室的放射性配体置换测定中测量了抗精神病药的结合亲和力；结果与来自例如ChEMBL数据库，https：//www.ebi.ac.uk/chembl/的数据一致)15。有证据表明定位于下丘脑的5-HT7R响应于用抗抑郁药氟西汀的治疗而下调16。5-HT7R拮抗剂已被推荐作为新一代抗抑郁药17。已知的5-HT7受体激动剂包括5-CT、5-甲氧基色胺、8-OH-DPAT18、阿立哌唑(弱的部分激动剂)、19AS-19、E-5588820、MSD-5a20 ，21、LP-1222、LP-4423、LP-21124、RA-725、Nω-甲基血清素26。不能获得5-HT7受体的真正的选择性激动剂。最常使用的候选物是AS-19，但最近的结合谱显示它对其他受体也具有亲和力27。缺乏5-HT7R的选择性、高亲和力激动剂意味着缺乏成功的激动剂PET-放射性配体28。动物模型表明5-HT7R激动剂作为治疗剂的数种可能的适应症。LP-211对***大鼠中5-HT7R的刺激导致前脑网络内的塑性重排(plastic rearrangement)，导致成年期中持久的行为变化29。发现5-HT7R的激活在Rett综合征30和脆性X综合征31的小鼠模型中是有益的。
美国专利No.6,699,883公开了用于***和癌症，并且也可用作抗生素，尤其是抗菌抗生素的多种3-吡咯并咪唑衍生物。
发明概述
本发明涉及一类能够激活5-HT7受体的新的化合物。本发明化合物以高亲和力和选择性与5-HT7受体结合。本发明还涉及这样的化合物用于治疗或预防5-HT7受体相关病症，尤其是中枢神经***的5-HT7受体相关病症。
所述化合物表现出非常期望的物理化学参数，包括低分子量、最佳计算的logP、最佳拓扑极性表面积(topological polar surface area，TPSA)和少量氢键供体。所述化合物是第一个了解的低碱度5-HT7受体激动剂。胺能(例如血清素、多巴胺、组胺、肾上腺素能)受体的低碱度激动剂的实例极其稀少。本发明可以为G蛋白偶联受体和低碱度胺能受体配体研究带来有用的见解。对于每种化合物，基于计算的logP来计算CNS MPO(MultiParameter Optimization，多参数优化)参数。5-HT7受体的高活性和对相关CNS靶标的非常高的选择性，与高CNS MPO评分、异常容易合成以及在合成过程中易于引入经同位素标记的底物一并考虑，预期具有用作体外实验和体内实验二者的医药或分子探针之非常高的潜力。
在一方面，本发明涉及式(I)的经取代的吲哚衍生物，或其异构体、任何比例的异构体混合物、互变异构体、包括水合物的溶剂合物，或其可药用盐，
其中：
R1表示氢或C1-C2烷基；
R4表示氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或吸电子基团；
R7表示氢、卤素、C1-C2烷基或吸电子基团；
取代基R2、R3、R5和R6中恰好一个是式(II)的经取代的咪唑-5-基
其中：
X表示氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、甲氧基-C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4烷基、C3-C9杂芳基或C3-C9杂芳基-C1-C4烷基；并且
Z表示氢或C1-C6烷基；
并且其余的取代基R2、R3、R5和R6表示以下值：
R2表示氢或C1-C2烷基；
R3表示氢；
R5表示氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苄氧基、氰基或吸电子基团；
R6表示氢、卤素、C1-C2烷基或吸电子基团；
其中所述卤素可选自氟、氯、溴和碘；
其中所述吸电子基团可选自NO2、CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、COOCH3、CONH2、SO2CH3和SO2NH2
其用于治疗由5-HT7血清素受体介导的疾病或病症。
应理解，患有由5-HT7血清素受体介导的疾病或病症的对象可以受益于用能够选择性结合该5-HT7血清素受体的本发明化合物的治疗。
特别地，本发明的化合物可用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：Rett综合征、脆性X综合征、包括抑郁的心境障碍、焦虑、睡眠障碍、肠障碍、疼痛、精神***症、CNS中的炎性过程、痴呆、阿尔茨海默病、自闭性障碍和其他神经精神疾病。
可以以非常简洁的方式将11C同位素引入一些所述化合物中；对非放射性化学物质已成功测试了合成途径。11C标记的激动剂可用作适合体内实验的PET-放射性配体。有可能用放射性同位素标记该系列中的一些化合物，从而产生用于体外研究的放射性配体。
因此，本发明还涉及经同位素标记用于5-HT7血清素受体的体内诊断或成像的本发明的化合物。
本发明还涉及包含一种或更多种药用赋形剂和治疗有效量的一种或更多种本发明的化合物的药物组合物，其用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：Rett综合征、脆性X综合征、包括抑郁的心境障碍、焦虑、睡眠障碍、肠障碍、疼痛、精神***症、CNS中的炎性过程、痴呆、阿尔茨海默病、自闭性障碍和其他神经精神疾病。
本发明还涉及在哺乳动物中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自Rett综合征、脆性X综合征、包括抑郁的心境障碍、焦虑、睡眠障碍、肠障碍、疼痛、精神***症、CNS中的炎性过程、痴呆、阿尔茨海默病、自闭性障碍和其他神经精神疾病，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。
发明详述
除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的含义：
术语“烷基”，例如C1-C2烷基、C1-C4烷基或C1-C6烷基，表示包含指定数目的碳原子的直链或支链烃基，其不含不饱和，并通过单键与分子的其余部分连接。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“C2-C4烯基”表示包含指定数目的碳原子的直链或支链烃基，其包含一个碳-碳双键，并通过单键与分子的其余部分连接。示例性的C2-C4烯基包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基和2-甲基丙-1-烯基。
术语“C3-C6环烷基”表示包含指定数目的碳原子的环状烃基，其不含不饱和，并通过单键与分子的其余部分连接。示例性的C3-C6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“烷氧基”，例如C1-C4烷氧基或C1-C6烷氧基，意指通过氧键(oxygenlinkage)与分子的其余部分连接的烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“C6-C10芳基”意指包含指定数目的碳原子作为环成员的单环或双环芳族烃基。示例性的芳基包括苯基和萘基。
术语“C6-C10芳基-C1-C4烷基”表示通过C1-C4烷基与分子的其余部分连接的C6-C10芳基。示例性的C6-C10芳基-C1-C4烷基包括苄基(即苯基甲基)和苯乙基。
术语“C3-C9杂芳基”意指除碳原子之外还包含硫、氧或氮原子作为环成员的单环或双环芳族基团；这些另外的原子可能在环中出现多于一次。这些环可以是简单的芳族环。示例性的杂芳基包括吡啶、嘧啶、苯并呋喃基、苯并噻吩、呋喃基、二氧戊环基(dioxalanyl)、吡咯基、唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吲哚基等。
术语“C3-C9杂芳基-C1-C4烷基”表示通过C1-C4烷基与分子的其余部分连接的C3-C9杂芳基。示例性的C3-C9杂芳基-C1-C4烷基包括2-吡啶基甲基和3-吡啶基甲基。
术语“甲氧基-C1-C4烷基”表示通过氧键与C1-C4烷基(其自身与分子其余部分连接)连接的甲基。示例性的“甲氧基-C1-C4烷基”基团包括甲氧基甲基和3-甲氧基丙基。
术语“吸电子基团”表示降低与其连接的部分处电子密度的任何官能团。在本说明书中，吸电子基团可选自NO2、CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、COOCH3、CONH2、SO2CH3和SO2NH2。
术语“胺基”表示-CONH2。
术语“羟基”表示-OH。
术语“氰基”表示-CN。
如上限定的，术语“苄氧基”表示通过氧键与分子的其余部分连接的苄基。
在第一方面，本发明涉及式(I)的经取代的吲哚衍生物，或其异构体、任何比例的异构体混合物、互变异构体、包括水合物的溶剂合物，或其可药用盐，
其中：
R1表示氢或C1-C2烷基；
R4表示氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或吸电子基团；
R7表示氢、卤素、C1-C2烷基或吸电子基团；
取代基R2、R3、R5和R6中恰好一个是式(II)的经取代的咪唑-5-基
其中：
X表示氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、甲氧基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4烷基、C3-C9杂芳基或C3-C9杂芳基-C1-C4烷基；并且
Z表示氢或C1-C6烷基；
并且其余的取代基R2、R3、R5和R6表示以下值：
R2表示氢或C1-C2烷基；
R3表示氢；
R5表示氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苄氧基、氰基或吸电子基团；
R6表示氢、卤素、C1-C2烷基或吸电子基团；
其中所述卤素可选自氟、氯、溴和碘；
其中所述吸电子基团可选自NO2、CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、COOCH3、CONH2、SO2CH3和SO2NH2；
其用于治疗由5-HT7血清素受体介导的疾病或病症。
下面讨论本发明的式(I)化合物的合成方法。
某些本发明的式(I)化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。此外，本发明的化合物也可以是光学活性的。本发明考虑了落入本发明范围的所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、其互变异构形式、其外消旋混合物及其其他混合物。另外的不对称碳原子可以存在于取代基(例如烷基)中。所有这样的异构体及其混合物都旨在包括在本发明中。
术语“外消旋混合物”是指包含相等比例的分子的第一对映体和该分子的第二对映体(其中第二对映体是第一对映体的镜像)的混合物。术语“部分消旋(scalemic)混合物”是指分子的立体异构体的任何非外消旋混合物。
