CN109608474B - 一种检测酪氨酸酶的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物化工领域，具体涉及一种检测酪氨酸酶的化合物FL‑O‑T的制备方法和应用。所述化合物FL‑O‑T结构通式如下：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002
其中R1、R2、R3为氢、烷基或其他常见取代基。化合物FL‑O‑T可作为检测酪氨酸酶的荧光探针，该化合物FL‑O‑T通过荧光素类衍生物与间羟基苄溴经亲核取代反应合成。本发明所述化合物FL‑O‑T是通过荧光素类衍生物FT‑OH与间羟基苄溴经亲核取代反应合成得到。目标化合物具有高度化学选择性，能够在体外和体内跟踪检测酪氨酸酶，并成功实现监测癌细胞和斑马鱼中酪氨酸酶的活性。

Description

一种检测酪氨酸酶的化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物化工领域，涉及构建一种用于检测细胞内酪氨酸酶（Tyr）的荧光探针，具体涉及一种检测细胞内酪氨酸酶（Tyr）的荧光探针及其制备方法和生物应用。
背景技术
酪氨酸酶（Tyr）是一种重要的含铜氧化酶，广泛存在于植物，动物组织和真菌中。酪氨酸酶在黑色素的合成中也发挥着重要作用，黑色素决定皮肤颜色，保护皮肤细胞中的DNA免受紫外线辐射。此外，生物***中异常表达的酪氨酸酶被认为与很多疾病有关，如皮肤病和黑色素瘤。此外，酪氨酸酶还可能诱发神经变性，这是导致帕金森病的原因。因此，开发一种灵敏的选择性方法来评估该生物标志物对于了解其在各种生物和病理过程中的作用具有重要价值，并为酪氨酸酶相关疾病的诊断提供重要参考。
到目前为止，已经开发了几种用于检测酪氨酸酶的分析方法，例如比色法，电化学分析和基于纳米颗粒的方法。 然而，这些方法具有低灵敏度和不适合于活体样品中的实时成像等缺点。 荧光探针是功能强大的工具，由于其超灵敏度，高选择性和高空间分辨率。迄今为止，已经开发了几种用于酪氨酸酶测定的荧光探针，而它们中的大多数遭受各种反应氧（ROS）的干扰，例如HOCl，H2O2和ONOO-。 因此，迫切需要开发一种能够克服上述缺点的新型荧光探针。
发明内容
本发明第一个目的是提供一种检测Tyr的荧光探针。
本发明第二个目的是提供一种检测Tyr的荧光探针的制备方法。
本发明第三个目的是提供一种检测Tyr的荧光探针在检测细胞内Tyr的应用。
本发明第四个目的是提供一种检测Tyr的荧光探针在检测斑马鱼体内Tyr的应用。
本发明的技术方案如下：
一种检测酪氨酸酶（Tyr）的荧光探针是由荧光染料FT-OH和间羟基苄溴制得。用于体外和体内特异性监测Tyr，并成功应用于活细胞内痕量Tyr的实时监测。
所述荧光探针和化合物FL-O-T结构通式如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
其中R1、R2、R3为氢、烷基或其他常见取代基。
化合物FL-O-T可作为检测酪氨酸酶的荧光探针，该化合物FL-O-T通过荧光素类衍生物与间羟基苄溴经亲核取代反应合成。
所述化合物FT-OH和FL-O-T，具有结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中R1、R2、R3为氢、烷基或其他常见取代基。
化合物FL-O-T可作为检测酪氨酸酶的荧光探针，该化合物FL-O-T通过荧光素类衍生物与间羟基苄溴经亲核取代反应合成。
根据本发明所述检测酪氨酸酶（Tyr）的荧光探针具有高化学选择性和优异的噪声比信号等特点。
根据本发明所述检测酪氨酸酶（Tyr）的荧光探针是基于荧光染料FT-OH和Tyr识别基团（间羟基苯基）经亲核取代合成了荧光探针FL-O-T。
本发明提供一种荧光探针的制备方法，该方法包括下述步骤：
（1）以间羟基苄醇为原料经PBr3溴化反应得到间羟基苄溴。
