CN109568278A - 匹莫范色林片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种匹莫范色林片剂及其制备方法。所述匹莫范色林片由活性成分匹莫范色林、胶态二氧化硅、聚乙二醇、选自糊精、玉米淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、乳糖的填充剂，选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮的崩解剂，选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酰富马酸钠的润滑剂组成。本发明的匹莫范色林片剂稳定性好，并且可以显著提高药物溶出度和生物利用度。

Description

匹莫范色林片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及匹莫范色林片剂及其制备方法。
背景技术
目前全世界帕金森氏病患者约七百万到一千万，中国就有260万，居世界第一，每年还要增加10万新发病患者。50%以上的帕金森氏病患者曾有过精神症状(PDP)。这些精神症状主要表现为幻觉和妄想，给帕金森氏病患者的治疗和护理带来更大挑战。多巴胺是帕金森病治疗的主要靶目标，由于大多数抗精神病药物会阻断大脑中多巴胺导致帕金森患者的运动功能障碍恶化，目前不适用于该类患者。
匹莫范色林（Pimavanserin），化学名，1-（4-氟苄基）-3-（4-异丁氧基苄基）-1-（1-甲基哌啶-4-基）脲，原研为阿卡迪亚药品公司。匹莫范色林对 5-HT2A 受体的反向和拮抗具有高靶向性和特异性，选择性是5-HT2C 受体和多巴胺受体的40倍。疗效好，特异性好，避免肌肉运动的恶化，副作用少。2014年2月9日被FDA授予突破性治疗地位称号，2016年4月29被FDA批准用于治疗帕金森幻想和妄想，目前第一个也是仅有的被允许用于治疗帕金森精神疾病的药物。
研究中发现匹莫范色林的普通制剂稳定性较差，制剂存储过程中溶出度逐渐下降，因此需要该化合物更稳定的药物制剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种稳定的、溶出度高的匹莫范色林片剂。
本发明的匹莫范色林片剂由匹莫范色林和胶态二氧化硅、聚乙二醇以及药学上可接受的辅料组成。
其中聚乙二醇选自聚乙二醇6000、聚乙二醇8000；胶态二氧化硅与聚乙二醇的重量比为1：3～8。
其中胶态二氧化硅与聚乙二醇的总量与匹莫范色林的比为1：1～4。
其中药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂以及润滑剂。所述的填充剂选自糊精、玉米淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、乳糖的一种或几种，优选预胶化淀粉和微晶纤维素；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮，优选羧甲基淀粉钠；粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，优选羟丙基纤维素；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酰富马酸钠，优选硬脂酸镁。
其中活性成分匹莫范色林占所述片剂重量的10～20％，胶态二氧化硅、聚乙二醇的总量占所述片剂重量的2.5～10％ ，填充剂为所述片剂重量的55～80％，崩解剂为2～8％，粘合剂为5～15％，润滑剂为1～2％。
本发明还提供了一种匹莫范色林片剂的制备方法，将处方量的匹莫范色林、胶态二氧化硅、聚乙二醇混合均匀后，再加入填充剂、崩解剂混合，再以粘合剂的水溶液进行制粒；然后与处方量的润滑剂总混，压片即得。
具体地，该制备方法包含以下步骤：将匹莫范色林和所有辅料先分别过80目筛，备用；称取处方量的胶态二氧化硅、聚乙二醇与主药一并加入制粒锅混合均匀；再加入填充剂、崩解剂混匀；加入粘合剂的水溶液制软材；24目筛制粒，55℃干燥1小时，24目筛整粒；称取处方量的润滑剂总混，压片即得。
其中所述粘合剂水溶液的浓度为5～15％，优选10%。
本发明人在研发过程中发现，匹莫范色林的普通制剂稳定性较差，存储过程中溶出度会逐渐下降，制剂处方进行优化的过程中，惊讶地发现加入特定比例的胶态二氧化硅及聚乙二醇后，可以得到溶出度稳定的制剂，其原因可能为制剂在存储过程中，原料会有聚集现象，原料与亲水性辅料混合后，减弱了静电作用，避免聚集，而起到稳定作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，但不限定本发明。
溶出度测定方法：按照FDA公布的溶出度测定方法，以0.1M盐酸为溶出介质，篮法，转速为100prm，依法操作，经30min后，用高效液相色谱法测定溶出度。
实施例1
处方组成：
制备工艺：
将匹莫范色林和所有辅料先分别过80目筛，备用；称取处方量的胶态二氧化硅、聚乙二醇与主药一并加入制粒锅，在搅拌速度500r/min、剪切速度1000r/min下干混5min；再加入预胶化淀粉、微晶纤维素和羧甲淀粉钠混匀；缓慢加入15%羟丙基纤维素的水溶液制软材；24目筛制粒，55℃干燥1小时，24目筛整粒；称取处方量的硬脂酸镁总混，压片即得。
实施例2
处方组成：
制备工艺：
将匹莫范色林和所有辅料先分别过80目筛，备用；称取处方量的胶态二氧化硅、聚乙二醇与主药一并加入制粒锅，在搅拌速度500r/min、剪切速度1000r/min下干混5min；再加入预胶化淀粉、微晶纤维素和羧甲淀粉钠混匀；缓慢加入10%羟丙基纤维素的水溶液制软材；24目筛制粒，55℃干燥1小时，24目筛整粒；称取处方量的硬脂酸镁总混，压片即得。
实施例3
处方组成：
制备工艺：
将匹莫范色林和所有辅料先分别过80目筛，备用；称取处方量的胶态二氧化硅、聚乙二醇与主药一并加入制粒锅，在搅拌速度500r/min、剪切速度1000r/min下干混5min；再加入预胶化淀粉、微晶纤维素和羧甲淀粉钠混匀；缓慢加入5%羟丙基纤维素的水溶液制软材；24目筛制粒，55℃干燥1小时，24目筛整粒；称取处方量的硬脂酸镁总混，压片即得。
实施例4
处方组成：
制备工艺：
将匹莫范色林和所有辅料先分别过80目筛，备用；称取处方量的胶态二氧化硅、聚乙二醇与主药一并加入制粒锅，在搅拌速度500r/min、剪切速度1000r/min下干混5min；再加入乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮混匀；缓慢加入10%聚维酮的水溶液制软材；24目筛制粒，55℃干燥1小时，24目筛整粒；称取处方量的硬质富马酸钠总混，压片即得。
对比实施例1
处方组成：
制备工艺：
将匹莫范色林和所有辅料先分别过80目筛，备用；称取处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠与主药一并加入制粒锅，在搅拌速度500r/min、剪切速度1000r/min下干混5min；缓慢加入5%羟丙基纤维素的水溶液制软材；24目筛制粒，55℃干燥1小时，24目筛整粒；称取处方量的硬脂酸镁总混，压片即得。
对比实施例2
处方组成：
制备工艺：
将匹莫范色林和所有辅料先分别过80目筛，备用；称取处方量的胶态二氧化硅与主药一并加入制粒锅，在搅拌速度500r/min、剪切速度1000r/min下干混5min；再加入乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮混匀；缓慢加入10%聚维酮的水溶液制软材；24目筛制粒，55℃干燥1小时，24目筛整粒；称取处方量的硬质富马酸钠总混，压片即得。
对比实施例3
处方组成：
制备工艺：
将匹莫范色林和所有辅料先分别过80目筛，备用；称取处方量的聚乙二醇6000与主药一并加入制粒锅，在搅拌速度500r/min、剪切速度1000r/min下干混5min；再加入乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮混匀；缓慢加入10%聚维酮的水溶液制软材；24目筛制粒，55℃干燥1小时，24目筛整粒；称取处方量的硬质富马酸钠总混，压片即得。
溶出度试验
将实施例1-4、对比例1-3的片剂，铝塑泡罩包装后，置于药品稳定性试验箱(温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)内放置3个月，以0.1M盐酸为溶出介质，篮法，转速为100prm，经30min后，用高效液相色谱法测定溶出度，结果如下：
上述实验结果表明：在加速试验条件下放置3个月，实施例1-4的片剂溶出度无变化，而对比例1-3的片剂溶出度显著下降。说明根据本发明的技术方案制备的片剂溶出稳定，不受高温高湿条件的影响。