例如，如果想得到本发明化合物的特定对映体，则可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生来制备，其中分离得到的非对映体混合物并切割辅助基团以提供纯的期望的对映体。或者，当分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)时，用适当的光学活性酸或碱形成非对映体盐，随后通过本领域公知的分级结晶或色谱方法拆分由此形成的非对映体，并随后回收纯对映体。
有机化合物经常以多于一种结晶形式存在，这些结晶形式可在其物理和生物学特性(例如熔点、稳定性、溶解性、生物利用度)方面不同。这样的结晶形式称为多晶型物。本发明的式(I)化合物及其盐的所有多晶型物都旨在在本发明的范围内。
本发明化合物的盐、水合物和溶剂合物优选是可药用盐、水合物和溶剂合物。除本发明化合物的分子之外，溶剂合物可含有化学计量或非化学计量的量的一种或更多种溶剂，例如水、乙醇或乙酸乙酯。用水形成的溶剂合物称为水合物。
短语“可药用的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文中使用的术语“可药用盐”包括衍生自包括以下无机或有机酸的盐：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其他酸。可药用盐形式可包括其中包含盐的分子的比例不是1∶1的形式。例如，盐可包含每个碱分子多于一个的无机或有机酸分子，例如每个式(I)化合物分子两个盐酸分子。作为另一个实例，盐可包含每个碱分子少于一个无机或有机酸分子，例如每个酒石酸分子两个式(I)化合物分子。
在优选的实施方案中，式(I)中取代基的值如下：
R1表示氢；
R2表示氢；
R3表示如上限定的式(II)的经取代的咪唑-5-基，其中：
X表示氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、甲氧基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、或C6-C10芳基-C1-C4烷基；并且
Z表示氢；
R4表示氢、溴或甲氧基；
R5表示氢、卤素、甲基、羟基、甲氧基、苄氧基、氰基或胺基；
R6表示氢或溴；
R7表示氢、氟或甲基。
在另一个优选的实施方案中，式(I)中取代基的值如下：
R1表示氢或甲基；
R4表示氢、溴或甲氧基；
R7表示氢、氟或甲基；
取代基R2、R3、R5和R6中恰好一个是如上限定的式(II)的经取代的咪唑-5-基，其中：
X表示氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、2-丙烯基、苄基、3-甲氧基丙基或苯乙基；并且
Z表示氢；
并且其余的取代基R2、R3、R5和R6表示以下值：
R2表示氢或甲基；
R3表示氢；
R5表示氢、卤素、甲基、羟基、甲氧基、苄氧基、氰基或胺基；
R6表示氢或溴。
根据本发明的一些优选化合物为如下化合物或其可药用盐：
3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚；
3-(1-丙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚；
3-(1-丁基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚；
3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-[1-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑-5-基]-1H-吲哚；
4-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-氟-1H-吲哚；
5-氯-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-碘-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲基-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-醇；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-甲氧基-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-7-甲基-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-7-氟-5-碘-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)-5-碘-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基]-1H-吲哚；
5-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
6-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚。
根据本发明的一些最优选化合物为如下化合物或其可药用盐：
5-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-(1-丙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-氯-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-碘-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲基-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-醇；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-7-氟-5-碘-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺。
根据本发明的另一些最优选化合物为如下化合物或其可药用盐：
4-氟-5-碘-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-氟-5-碘-1H-吲哚；
5-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-氟-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-氟-1H-吲哚-5-甲酰胺；
4-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
4-氟-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚。
在另一方面，本发明涉及如上限定的化合物，其用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：Rett综合征、脆性X综合征、包括抑郁的心境障碍、焦虑、睡眠障碍、肠障碍、疼痛、精神***症、CNS中的炎性过程、痴呆、阿尔茨海默病、自闭性障碍和其他神经精神疾病。
由于许多化学元素可以作为同位素存在，因此它们在本发明式(I)化合物的分子中的丰度可以与天然中相同或者有所改变。一些同位素表现出不同的谱或生物学特性，并且这种现象可用于分析药物在接受者体内的分布和代谢。均具有任何其组成元素的天然或非天然同位素丰度的所有形式的式(I)化合物都旨在落在本发明的范围内。
在优选的实施方案中，本发明涉及经同位素标记用于5-HT7血清素受体的体外和体内诊断或者成像的如上限定的化合物。
可并入本发明的中间体或化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和碘的同位素，例如3H、11C、14C、13N、15O、18F、125I和131I。
下面的合成方法4更详细地举例说明了经同位素标记的本发明化合物的制备。
具有本领域普通技能的医生或兽医可以容易地确定并开出所需药物组合物的治疗有效量。例如，为了实现期望的治疗作用，所述医生或兽医可以从低于所需的水平的药物组合物或化合物的剂量开始，并逐渐提高剂量直至达到期望的作用。“治疗有效量”意指足以引发期望的治疗作用的化合物的浓度。通常理解的是，化合物的有效量将根据对象的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可包括但不限于患者病症的严重程度、所治疗的病症、化合物的稳定性、施用方式、具体化合物的生物利用度，以及如果需要的话，与本发明的化合物一起施用的另一种治疗剂。通过多次施用药剂可以递送更大的总剂量。确定效力和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等(1996)Harrison’sPrinciples of Internal Medicine，第13版，1814-1882，其通过引用以其整体并入本文)。
因此，在一方面，本发明涉及包含一种或更多种药用赋形剂和治疗有效量的作为活性成分的一种或更多种根据本发明的化合物的药物组合物，其用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：Rett综合征、脆性X综合征、包括抑郁的心境障碍、焦虑、睡眠障碍、肠障碍、疼痛、精神***症、CNS中的炎性过程、痴呆、阿尔茨海默病、自闭性障碍和其他神经精神疾病。
赋形剂或者例如载体或稀释剂的确切性质将取决于组合物的期望用途，并且可适合兽医用或为兽医用所接受和/或适合人用或为人用所接受。在A.R.Gennaro，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Lippincott，Williams和Wilkins，2000中介绍了关于选择用于以不同方式施用的药物组合物的赋形剂之原则的详细教导，其通过引用以其整体并入本文。
因此，本发明涉及经口、肠胃外、通过吸入、经皮或经黏膜施用的如上限定的药物组合物。
该组合物可任选地包含一种或更多种另外的化合物，所述化合物包含一种或更多种另外的治疗剂。
在一个特别的实施方案中，本发明涉及如上限定的药物组合物，其包含选自以下的另外的5-HT7-活性成分：阿立哌唑、氨磺必利、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、齐拉西酮、氟西汀、5-CT、5-甲氧基色胺、8-OH-DPAT、阿立哌唑、AS-19、E-55888、MSD-5a、LP-12、LP-44、LP-211、RA-7和Nω-甲基血清素。