（2）FT-OH与间羟基苄溴反应，得到化合物FL-O-T；
上述化合物具体结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
所述检测Tyr的荧光探针FL-O-T的制备方法与合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
本发明独创性是基于荧光染料FT-OH与Tyr识别基团（间羟基苄溴）经亲核取代合成了荧光探针FL-O-T。荧光探针FL-O-T由于本身存在PET效应，本身展现微弱的荧光，在Tyr酶加入反应体系后，根据其催化特性，识别基团间羟基苯基在分子氧存在下氧化为一个邻二酚结构，该结构迅速发生一个1, 6-重排消除反应，随后离去并释放出荧光团FT-OH，从而实现一个荧光由弱到强的检测。所得荧光探针FL-O-T具有良好的选择性，强抗干扰能力，高灵敏度等特点。
本发明还提供一种检测酪氨酸酶（Tyr）的化合物。所述化合物FL-O-T结构通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
其中R1、R2、R3为氢、烷基或其他常见取代基。
化合物FL-O-T可作为检测酪氨酸酶的荧光探针，该化合物FL-O-T通过荧光素类衍生物与间羟基苄溴经亲核取代反应合成。
本发明还提供一种检测酪氨酸酶（Tyr）的化合物的制备方法，该方法步骤如下：
（1）以间羟基苄醇为原料经PBr3溴化反应得到间羟基苄溴。
（2）FT-OH与间羟基苄溴反应，得到化合物FL-O-T。
本发明进一步提供一种所述检测Tyr的荧光分子探针在检测细胞内Tyr的应用。
本发明进一步提供一种所述检测Tyr的荧光分子探针在检测斑马鱼体内Tyr的应用。
本发明进一步提供一种所述检测Tyr的化合物在检测细胞内Tyr的应用。
本发明进一步提供一种所述检测Tyr的化合物在检测斑马鱼体内Tyr的应用。
本发明提供的检测Tyr的荧光探针和化合物的详细制备方法：
根据所述用于检测Tyr的小分子化合物FL-O-T，选择R1、R2、R3均为氢，为例进行说明。
合成步骤如下：
以FT-OH为原料与间羟基苄溴经过亲核取代反应制得FL-O-T。
Figure DEST_PATH_IMAGE007A
将0.3mmol FT-OH（R1、R2、R3为氢）溶于20mL无水DMF（二甲基甲酰胺）中，然后加入0.9mmol K 2 CO 3，在60℃和氩气氛围下搅拌10分钟。之后，滴加5mL 浓度为1.2mmol/5mL间羟基苄溴的无水DMF溶液。在氩气氛围下，在60℃下继续搅拌5小时。通过TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，用稀盐酸调节pH值至5-6，用EA（乙酸乙酯）萃取，水洗。将有机溶液用无水Na 2 SO 4干燥，并真空蒸发。通过使用EA / PE（乙酸乙酯/石油醚）的柱色谱法纯化残余物，得到目标FL-O-T。
术语：
Absorbance为吸收值。
FL intensity为荧光强度。
HIS为组氨酸。
有益技术效果：
本发明提供一种能够在生物体内和体外对酪氨酸酶（Tyr）进行跟踪监测的荧光探针，该探针克服了相关技术中存在的一些缺陷，如该类荧光探针存在荧光发射波长较短、稳定性差、选择性差等缺点。在本发明中，通过利用荧光染料FT-OH和Tyr识别基团（间羟基苯基）经亲核取代合成了荧光探针FL-O-T。从而解决了该类荧光探针选择性差的缺点；该荧光探针对酪氨酸酶（Tyr）具有很好的选择性，表现出抗干扰能力强，灵敏度高等特点。同时，本发明所述的荧光探针可以应用于活细胞内Tyr的实时跟踪。
本发明提供一种检测酪氨酸酶（Tyr）的化合物FL-O-T，可以选择性检测细胞内Tyr，化合物FL-O-T对Tyr选择性好，抗干扰能力强，具有高的灵敏性。
附图说明