Claims (9)

1.匹莫范色林片剂，其特征在于由匹莫范色林和胶态二氧化硅、聚乙二醇以及药学上可接受的辅料组成，其中聚乙二醇选自聚乙二醇6000、聚乙二醇8000；胶态二氧化硅与聚乙二醇的重量比为1：3～8。
2.根据权利要求1所述片剂，其特征在于胶态二氧化硅与聚乙二醇的总量与匹莫范色林的比为1：1～4。
3.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于所用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂以及润滑剂。
4.根据权利要求3所述的片剂，其特征在于填充剂选自糊精、玉米淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、乳糖的一种或几种，优选预胶化淀粉和微晶纤维素；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮，优选羧甲基淀粉钠；粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，优选羟丙基纤维素；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酰富马酸钠，优选硬脂酸镁。
5.根据权利要求4所述的片剂，其特征在于匹莫范色林占所述片剂重量的10～20％，胶态二氧化硅、聚乙二醇的总量占所述片剂重量的2.5～10％ ，填充剂为所述片剂重量的55～80％，崩解剂为2～8％，粘合剂为5～15％，润滑剂为1～2％。
6.制备权利要求1-5任一项所述片剂的方法，其特征在于将处方量的匹莫范色林、胶态二氧化硅、聚乙二醇混合均匀后，再加入填充剂、崩解剂混合，再以粘合剂的水溶液进行制粒；然后与处方量的润滑剂总混，压片即得。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于它通过以下方法制备：将匹莫范色林和所有辅料先分别过80目筛，备用；称取处方量的胶态二氧化硅、聚乙二醇与主药一并加入制粒锅混合均匀；再加入填充剂、崩解剂混匀；加入粘合剂的水溶液制软材；24目筛制粒，55℃干燥1小时，24目筛整粒；称取处方量的润滑剂总混，压片即得。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述粘合剂水溶液的浓度为5～15％。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述粘合剂水溶液的浓度为10％。
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