如上所述，“有效量”是指足以实现期望的生物学作用的任何量。结合本文中提供的教导，通过在多种活性化合物中进行选择并权衡诸如效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的严重程度和优选的施用方式等因素，可以设计有效的预防性或治疗性治疗方案，其不会引起大量不需要的毒性，并且还对治疗特定对象有效。任何特定应用的有效量可以根据如所治疗的疾病或病症、所施用的本发明的特定化合物、对象的大小、或者疾病或病症的严重程度等此类因素而变化。本领域普通技术人员可以凭经验确定本发明的特定化合物和/或其他治疗剂的有效量，而无需过度的实验。通常优选使用最大剂量，即根据一些医学判断的最高安全剂量。可以考虑每天多剂量以达到化合物的合适的全身水平。合适的全身水平可通过例如测量患者的药物峰值或持续血浆水平来确定。“剂量(Dose)”和“剂量(dosage)”在本文中可互换使用。
本发明还公开了在哺乳动物中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自Rett综合征、脆性X综合征、包括抑郁的心境障碍、焦虑、睡眠障碍、肠障碍、疼痛、精神***症、CNS中的炎性过程、痴呆、阿尔茨海默病、自闭性障碍和其他神经精神疾病，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明人出乎意料地发现式(I)的化合物是5-HT7血清素受体的有效和选择性激动剂。
使用放射性配体置换方法针对一系列受体对这些化合物进行测试。测定的实验细节总结于表1和表2中。
在合成的化合物文库中，选择对5-HT7血清素受体表现出最高亲和力的化合物进行功能测定以确定它们作为激动剂的效力。结果总结在表3中。所有实施例均显示出对5-HT6和5-HT2A受体优异的选择性(Ki＞1000nM)。
选择两种化合物，实施例4和14进行另外的CNS-靶标筛选(在两种浓度10-6和10-8M下)，以检查它们对α1、α2C、CB1、D3、H1、5-HT1B、5-HT2B、5-HT5A受体的选择性。将结果总结于表4中。
卤素，尤其是氟和氯，是药物化学中广泛使用的取代基。直到最近，根据它们的电负性，其仅被认为是疏水部分和路易斯碱。与此看法形成鲜明对比的是，含有氯、溴或碘的化合物也可形成R-X…Y-R′型的定向紧密接触，其中卤素X充当路易斯酸并且Y可以是任何电子供体部分。这种称为“卤素键合”的相互作用是由σ-空穴(σ-hole)驱动的，σ-空穴是沿着由卤素上电子密度的各向异性引起的R-X键轴的X后侧上的带正电荷区域32，33，34。使用混合量子力学/分子力学方案将所述化合物与5-HT7受体的同源模型进行的虚拟对接表明卤素键合参与来自实施例12至14、25和27的化合物的结合。理论上，芳族体系上被卤素取代的吸电子取代基可以增强卤素键合。该发现已经通过实验证明并且表明本发明的化合物(其中R5＝卤素并且取代基R4、R6、R7中的至少一个是吸电子基团)可具有增强的5-HT7受体活性。
一般合成方法
可根据化学合成领域技术人员可用的任何相关方法来制备式(I)化合物。仅为了帮助开发合成途径，本文中详细描述了数个实例。由于Van Leusen咪唑合成的点击化学(click-chemistry)性质，在反应条件的选择方面有很大自由度。
方案1描述了合成式(I)化合物(其中R3是经取代的咪唑基)中所使用的方法。在此，经适当取代的吲哚-3-甲醛与合适的胺反应，然后获得的亚胺与TOSMIC反应。形成的中间体消除了甲苯磺酰基，从而使咪唑体系芳构化以得到式(I)化合物。参见以下一般方法1。
方案1
如下所述，可通过一般方法2来制备具有3-甲醛基的该反应的底物。如下所述，通过一般方法3，此类化合物的吲哚氮可被R1取代基取代。可在根据本发明的化合物合成的任何方便阶段对其进行放射性标记。这样放射性标记的实例描述于一般方法4中并且描述于以下的方案2中。
用于合成式(I)化合物的一般方法1
将芳族醛(3mmol)与胺(15mmol)在20ml无水甲醇中混合。将反应混合物放置过夜以完成亚胺形成，尽管可以对其进行TLC监测(SiO2/CHCl3)。随后添加无水K2CO3(3mmol)和TOSMIC(甲苯磺酰基甲基异氰化物，3mmol)。将混合物再搅拌8小时，用50ml H2O稀释，并用20ml乙酸乙酯提取三次。将合并的提取物用20ml H2O洗涤两次，并用20ml盐水洗涤一次，用无水硫酸镁处理并蒸发。通过在2∶1己烷∶异丙醇混合物下研磨，或在短硅胶床上进行色谱分析来对最终产物进行纯化。用乙酸乙酯或氯仿洗脱未反应的醛，然后施加AcOEt∶MeOH或CHCl3∶MeOH的混合物以洗脱产物。
用于合成经取代的吲哚-3-甲醛的一般方法2
通过在15分钟的过程中将2ml POCl3添加至8ml在冰盐浴中冷却的DMF来产生Vilsmeier-Haack试剂。完成添加后，移除冰浴并使***内容物经过约30分钟温热至室温。将经取代的吲哚(21.9mmol)溶于10ml DMF中，并在15分钟的时间内添加至甲酰化混合物中。继续搅拌1小时，在此期间将烧瓶内容物在热水浴中加热至40℃。添加总共50ml冰冷的H2O和20ml的5M NaOH，使混合物迅速沸腾并缓慢冷却。通过过滤去除晶体，用冷水洗涤并真空干燥。由此获得的产物在大多数情况下对于随后的反应而言足够纯，并将不纯的醛从乙醇-水混合物中重结晶。产率从48％到90％不等。
用于合成经1-烷基取代的3-甲醛的一般方法3
将总共10mmol合适的吲哚-甲醛、50ml甲苯、36ml30％NaOH溶液、1mmol(322mg)四丁基溴化铵(TBAB)和10.5mmol烷基碘(例如，0.66ml甲基碘)置于带塞子的烧瓶中。搅拌混合物直至底物在TLC上消失(平均12小时)。反应完成后，分离各相，然后用30ml H2O接着用30ml盐水洗涤有机提取物，并经MgSO4干燥，并旋转蒸发甲苯。向获得的油状物添加溶解在13ml水和15ml乙醇中的偏亚硫酸氢钠(40mmol)。将形成的加合物真空过滤，用冷乙醇少量洗涤，并转移至剧烈搅拌的10％NaOH溶液(50ml)中。用三份25ml的乙酸乙酯提取沉淀的产物，用25ml水洗涤提取物，随后用25ml盐水洗涤，经MgSO4干燥，并旋转蒸发溶剂。将粗产物用5ml己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨两次，真空过滤，并干燥。
用于放射合成的一般方法4
可以例如通过使带有酚羟基的合适前体和保护基(例如叔丁氧基羰基(Boc))(如果需要的话)与放射性烷化剂(例如[11C]CH3I、[11C]CH3CH2I、[11C]CH3OTf或[11C]CH3CH2OTf)反应来实现将11C原子并入式(I)化合物。在存在强碱(例如NaOH)的情况下，通过在合适的温度下搅拌反应混合物直至反应完成以在惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中进行该反应。在受保护的底物的情况下，随后去除保护基；在Boc基团的情况下，需要用强酸(例如盐酸或三氟乙酸)处理。
方案2描述了对于11C放射性配体的示例性合成路径。使用LC-MS对非放射性(“冷”)化学物质进行所有示出的反应以监测获得的中间体的纯度。通过该反应顺序制备的3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚的NMR和MS谱与通过一般方法1制备的实施例4的产物的谱相同。
方案2
反应条件：a)EtNH2、TOSMIC、K2CO3、MeOH(根据一般方法1)；b)Boc2O、DMAP、THF；c)Pd/C、H2、MeOH；d)11CH3I、NaOH、甲苯、H2O、TBAB；e)HCl、MeOH。
实验步骤
缩写
AcOEt 乙酸乙酯
Boc 叔丁氧基羰基
CNS 中枢神经***
DMAP 对二甲基氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 全氘化二甲基亚砜
EDTA 乙二胺四乙酸
ESI+ 正模式电喷射电离
LC-MS 液相色谱之后进行质谱
MPO 多参数优化
PBS 磷酸盐缓冲盐水
ppm 百万分率
TBAB 四丁基溴化铵
TLC 薄层色谱
TPSA 拓扑极性表面积
TMS 四甲基硅烷
TOSMIC 对甲苯磺酰异氰酸酯
tosyl 对甲苯磺酰基
化学合成
所有有机试剂均购自Sigma-Aldrich、Apollo Scientific Apollo ScientificLtd或Combi-Blocks，并且不经纯化而使用。溶剂和无机试剂从Chempur获得。通过TLC在铝板上在Merck硅胶60 F254上监测反应进程。柱色谱在Merck硅胶60(0.063至0.200mm；70至230目ASTM)上进行。UPLC/MS分析在与具有PDA eLambda检测器的UPLC Acquity H-Class组合的Waters TQD谱仪上进行。在40℃下，使用Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×100mm色谱柱，0.300ml/分钟流量和1.0μL注射体积(将样品在注射前溶解于LC-MS级乙腈中，通常浓度为0.1至1mg/ml)。在正模式电喷射电离(ESI+)下记录所有质谱并用190至300nm范围内的UV检测记录色谱图。使用的梯度条件为：80％A相(水+0.1％甲酸)和20％B相(乙腈+0.1％甲酸)至100％B相(乙腈+0.1％甲酸)3.0分钟，保持至3.5分钟，然后到初始条件直至4.0分钟并再保持2.0分钟。总分析时间6.0分钟。
在Bruker Avance III HD 400 NMR谱仪上记录1H和13C NMR谱。将所有样品溶解在DMSO-d6中，用TMS作为内标准。新化合物的谱数据是指其游离碱。
实施例1. 3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚
根据一般方法1，由吲哚-3-甲醛(3mmol)和甲胺合成该化合物，并通过柱色谱(SiO2，CHCl3，然后19∶1 CHCl3∶MeOH)来对其进行纯化(91％产率)。
LC-MS：m/z＝198.17；tR＝0.77min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.48(s，1H)，7.74(d，J＝1.1Hz，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.46(dt，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.21-7.03(m，3H)，3.66(s，3H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝32.09，103.74，111.77，119.01，119.58，121.69，123.96，126.06，126.15，126.86，136.03，138.09.