图1 (A)是荧光探针FL-O-T在PBS 缓冲溶液（pH=7.4）中与Tyr反应前后的紫外吸收光谱图，图1 (B)为FL-O-T在PBS 缓冲溶液（pH=7.4）中与Tyr反应前后的荧光发射光谱图;
图2 为荧光探针FL-O-T表现出的高选择性测试图，其中a. 空白组；b. Ca2+；c.Mg2+；d. Zn2+； e. Cys；f. GSH；g. Hcy；h. 葡萄糖；i. 胎牛血清；j. 人体血浆；k. 抑肽酶；l. 胰蛋白酶；m. 纤维素酶；n. α-淀粉酶；o. 硫酸酯酶；p. GGT；q. 脂肪酶；r. LAP；s.β-Gal；t. 弹性蛋白酶；u. 糜蛋白酶；v. ClO4 －；w. H2O2；x. ONOO－；y. TYR。
图3是荧光探针FL-O-T在检测HepG2细胞内Tyr的荧光成像效果图。图中A, C, E,G, I分别是FL-O-T在HepG2的明场成像图，B, D, F, H, J分别是FL-O-T绿色通道下的荧光成像图; 图K是FL-O-T在加入曲酸的HepG2的明场成像图，图L是FL-O-T在加入曲酸的HepG2的绿色通道下的荧光成像图；图M是FL-O-T在不同时间下与HepG2的作用和加入曲酸的效果图。
图4是荧光探针FL-O-T在检测斑马鱼体内Tyr的荧光成像效果图。图中A，E为空白组成像图；B, F为FL-O-T和斑马鱼孵育2h的成像图：C,G为FL-O-T和斑马鱼孵育4h的成像图，D,H为加入曲酸的成像图。
图5 化合物FL-O-T的核磁图谱，氘代试剂为d6-DMSO。
图6是化合物FL-O-T的高分辨率质谱HRMS (m/z)。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例：近红外荧光分子探针FL-O-T的制备方法。
将0.3mmol FT-OH（R1、R2、R3为氢）溶于20mL无水DMF中，然后加入0.9mmol K 2 CO3，在60℃和氩气氛围下搅拌10分钟。之后，滴加5mL 浓度为1.2mmol/5mL 间羟基苄溴的无水DMF溶液。在氩气氛围下，在60℃下继续搅拌5小时。通过TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，用稀盐酸调节pH值至5-6，用EA萃取，水洗。将有机溶液用无水Na 2 SO 4干燥，并真空蒸发。通过使用EA / PE的柱色谱法纯化残余物，得到目标FL-O-T。
化合物FL-O-T的氢谱（如图5），氘代试剂为d 6-DMSO。
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 9.54 (s, 1H), δ 9.41 (s, 1H), δ 8.22 (d,1H), δ 7.86 (t, 1H), δ 7.79 (t, 1H), δ 7.49 (d, 1H), δ 7.20 (m, 2H), δ 6.97(t, 1H), δ 6.90 (m, 3H), δ 6.77 (m, 3H), δ 6.67 (d, 1H), δ 6.50 (s, 1H), δ6.38 (m, 2H), δ 6.16 (s, 1H), δ 5.19 (s, 2H), δ 4.91 (s, 2H);
化合物FL-O-T的碳谱（如图5），氘代试剂为d 6-DMSO。
13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO): δ 184.48, δ 165.26, δ 163.32, δ 158.76, δ157.91, δ 157.67, δ 153.89, δ 150.59, δ 137.86, δ 136.53, δ 133.69, δ 131.26,δ 130.54, δ 130.12, δ 130.03, δ 129.86, δ 118.77, δ 118.63, δ 115.51, δ115.10, δ 114.93, δ 114.79, δ 105.02, δ 101.75, δ 70.52, δ 67.15.