实施例2. 5-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-甲氧基吲哚-3-甲醛(3mmol)和甲胺合成该化合物，并通过用2∶1己烷∶异丙醇混合物研磨来对其进行纯化(55％产率)。
LC-MS：m/z＝228.1；tR＝0.74min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.34-11.29(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.54(d，J＝2.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，0.6Hz，1H)，7.09(d，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝2.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.65(d，J＝0.5Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝31.96，39.00，55.26，100.40，103.66，112.03，112.51，119.49，124.51，126.38，126.50，126.89，131.07，138.08，153.90.
实施例3. 3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-吲哚
根据一般方法1，由1-甲基吲哚-3-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，并通过柱色谱(SiO2，AcOEt，然后49∶1 AcOEt∶MeOH)来对其进行纯化(82％产率)。
LC-MS：m/z＝226.1；tR＝0.42min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝7.78(d，J＝1.2Hz，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.23(ddd，J＝8.2，7.0，1.2Hz，1H)，7.11(ddd，J＝8.0，7.0，1.0Hz，1H)，7.02(d，J＝1.2Hz，1H)，4.00(q，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝16.30，32.57，39.02，56.13，89.44，103.02，110.07，119.10，119.74，121.78，125.39，126.78，127.21，128.17，136.50，137.06.
实施例4. 3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-甲氧基吲哚-3-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，并通过柱色谱(SiO2，AcOEt，然后19∶1 AcOEt∶MeOH)和用己烷∶丙酮9∶1另外研磨来对其进行纯化(49％产率)。
LC-MS：m/z＝242.16；tR＝0.5-1.01min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.30(s，1H)，7.77(d，J＝1.1Hz，1H)，7.47(d，J＝2.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，0.6Hz，1H)，7.02(d，J＝1.1Hz，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.00(q，J＝7.3Hz，2H)，3.74(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝153.87，136.88，131.05，127.02，126.85，125.86，124.71，112.55，112.02，103.59，100.14，55.23，39.42，16.24.
实施例5. 3-(1-丙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-甲氧基吲哚-3-甲醛(3mmol)和丙胺合成该化合物，并通过柱色谱(SiO2，AcOEt，然后49∶1 AcOEt∶MeOH)来对其进行纯化(77％产率)。
LC-MS：m/z＝256.22；tR＝1.44min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.30-11.26(m，1H)，7.74(d，J＝1.1Hz，1H)，7.46(d，J＝2.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，0.6Hz，1H)，7.01(d，J＝1.1Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.74(s，3H)，1.63-1.52(m，2H)，0.74(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝172.06，153.87，137.59，131.05，127.09，126.92，124.70，112.55，111.99，103.67，100.14，55.23，46.06，23.51，10.83.
实施例6. 3-(1-丁基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-甲氧基吲哚-3-甲醛(3mmol)和丁胺合成该化合物，并通过柱色谱(SiO2，CHCl3，然后19∶1 CHCl3∶MeOH)来对其进行纯化(40％产率)。
LC-MS：m/z＝270.15；tR＝1.76min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.30-11.25(m，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.46(d，J＝2.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.8，0.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.8，24Hz，1H)，3.97(t，J＝7.3Hz，2H)，3.74(s，3H)，1.54(p，2H)，1.15(h，2H)，0.75(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝13.31，19.12，21.06，32.23，39.00，44.15，54.66，55.22，100.12，103.63，111.99，112.17，112.54，124.74，126.01，126.91，126.92，127.01，128.90，131.03，131.04，137.53，153.86，172.01.
实施例7. 3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-甲氧基吲哚-3-甲醛(3mmol)和环丙胺合成该化合物，并通过柱色谱(SiO2，CHCl3，然后19∶1 CHCl3∶MeOH)来对其进行纯化(40％产率)。
LC-MS：m/z＝254.09；tR＝0.98min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.29-11.25(m，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.35(dd，J＝8.7，0.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝19.9，1.8Hz，2H)，6.81(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.46(tt，J＝7.0，4.1Hz，1H)，0.99-0.87(m，4H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝153.84，136.95，130.96，128.21，126.19，126.06，124.29，112.44，111.91，104.08，100.63，55.26，27.14，25.49，6.99.
实施例8. 5-甲氧基-3-[1-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑-5-基]-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-甲氧基吲哚-3-甲醛(3mmol)和烯丙胺合成该化合物，并通过结晶(AcOEt)和用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(3％产率)。
LC-MS：m/z＝254.09；tR＝0.49-1.22min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.24(s，1H)，7.69(d，J＝1.1Hz，1H)，7.41(d，J＝2.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.7，0.5Hz，1H)，7.08(d，J＝1.1Hz，1H)，6.95(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，5.97(ddt，J＝17.1，10.2，5.0Hz，1H)，5.13(dq，J＝10.4，1.6Hz，1H)，4.89(dq，J＝17.1，1.7Hz，1H)，4.63(dt，J＝5.0，1.8Hz，2H)，3.74(s，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝39.03，40.03，46.60，55.26，100.23，103.37，112.04，112.53，116.50，124.51，126.31，126.73，126.81，131.02，134.86，137.61，153.88.
实施例9. 6-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚
根据一般方法1，由6-溴吲哚-3-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，并通过柱色谱(SiO2，AcOEt，然后19∶1 CHCl3∶MeOH)来对其进行纯化(70％产率)。
LC-MS：m/z＝289.95和291.88(对于两种溴同位素)；tR＝1.82min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ11.57(s，1H)，7.77(d，J＝1.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝1.8，0.5Hz，1H)，7.57(d，J＝2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5，0.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.01(d，J＝1.1Hz，1H)，3.99(q，J＝7.2Hz，2H)，1.20(t，3H).13C NMR(126MHz，DMSO，TMS，ppm)δ137.21，136.88，127.41，125.52，125.10，125.02，122.46，120.68，114.38，114.32，104.18，40.02，39.49，16.18.
实施例10. 4-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚
根据一般方法1，由4-溴吲哚-3-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，并通过柱色谱(SiO2，AcOEt，然后19∶1 CHCl3∶MeOH)和用己烷∶异丙醇2∶1混合物另外研磨来对其进行纯化(9％产率)。
LC-MS：m/z＝289.95和291.88(对于两种溴同位素)；tR＝1.84min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)611.78(s，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)，7.59-7.45(m，2H)，7.22(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.05(t，1H)，6.83(s，1H)，3.72(q，J＝7.3Hz，2H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H).
13C NMR(126MHz，DMSO，TMS，ppm)δ137.19，136.44，129.72，128.64，125.47，124.40，123.46，122.69，112.48，111.73，103.29，15.95.
实施例11. 3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-氟-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-氟吲哚-3-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(24％产率)。
LC-MS：m/z＝230.10；tR＝1.47min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ11.56(s，1H)，7.77(s，1H)，7.62(d，J＝2.6Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8.8，4.7，0.6Hz，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.05-6.97(m，2H)，4.00(q，J＝7.2Hz，2H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ158.30，156.46，137.11，132.69，127.22，126.78，126.17，125.22，112.94，110.05，104.14，103.57，16.19.
实施例12. 5-氯-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-氯吲哚-3-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(50％产率)。
LC-MS：m/z＝246.09；tR＝1.75min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.67(s，1H)，7.78(d，J＝1.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.53-7.41(m，2H)，7.16(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.03(d，J＝1.1Hz，1H)，4.00(p，J＝7.3Hz，2H)，1.27-1.11(m，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝14.06，16.19，20.73，38.99，59.73，103.65，103.66，113.41，117.88，121.71，124.30，124.90，125.98，127.45，127.66，134.48，137.21.
实施例13. 5-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-溴吲哚-3-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(45％产率)。
LC-MS：m/z＝289.95和291.88(对于两种溴同位素)；tR＝1.87min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ11.78(s，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)，7.59-7.45(m，2H)，7.22(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.10-7.02(m，1H)，6.83(d，J＝1.1Hz，1H)，3.72(q，J＝7.3Hz，2H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO，TMS，ppm)δ137.24，134.71，128.38，127.50，125.84，124.85，124.24，120.90，113.88，112.22，103.54，39.46，16.21.
实施例14. 5-碘-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-碘吲哚-3-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(42％产率)。
LC-MS：m/z＝337.81；tR＝2.16min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.64(s，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.5，0.5Hz，1H)，7.00(d，J＝1.1Hz，1H)，3.98(q，J＝7.3Hz，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝16.23，79.17，83.40，83.42，83.42，103.14，103.15，114.32，119.50，124.88，125.35，127.07，127.53，129.26，129.26，129.67，135.06，137.23.
实施例15. 3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈
根据一般方法1，由5-氰基吲哚-3-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(60％产率)。
LC-MS：m/z＝237.10；tR＝0.82min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝12.03(s，1H)，7.99(dd，J＝1.6，0.7Hz，1H)，7.83-7.75(m，2H)，7.63(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.12(d，J＝1.1Hz，1H)，4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝137.76，137.51，127.86，126.62，126.24，124.55，124.51，124.32，120.48，113.16，105.00，101.83，39.57，16.12.
实施例16. 3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲基-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-甲基吲哚-3-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(51％产率)。
LC-MS：m/z＝225.97；tR＝1.61min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.31-11.27(m，1H)，7.75(d，J＝1.1Hz，1H)，7.46(d，J＝2.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.27(dq，J＝1.6，0.8Hz，1H)，7.02-6.94(m，2H)，3.99(q，J＝7.2Hz，2H)，2.37(t，J＝0.6Hz，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝16.25，21.23，103.27，111.47，118.39，119.50，123.25，124.15，125.82，126.76，127.16，128.11，134.36，136.87.
实施例17. 3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-醇
通过在钯碳(palladium on carbon)上使实施例24氢化来合成该化合物。在压力反应器中将底物溶解在甲醇中，添加10mol％Pd/C。将反应器密封并用H2加压至7巴。用LC-MS监测反应的完成。然后通过硅藻土过滤混合物，之后用MeOH洗涤硅藻土。在旋转蒸发器上除去溶剂并将所得固体在己烷∶异丙醇∶丙酮3∶1∶1混合物下研磨。产率：65％。
LC-MS：m/z＝228.16；tR＝0.45min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ11.13(s，1H)，8.82(s，1H)，7.75(s，1H)，7.40(d，J＝2.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.80(d，J＝2.3Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，3.98(q，J＝7.3Hz，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ151.26，130.43，127.31，126.77，124.47，112.19，112.01，102.86，102.55，73.71，39.40，25.49，16.27.
实施例18. 3-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-甲氧基吲哚-3-甲醛(3mmol)和苄胺合成该化合物，并通过柱色谱(SiO2，AcOEt)来对其进行纯化(37％产率)。
LC-MS：m/z＝304.15；tR＝1.86min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.21(s，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)，7.36-7.18(m，6H)，7.14(d，J＝1.2Hz，1H)，6.99(ddt，J＝7.5，1.3，0.7Hz，2H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.70(s，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝21.08，39.01，47.64，55.18，100.18，103.36，112.12，112.53，124.56，126.33，126.55，126.77，127.21，127.29，128.60，130.97，138.16，138.21，153.89.
实施例19. 3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-甲氧基-1H-吲哚
根据一般方法1，由4-甲氧基吲哚-3-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(46％产率)。
LC-MS：m/z＝241.83；tR＝1.34min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，7.69(s，1H)，7.23(s，1H)，7.09-7.01(m，2H)，6.75(d，J＝1.2Hz，1H)，6.52(dd，J＝5.7，2.9Hz，1H)，3.84(q，J＝7.3Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.08(s，1H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO)δ153.75，138.39，136.72，128.02，127.53，125.20，122.95，117.08，105.68，103.09，100.33，55.46，31.17，16.30.
实施例20. 3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-7-甲基-1H-吲哚
根据一般方法1，由7-甲基吲哚-3-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(47％产率)。
LC-MS：m/z＝225.90；tR＝1.85min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.40(s，1H)，7.76(d，J＝1.1Hz，1H)，7.50(d，J＝2.6Hz，1H)，7.36-7.27(m，1H)，7.03-6.92(m，3H)，4.00(q，J＝7.3Hz，2H)，2.50(d，J＝0.8Hz，1H)，1.27-1.14(m，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝16.22，16.77，16.78，39.01，40.01，104.26，116.43，119.50，119.75，120.98，122.12，123.85，125.87，126.21，127.17，135.53，136.93.
实施例21. 3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，并通过柱色谱(SiO2，AcOEt∶MeOH 49∶1)来对其进行纯化(45％产率)。
LC-MS：m/z＝256.16；tR＝1.22min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.16(s，1H)，7.81(d，J＝1.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.7，0.6Hz，1H)，6.82(d，J＝1.2Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.59(d，J＝2.4Hz，1H)，3.78(q，J＝7.2Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.26(s，3H)，1.12(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝153.70，137.10，135.91，130.20，128.79，128.32，125.19，111.60，110.42，100.44，99.56，55.22，39.30，16.37，11.90.
实施例22. 3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚
根据一般方法1，由吲哚-3-甲醛(5mmol)和乙胺合成该化合物，并通过快速色谱(SiO2，CHCl3∶MeOH 19∶1)来对其进行纯化(89％产率)。
LC-MS：m/z＝211.70；tR＝0.86min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.52(s，1H)，7.81(d，J＝1.1Hz，1H)，7.58-7.46(m，3H)，7.18(ddd，J＝8.1，6.9，1.1Hz，1H)，7.12-7.02(m，2H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝16.70，40.32，40.49，104.28，112.30，119.33，119.98，120.05，122.15，124.63，124.85，126.27，126.96，127.60，128.81，136.54，137.45.
实施例23. 5-甲氧基-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-甲氧基吲哚-3-甲醛(3mmol)和3-甲氧基丙胺合成该化合物，并通过用二***∶丙酮2∶1混合物研磨来对其进行纯化(45％产率)。
LC-MS：m/z＝286.08；tR＝0.47-1.30min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ11.28(s，1H)，7.72(d，J＝1.1Hz，1H)，7.48(d，J＝2.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.7，0.6Hz，1H)，7.02(d，J＝1.1Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.03(t，2H)，3.74(s，3H)，3.19(t，J＝6.0Hz，2H)，3.11(s，3H)，1.79(p，J＝7.3，6.1Hz，2H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝153.87，137.60，131.04，127.13，126.89，126.01，124.68，112.52，112.00，103.54，100.17，68.55，57.77，55.24，41.65，30.29.
实施例24. 5-苄氧基-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-苄氧基吲哚-3-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，不同之处在于它在反应过程中从溶液中沉淀出来并且反应混合物经真空过滤而不是被提取这一事实。将获得的固体用2×5ml冷MeOH洗涤(85％产率)。
LC-MS：m/z＝318.01；tR＝2.29min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.32-11.27(m，1H)，7.75(d，J＝1.1Hz，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.46-7.41(m，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.34-7.26(m，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝1.1Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.96(q，J＝7.2Hz，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝16.20，39.01，69.62，101.89，103.64，112.58，112.68，124.76，125.82，126.75，126.76，127.01，127.48，127.54，128.30，131.21，136.88，137.72，152.82，152.82.
实施例25. 3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-7-氟-5-碘-1H-吲哚
根据一般方法1，由7-氟-5-碘吲哚-3-甲醛(1.1mmol)和乙胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(59％产率)。
LC-MS：m/z＝355.60；tR＝2.11min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝12.19(s，1H)，7.79(d，J＝1.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.60(d，J＝1.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝10.4，1.3Hz，1H)，7.02(d，J＝1.1Hz，1H)，3.97(q，J＝7.3Hz，2H)，1.19(t，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝149.99，148.00，137.46，132.51，127.87，126.40，123.59，123.50，115.03，104.23，81.44，39.48，16.15.
实施例26. 3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
由3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈合成该化合物，根据由Agarwal等35概述的改进方法完成腈基水解。
将3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈(3.4mmol，0.8g)在1ml MeOH和5mlTHF中的混悬液在冰-盐浴中搅拌15分钟直至达到0℃。逐滴添加过氧化氢(30％溶液，5.4ml)，同时保持温度在10℃以下。继续搅拌15分钟并逐滴添加氢氧化钠(20％溶液，5.4ml)，保持温度在10℃以下。使混合物温热至室温并搅拌24小时。用氯仿从反应混合物中提取产物，并通过用丙酮研磨来对其进行纯化。产率：9％。
LC-MS：m/z＝255.1；tR＝0.5min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)6＝8.11(d，J＝1.7Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.79(s，1H)，7.74(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.61(d，J＝1.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.5，0.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，4.02(q，J＝7.2Hz，1H)，2.08(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，2H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝168.84，137.59，137.17，127.69，125.99，125.90，125.24，125.20，121.67，119.09，111.22，105.05，30.70，16.20.