化合物FL-O-T的高分辨质谱（如图6）
HRMS (ESI) m/z =543.1435 [M]-。
效果例：
参考图1：在生理条件下（PBS缓冲液，10 mM，pH = 7.4，37℃），测试FL-O-T对Tyr的光学响应。由图1（A）：FL-O-T（5 μM）在460 nm处产生主要吸收带。在与Tyr（500 U•mL-1）孵育后，观察到在470nm处有新的吸收峰出现。同时，反应体系颜色由无色变为黄色。此外，由图1（B）：FL-O-T在 480 nm光激发下在 517 nm处显示出相对弱的荧光（Φ= 0.031）。在于Tyr（500 U•mL-1）孵育360分钟后，FL-O-T释放出FT-OH，在 517 nm处观察到荧光信号增强显示超过24倍，这显示FL-O-T是一种具有优异的噪声比信号的荧光分子探针。
参考图2：是荧光分子探针FL-O-T在PBS缓冲溶液（pH=7.4)中的干扰测试图。由图可以看出FL-O-T对Tyr具有很好的选择性。
参考图3：是荧光探针FL-O-T检测HepG2中Tyr的成像效果图。从图中可以看出绿色通道中的荧光信号随时间增强，并且荧光强度在约120分钟达到平台点。 此外，在曲酸存在下荧光明显变弱。这些细胞成像实验表明荧光信号是由HepG2细胞中的内源性酪氨酸酶引发的，上述表明FL-O-T适合于监测活细胞中的酪氨酸酶活性。
参考图4：是荧光探针FL-O-T检测斑马鱼中Tyr的成像效果图。图E显示斑马鱼在绿色通道中几乎不显示背景荧光，图F显示斑马鱼用FL-O-T孵育2小时后，收集到弱荧光信号，并且绿色荧光几乎分布整个身体中；图F显示其用FL-O-T孵育4小时后，荧光信号变得更明显；图H显示曲酸显著抑制绿色通道中的荧光强度。这些结果证明FL-O-T能够跟踪生物体内的内源性酪氨酸酶。
本发明提供一种检测酪氨酸酶（Tyr）的荧光探针FL-O-T可用于检测细胞内Tyr，该探针克服了相关技术中存在的一些缺陷，如该类荧光探针容易被各种活性氧物质影响等问题。在本发明中，通过利用荧光染料FT-OH和Tyr识别基团（间羟基苯基）经亲核取代合成了荧光探针FL-O-T。荧光探针FL-O-T由于本身存在PET效应，本身展现微弱的荧光，在Tyr酶加入体系后，根据其催化特性，识别基团间羟基苯基在分子氧存在下氧化为一个邻二酚结构，该结构迅速发生一个1, 6-重排消除反应，随后离去并释放出荧光素荧光团，从而实现一个荧光从弱到强的检测。该探针具有高度化学选择性，稳定性好，灵敏度高等特点。同时，本发明所述的荧光探针可以应用于对活细胞内Tyr的实时跟踪监测。
本发明提供一种在检测酪氨酸酶（Tyr）的的化合物FL-O-T，可高度化学选择性检测细胞内Tyr，化合物FL-O-T对Tyr选择性好，抗干扰能力强，具有高的灵敏性。
以上显示描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的主要用途。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (5)

1.一种检测酪氨酸酶的化合物，其结构通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中R1、R2、R3为氢或烷基。
2.权利要求1所述的一种检测酪氨酸酶的化合物FL-O-T的制备方法，该方法步骤如下：
（1）以间羟基苄醇为原料经PBr3溴化反应得到间羟基苄溴；
（2）荧光素FT-OH与间羟基苄溴反应，得到化合物FL-O-T；
上述化合物具体结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中R1、R2、R3为氢或烷基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：将荧光素0.3mmol FT-OH溶于20mL无水DMF中，然后加入0.9mmol K2CO3，在60℃和氩气氛围下搅拌10分钟；之后，滴加5mL 浓度为1.2mmol/5mL 间羟基苄溴的无水DMF溶液；在氩气氛围下，在60℃下继续搅拌5小时；通过TLC监测反应进程；反应结束后，加入水，用稀盐酸调节pH值至5-6，用EA萃取，水洗；将有机溶液用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发；通过使用EA / PE的柱色谱法纯化残余物，得到目标FL-O-T。
4.权利要求1所述化合物作为荧光探针用于检测酪氨酸酶。
5.权利要求1所述化合物作为荧光探针用于对活细胞和斑马鱼体内酪氨酸酶进行跟踪监测。
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"Highly chemoselective fluorescent probe for the detection of tyrosinase in living cells and zebrafish model";Sisi Hu et al.;《Sensors and Actuators B: Chemical》;20181221;第283卷;第873-880页 *

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CN109608474A (zh) 2019-04-12

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