实施例27. 3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)-5-碘-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-碘吲哚-3-甲醛(3mmol)和环丙胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(22％产率)。
LC-MS：m/z＝349.94；tR＝2.14min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.61(s，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(dd，2H)，7.42(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.09(d，J＝1.1Hz，1H)，3.48-3.40(m，1H)，0.97-0.81(m，4H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝137.40，134.97，129.62，128.55，127.37，127.28，126.55，124.93，114.24，103.63，83.40，27.03，6.90.
实施例28. 5-甲氧基-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-55-基]-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-甲氧基吲哚-3-甲醛(3mmol)和2-苯基乙胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(61％产率)。
LC-MS：m/z＝318.21；tR＝2.09min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.32(s，1H)，7.61(d，J＝1.1Hz，1H)，7.44(d，J＝2.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.21-7.13(m，1H)，7.01(dt，J＝7.0，1.4Hz，3H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.21(t，2H)，3.74(s，3H)，2.85(t，J＝8.1，6.7Hz，2H).13C NMR(126MHz，DMSO)δ153.91，138.08，137.56，131.08，128.54，128.35，128.33，128.26，127.24，126.97，126.40，125.86，124.84，112.59，112.05，103.59，100.18，55.27，45.82，36.23.
实施例29. 2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚
根据一般方法1，由吲哚-2-甲醛(3mmol)和甲胺合成该化合物，并通过柱色谱(SiO2，CHCl3∶MeOH 49∶1)来对其进行纯化(10％产率)。
LC-MS：m/z＝198.04；tR＝1.07min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.34(s，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.54(ddt，J＝7.8，1.3，0.8Hz，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.10(ddd，J＝8.1，7.0，1.2Hz，1H)，7.00(ddd，J＝7.9，7.1，1.0Hz，1H)，6.66(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，3.83(d，J＝0.5Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝32.92，39.00，40.01，98.99，110.93，119.28，119.87，121.58，125.77，127.57，127.63，128.42，136.29，139.92.
实施例30. 5-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚
根据一般方法1，由吲哚-5-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，并通过快速色谱(SiO2，CHCl3∶MeOH 49∶1)来对其进行纯化(23％产率)。
LC-MS：m/z＝211.90；tR＝0.49-0.79min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ11.27(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(s，1H)，7.56-7.32(m，3H)，7.21-7.12(m，1H)，6.92(d，J＝1.2Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.11-3.94(m，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，4H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ 137.25，135.36，133.52，127.41，126.70，126.17，121.87，120.58，120.08，111.63，101.33，39.43，16.26.
实施例31. 6-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚
根据一般方法1，由吲哚-6-甲醛(3mmol)和乙胺合成该化合物，并通过快速色谱(SiO2，CHCl3，然后CHCl3∶MeOH 49∶1)来对其进行纯化(20％产率)。
LC-MS：m/z＝211.77；tR＝1.46min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝11.20(s，1H)，7.75(d，J＝1.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.05(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.93(d，J＝1.2Hz，1H)，6.47(ddd，J＝2.9，1.9，0.9Hz，1H)，4.05(q，J＝7.2Hz，1H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，TMS，ppm)δ＝16.33，39.01，101.06，111.21，119.64，120.25，122.56，126.28，126.90，127.17，133.35，135.92，137.58.
实施例32. 3-(1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚
通过在钯碳上使3-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚(实施例18)氢化来合成该化合物。在压力反应器中将底物溶解在甲醇中，添加10mol％Pd/C。将反应器密封并用H2加压至7巴。用LC-MS监测反应的完成。然后通过硅藻土过滤混合物，之后用MeOH洗涤硅藻土。在旋转蒸发器上除去溶剂并将所得固体在己烷∶异丙醇∶丙酮3∶1∶1混合物下研磨。
产率：95％
LC-MS：m/z＝214.10；tR＝0.5-0.7min.
实施例33. 4-氟-5-碘-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚
根据一般方法1，由4-氟-5-碘-1H-吲哚-3-甲醛(8.89mmol)和甲胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(77％产率)。该化合物的盐酸盐是通过将游离碱溶解在少量(5至10ml)异丙醇中，添加1.2当量在异丙醇中的20％氯化氢溶液，并添加足够量的二***以产生持久浑浊(40至60ml)来形成的。将沉淀的盐抽滤并真空干燥(954mg，70％产率)。
LC-MS：m/z＝341.79；tR＝1.93min.
实施例34. 3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-氟-5-碘-1H-吲哚
根据一般方法1，由4-氟-5-碘-1H-吲哚-3-甲醛(1.5mmol)和乙胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(57％产率)。该化合物的盐酸盐是通过将游离碱溶解在少量异丙醇中，添加1.2当量在异丙醇中的20％氯化氢溶液，并添加足够量的二***以产生持久浑浊来形成的。将沉淀的盐抽滤并真空干燥(259mg，81％产率)。
LC-MS：m/z＝355.84；tR＝2.01min.
实施例35. 5-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-氟-1H-吲哚
根据一般方法1，由5-溴-4-氟-1H-吲哚-3-甲醛(0.56mmol)和乙胺合成该化合物，并用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(9mg，5％产率)。
LC-MS：m/z＝307.94和309.94；tR＝1.86min.
实施例36. 3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-氟-1H-吲哚-5-甲酰胺
由中间体4-氟-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈合成该化合物，根据由Agarwal等35概述的改进方法完成腈基水解。
将4-氟-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈(1mmol)在0.5mlMeOH和2.5ml THF中的混悬液在冰-盐浴中搅拌15分钟直至达到0℃。逐滴添加过氧化氢(30％溶液，2.5ml)，同时保持温度在10℃以下。继续搅拌15分钟并逐滴添加氢氧化钠(20％溶液，2.5ml)，保持温度在10℃以下。使混合物温热至室温并搅拌48小时。用氯仿从反应混合物中提取产物，并通过用丙酮研磨来对其进行纯化。产率：32％。
LC-MS：m/z＝273.16；tR＝0.45min.
实施例37. 4-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
由中间体4-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈合成该化合物，根据由Agarwal等35概述的改进方法完成腈基水解。
将4-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈(1mmol)在0.5ml MeOH和2.5ml THF中的混悬液在冰-盐浴中搅拌15分钟直至达到0℃。逐滴添加过氧化氢(30％溶液，2.5ml)，同时保持温度在10℃以下。继续搅拌15分钟并逐滴添加氢氧化钠(20％溶液，2.5ml)，保持温度在10℃以下。使混合物温热至室温并搅拌48小时。用氯仿从反应混合物中提取产物，并通过用丙酮研磨来对其进行纯化(24％产率)。
LC-MS：m/z＝259.10；tR＝0.46min.
实施例38. 4-氟-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚
根据一般方法1，由4-氟-1H-吲哚-3-甲醛(1mmol)和乙胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(44％产率)。
LC-MS：m/z＝230.10；tR＝0.48-1.18min.
中间体：
1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛
根据一般方法3，由1H-吲哚-3-甲醛(10g，68.9mmol)合成该化合物(80％产率)。
LC-MS：m/z＝159.83 tR＝2.09
5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛
根据一般方法2，由5-甲氧基-1H-吲哚(170mmol)合成该化合物，不同之处在于其相对于5-甲氧基吲哚成比例地扩大(69％产率)。
LC-MS：m/z＝176.11；tR＝2.20min.
5-氟-1H-吲哚-3-甲醛
根据一般方法2，由5-氟-1H-吲哚(22mmol)合成该化合物(70％产率)。
LC-MS：m/z＝163.78；tR＝1.97min.
5-碘-1H-吲哚-3-甲醛
根据一般方法2，由5-碘-1H-吲哚(22mmol)合成该化合物(90％产率)。
LC-MS：m/z＝271.75；tR＝2.62min.
5-甲基-1H-吲哚-3-甲醛
根据一般方法2，由5-甲基-1H-吲哚(22mmol)合成该化合物(88％产率)。
LC-MS：m/z＝160.05；tR＝2.15min.
5-碘-7-氟-1H-吲哚-3-甲醛
根据一般方法2，由5-碘-7-氟-1H-吲哚(1.88mmol)合成该化合物，不同之处在于其相对于5-碘-7-氟吲哚成比例地缩小(75％产率)。
LC-MS：m/z＝289.82；tR＝2.88min.
4-溴-1H-吲哚-3-甲醛
根据一般方法2，由4-溴-1H-吲哚(22mmol)合成化合物(53％产率)。LC-MS：m/z＝223.97和226.03；tR＝2.49min.
5-氰基-1H-吲哚-3-甲醛
根据一般方法2，由5-氰基-1H-吲哚(22mmol)合成该化合物，不同之处在于，在用水淬灭Vilsmeier加合物之后不添加NaOH溶液以避免腈水解(84％产率)。
LC-MS：m/z＝170.9；tR＝1.66min.
5-氯-1H-吲哚-3-甲醛
根据一般方法2，由5-氯-1H-吲哚(22mmol)合成该化合物(48％产率)。
LC-MS：m/z＝179.71；tR＝2.37min.
4-氟-1H-吲哚-3-甲醛
根据一般方法2，由4-氟-1H-吲哚(22mmol)合成该化合物(73％产率)。
LC-MS：m/z＝164.12；tR＝1.94min.
4-氟-5-碘-1H-吲哚
将4-氟吲哚(36g)混悬于67ml EtOH中，并与溶解在210ml蒸馏水中的偏亚硫酸氢钠(62g)混合3天。将所得的4-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠浆液抽滤，用2×60ml EtOH和2×60ml二***洗涤并真空干燥(62.47g，91％产率)。将无水加合物(4-氟-1H-吲哚-2-磺酸酯，22g)混悬于140ml乙酸酐中并将其加热至70℃。2小时后，将温度升至90℃保持30分钟，并使混合物冷却至室温。将沉淀的1-乙酰基-4-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠真空过滤，用二***(4×50ml)洗涤并在40℃下真空干燥(产率22.5g，88％)。向1升圆底烧瓶中添加：蒸馏水(37ml)、碘化钾(12.3g)、来自前一步骤的1-乙酰基-4-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠(9.2g，68.1mmol)。在剧烈搅拌下，逐滴添加氯化碘(9.2ml)。将混合物放置24小时，之后烧瓶内容物固化。添加偏亚硫酸氢钠(70ml 20％溶液)，将内容物混合直至达到完全变色，随后添加氢氧化钠(65ml30％)，并将粗制的4-氟-5-碘-1H-吲哚真空过滤并空气干燥。将粗产物从石油醚(100℃至140℃馏分)中重结晶以产生纯的4-氟-5-碘-1H-吲哚(6.577g，37％产率)。
LC-MS：m/z＝261.9；tR＝3.36min.
4-氟-5-碘-1H-吲哚-3-甲醛
根据一般方法2，由4-氟-5-碘-1H-吲哚(1g，3.83mmol)合成该化合物(754mg，67％产率)。
LC-MS：m/z＝289.68；tR＝2.68min.
4-氟-1H-吲哚-5-甲腈
在氩气氛下，将4-氟-5-碘-1H-吲哚(7g，26.8mmol)、氰化铜(3.84g，1.6当量)和30ml N-甲基吡咯烷酮置于密封的压力管中，加热至200℃并在此温度下保持10小时。将混合物混悬于30ml 25％氨溶液中，通过硅藻土过滤，用2×25ml的10％氨溶液、4×25ml H2O洗涤，并用5×25ml CHCl3彻底洗涤硅藻土。将合并的有机洗涤液通过硅胶床过滤，在旋转蒸发器上蒸发，并通过快速色谱使用CHCl3作为洗脱剂对其进行纯化(3g，70％产率)。
LC-MS：m/z＝189.08；tR＝1.90min.
4-氟-3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲腈
根据一般方法2，由4-氟-1H-吲哚-5-甲腈(14.86mmol)合成该化合物(2.38g，81％产率)。
LC-MS：m/z＝160.70；tR＝2.79min.
4-氟-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈
根据一般方法1，由4-氟-3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲腈(1g，5.31mmol)和乙胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(1.06g，79％产率)。
LC-MS：m/z＝255.03；tR＝0.48-0.99min.
4-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈
根据一般方法1，由4-氟-3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲腈(1g，5.31mmol)和乙胺合成该化合物，并通过用己烷∶异丙醇2∶1混合物研磨来对其进行纯化(0.883g，69％产率)。
LC-MS：m/z＝240.98；tR＝0.49-0.76min.
细胞培养
将稳定表达人血清素5-HT1AR、5-HT6和5-HT7bR受体的HEK293细胞(使用Lipofectamine 2000，Invitrogen获得)，或者具有包含编码人血清素5-HT2A受体的序列之质粒的CHO-K1细胞(Perkin Elmer)维持在37℃下具有5％CO2的湿润气氛中，并培养在含有10％经透析的胎牛血清和500μg/ml G418硫酸盐的Dulbecco改良的Eagle培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)中。对于膜制备，将细胞在150cm2细胞培养瓶中传代培养，生长至90％汇合，用经预先温热至37℃的磷酸盐缓冲盐水(phosphate bufferedsaline，PBS)洗涤两次，并在含有0.1mM EDTA和1mM二硫苏糖醇的PBS中通过离心(200g)沉淀，并储存在-80℃。
5-HT1A/5-HT2A/5-HT6/5-HT7放射性配体结合测定
将细胞团块解冻并使用Ultra Turrax组织匀浆器在10体积的测定缓冲液中均浆，并在4℃下以35,000g离心两次15分钟，在两轮离心之间在37℃下孵育15分钟。将所有测定的缓冲液组成和实验步骤总结于表1中。在7至8个浓度(10-11至10-4M)下一式三份地对每种化合物进行测试。使用Cheng-Prusoff36方程计算抑制常数(Ki)，并将结果表示为至少两次独立实验的平均值。
表1.5-HT1A、5-HT2A、5-HT6和5-HT7受体结合亲和力测定的实验细节。完整的实验步骤可在最后一行中引用的文献中获得。
α1、α2、CB1、D3、H1、5-HT1B、5-HT2B、5-HT5A放射性配体结合测定
将所有测定的完整实验步骤的实验细节：受体的来源、放射性配体、放射性配体的浓度、放射性配体的结合常数(Kd)、孵育时间、参考化合物和参考文献总结于表2中。在所有实验中，对给定受体表现出高亲和力的特异性放射性配体被受试化合物置换。
功能测定
评价化合物在过表达5-HT7R的HEK293细胞中的功能特性以研究它们提高所研究化合物的cAMP产生的能力。在10-11至10-4M的8个浓度下对每种化合物进行测试。将细胞(使用Lipofectamine 2000制备)维持在37℃下具有5％CO2的湿润气氛中，并培养在含有10％经透析(FBA)和500μg/ml G418硫酸盐的DMEM中。对于功能性实验，将细胞在25cm2直径的皿中传代培养，生长至90％汇合，用经预先温热至37℃的PBS洗涤两次并离心5分钟(160×g)。吸出上清液，将细胞团块重悬于刺激缓冲液(1×HBSS，5mM HEPES，0.5mM IBMX和0.1％BSA)中。根据制造商的说明，使用LANCE cAMP检测试剂盒(PerkinElmer)测量总cAMP。对于cAMP水平定量，将细胞(5μl)与化合物(5μl)一起在室温下在384孔白色不透明微量滴定板中孵育30分钟。孵育后，添加10μl工作液(5μl Eu-cAMP和5μl ULight-抗cAMP)以停止反应并诱导细胞裂解。将测定板在室温下孵育1小时，并使用来自LANCE cAMP检测试剂盒手册的仪器设置，通过Infinite M1000 Pro(Tecan，Switzerland)检测时间分辨荧光共振能量转移(time-resolved fluorescence resonance energy transfer，TR-FRET)。
物理化学参数计算
根据Wager等46计算CNS MPO参数。使用Chem Axon Instant JChem软件计算物理化学参数：TPSA、logP、logD。将这些结果总结于表3中作为对生物化学结果的补充。
表3.本发明化合物的生物化学和物理化学特征
本发明的化合物对5-HT7血清素受体表现出高于其他相关CNS靶标的非常高的选择性，但5-HT2B除外，其对5-HT2B具有中等选择性。
选择两种化合物，实施例4和14进行另外的CNS-靶标筛选(在两种浓度10-6和10-8M下)，以检查它们对α1、α2C、CB1、D3、H1、5-HT1B、5-HT2B、5-HT5A受体的选择性。将结果总结于表3中。
表4.所选化合物(实施例4和实施例14)的CNS药理学小组。
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权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.式(I)的经取代的吲哚衍生物，或其立体异构体、任何比例的立体异构体混合物、互变异构体、包括水合物的溶剂合物，或其可药用盐，
其中：
R1表示氢；
R4表示氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或吸电子基团；
R7表示氢、卤素、C1-C2烷基或吸电子基团；
取代基R3、R5和R6中恰好一个是式(II)的经取代的咪唑-5-基
其中：
X表示氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基或甲氧基-C1-C4烷基；并且
Z表示氢或C1-C6烷基；
并且其余的取代基R2、R3、R5和R6表示以下值：
R2表示氢；
R3表示氢；
R5表示氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苄氧基、氰基或吸电子基团；
R6表示氢、卤素、C1-C2烷基或吸电子基团；
其中所述卤素选自氟、氯、溴和碘；
其中所述吸电子基团选自NO2、CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、COOCH3、CONH2、SO2CH3和SO2NH2；
其用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：Rett综合征、脆性X综合征、包括抑郁的心境障碍、焦虑、睡眠障碍、肠障碍、疼痛、精神***症、CNS中的炎性过程、痴呆、阿尔茨海默病、自闭性障碍和其他神经精神疾病。
2.根据权利要求1所述应用的化合物或其可药用盐，其中：
R1表示氢；
R2表示氢；
R3表示如权利要求1中所限定的式(II)所述经取代的咪唑-5-基，其中：
X表示氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基或甲氧基-C1-C4烷基；并且
Z表示氢；
R4表示氢、溴或甲氧基；
R5表示氢、卤素、甲基、羟基、甲氧基、苄氧基、氰基或胺基；
R6表示氢或溴；
R7表示氢、氟或甲基。
3.根据权利要求1所述应用的化合物，或其异构体、任何比例的异构体混合物、互变异构体、包括水合物的溶剂合物，或其可药用盐，其中：
R1表示氢；
R4表示氢、溴或甲氧基；
R7表示氢、氟或甲基；
取代基R3、R5和R6中恰好一个是如权利要求1中所限定的式(II)所述经取代的咪唑-5-基，其中：
X表示氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基或2-丙烯基；并且
Z表示氢；
并且其余的取代基R2、R3、R5和R6表示以下值：
R2表示氢；
R3表示氢；
R5表示氢、卤素、甲基、羟基、甲氧基、苄氧基、氰基或胺基；
R6表示氢或溴。
4.根据权利要求1或3所述应用的化合物，其选自以下化合物或其可药用盐：
3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚；
3-(1-丙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚；
3-(1-丁基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚；
3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-[1-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑-5-基]-1H-吲哚；
4-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-氟-1H-吲哚；
5-氯-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-碘-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲基-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-醇；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-甲氧基-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-7-甲基-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-7-氟-5-碘-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)-5-碘-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基]-1H-吲哚；
5-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
6-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚。
5.根据权利要求1或3所述应用的化合物，其选自以下化合物或其可药用盐：
5-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-(1-丙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-氯-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-碘-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲基-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-醇；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-7-氟-5-碘-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺。
6.根据权利要求1所述应用的化合物，其选自以下化合物或其可药用盐：
4-氟-5-碘-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-氟-5-碘-1H-吲哚；
5-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-氟-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-氟-1H-吲哚-5-甲酰胺；
4-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
4-氟-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其经同位素标记用于5-HT7血清素受体的体内诊断或成像。
8.药物组合物，其包含治疗有效量的作为活性成分的一种或更多种如权利要求1至6中任一项所述的化合物、以及一种或更多种药用赋形剂，其用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：Rett综合征、脆性X综合征、包括抑郁的心境障碍、焦虑、睡眠障碍、肠障碍、疼痛、精神***症、CNS中的炎性过程、痴呆、阿尔茨海默病、自闭性障碍和其他神经精神疾病。
9.根据权利要求8所述应用的药物组合物，其经口、肠胃外、通过吸入、经皮或经黏膜施用。
10.根据权利要求9或10所述应用的药物组合物，其包含选自以下的另外的5-HT7-活性成分：阿立哌唑、氨磺必利、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、齐拉西酮、氟西汀、5-CT、5-甲氧基色胺、8-OH-DPAT、阿立哌唑、AS-19、E-55888、MSD-5a、LP-12、LP-44、LP-211、RA-7和Nω-甲基血清素。
11.在哺乳动物中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自Rett综合征、脆性X综合征、包括抑郁的心境障碍、焦虑、睡眠障碍、肠障碍、疼痛、精神***症、CNS中的炎性过程、痴呆、阿尔茨海默病、自闭性障碍和其他神经精神疾病，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至6中任一项中所述的化合物。

Claims (12)

1.式(I)的经取代的吲哚衍生物，或其异构体、任何比例的异构体混合物、互变异构体、包括水合物的溶剂合物，或其可药用盐，
其中：
R1表示氢或C1-C2烷基；
R4表示氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或吸电子基团；
R7表示氢、卤素、C1-C2烷基或吸电子基团；
取代基R2、R3、R5和R6中恰好一个是式(II)的经取代的咪唑-5-基
其中：
X表示氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、甲氧基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4烷基、C3-C9杂芳基或C3-C9杂芳基-C1-C4烷基；并且
Z表示氢或C1-C6烷基；
并且其余的取代基R2、R3、R5和R6表示以下值：
R2表示氢或C1-C2烷基；
R3表示氢；
R5表示氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苄氧基、氰基或吸电子基团；
R6表示氢、卤素、C1-C2烷基或吸电子基团；
其中所述卤素可选自氟、氯、溴和碘；
其中所述吸电子基团可选自NO2、CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、COOCH3、CONH2、SO2CH3和SO2NH2；
其用于治疗由5-HT7血清素受体介导的疾病或病症。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中：
R1表示氢；
R2表示氢；
R3表示如权利要求1中所限定的式(II)所述经取代的咪唑-5-基，其中：
X表示氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、甲氧基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、或C6-C10芳基-C1-C4烷基；并且
Z表示氢；
R4表示氢、溴或甲氧基；
R5表示氢、卤素、甲基、羟基、甲氧基、苄氧基、氰基或胺基；
R6表示氢或溴；
R7表示氢、氟或甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、任何比例的异构体混合物、互变异构体、包括水合物的溶剂合物，或其可药用盐，其中：
R1表示氢或甲基；
R4表示氢、溴或甲氧基；
R7表示氢、氟或甲基；
取代基R2、R3、R5和R6中恰好一个是如权利要求1中所限定的式(II)所述经取代的咪唑-5-基，其中：
X表示氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、2-丙烯基、苄基、3-甲氧基丙基或苯乙基；并且
Z表示氢；
并且其余的取代基R2、R3、R5和R6表示以下值：
R2表示氢或甲基；
R3表示氢；
R5表示氢、卤素、甲基、羟基、甲氧基、苄氧基、氰基或胺基；
R6表示氢或溴。
4.根据权利要求1或3所述的化合物，其选自以下化合物或其可药用盐：
3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚；
3-(1-丙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚；
3-(1-丁基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚；
3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-[1-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑-5-基]-1H-吲哚；
4-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-氟-1H-吲哚；
5-氯-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-碘-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲基-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-醇；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-甲氧基-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-7-甲基-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]-1H-吲哚；
5-苄氧基-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-7-氟-5-碘-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)-5-碘-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基]-1H-吲哚；
5-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
6-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚。
5.根据权利要求1或3所述的化合物，其选自以下化合物或其可药用盐：
5-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-(1-丙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-氯-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
5-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-碘-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-5-甲基-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-醇；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-7-氟-5-碘-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物或其可药用盐：
4-氟-5-碘-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-氟-5-碘-1H-吲哚；
5-溴-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-氟-1H-吲哚；
3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-4-氟-1H-吲哚-5-甲酰胺；
4-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
4-氟-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：Rett综合征、脆性X综合征、包括抑郁的心境障碍、焦虑、睡眠障碍、肠障碍、疼痛、精神***症、CNS中的炎性过程、痴呆、阿尔茨海默病、自闭性障碍和其他神经精神疾病。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其经同位素标记用于5-HT7血清素受体的体内诊断或成像。
9.药物组合物，其包含治疗有效量的作为活性成分的一种或更多种如权利要求1至6中任一项所述的化合物、以及一种或更多种药用赋形剂，其用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：Rett综合征、脆性X综合征、包括抑郁的心境障碍、焦虑、睡眠障碍、肠障碍、疼痛、精神***症、CNS中的炎性过程、痴呆、阿尔茨海默病、自闭性障碍和其他神经精神疾病。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其经口、肠胃外、通过吸入、经皮或经黏膜施用。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其包含选自以下的另外的5-HT7-活性成分：阿立哌唑、氨磺必利、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、齐拉西酮、氟西汀、5-CT、5-甲氧基色胺、8-OH-DPAT、阿立哌唑、AS-19、E-55888、MSD-5a、LP-12、LP-44、LP-211、RA-7和Nω-甲基血清素。
12.在哺乳动物中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自Rett综合征、脆性X综合征、包括抑郁的心境障碍、焦虑、睡眠障碍、肠障碍、疼痛、精神***症、CNS中的炎性过程、痴呆、阿尔茨海默病、自闭性障碍和其他神经精神疾病，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至6中任一项中所述的化合物。
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