CN109562344A - 用于合成包含聚合物核和二氧化硅壳的具有受控结构和表面的混合型核壳微颗粒的方法 - Google Patents
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Abstract
混合型微颗粒,包括聚合物核和至少局部包围所述聚合物核的壳,所述壳包括二氧化硅层;其特征在于RF值,其中所述RF值定义为对于吸附氮气而言可到达的外表面积与能够由被理解为理想球体的混合型微颗粒的算术平均直径出发而获得的表面积之商,其中该壳具有选自以下各项的结构:封闭的、光滑的并且所述壳具有介于1与1.5之间的RF值;封闭的、起伏不平的并且所述壳具有介于1.51与3之间的RF值;或者开放的并且所述壳具有大于3.01的RF值。
Description
技术领域
本发明涉及合成微颗粒的领域,所述微颗粒用于分析目的并且作为例如医学诊断和研究中的传感装置中的参比材料。本申请尤其涉及包括聚合物核和硅酸盐壳的微颗粒,以及硅酸盐中空球。
背景技术
对于基于颗粒的分析应用而言,优选使用球形聚合物颗粒或二氧化硅颗粒。合适的颗粒通常为几微米大,例如5-7μm(制造商:BDTM细胞术珠阵列或Luminex或3μm(制造商:Illumina)并且具有基本上窄的尺寸分布(根据NIST的单分散性:通常90%的颗粒在平均值的5%偏差以内)。从典型的应用的角度来看,大约0.5μm至10μm的平均粒径的尺寸范围是优选的。此范围由在其应用中典型地分散在水性溶液中的颗粒的行为(包括沉淀和光散射)以及相应采用的测量方法得出。具有最多500nm的较小直径的颗粒在成像和基于散射光的方法中难以检测,较大的颗粒(大于10μm)遭受更快的沉淀过程并且因此不适合于流体型高通过量方法。
表述“大约”、“约”和“基本上”在此处使用的上下文中表示相应的参数与所提及的值的偏差不大于±10%、典型地±5%,并且由此等于所涉及的参数的此类可能的或实际存在的波动,所述波动对所涉及的参数的相应产生的技术效果没有或只有可忽略地小的影响。
介于0.5与10μm之间的范围对于基于颗粒的应用而言是优选的。在此,总是要注意颗粒的沉淀,沉淀不应过慢而因此在离心时导致缓慢的分离或洗涤步骤,也不应过快进行而因此在测量颗粒聚集体或顺序地测量单个颗粒(例如用基于散射光的方法、高通过量方法来表征或应用颗粒)期间使颗粒不随时间沉淀且由此使测量信号失真。
在具有相应窄的尺寸分布的感兴趣尺寸范围内可以容易地以直至几克的更大的规模来制造球形聚合物颗粒、尤其聚苯乙烯颗粒(下文也称为聚合物核)。然而,聚合物颗粒对于后续的化学表面改性仅是受限地可用的。其对已经存在的基团的化学反应的后续改性尤其是受限的,使得相应必需的官能团必须以共聚单体的形式已经存在于用于颗粒合成的反应装料中。同样,聚苯乙烯颗粒的特征在于大约1.05g/mL的低材料密度,因此它们虽然在水性溶液中以胶态稳定的方式存在,但为了例如借助离心进行分离,要么需要长的时间要么需要非常高的转速。因此在大多数情况下以大于3μm的较大直径来使用聚苯乙烯颗粒。
与此相反,可以借助于有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物容易地将二氧化硅颗粒(以下称为硅酸盐微颗粒)后续地官能化。然而,由于大约2.0±0.2g/mL的高材料密度的原因,其在水性介质中快速沉淀。此外,硅酸盐微颗粒的合成要求超出经典的“范围”(即具有大于1μm的平均颗粒直径)的多阶段且复杂的方法。
从应用角度来看重要的另一材料性质是在单个颗粒处的光散射,所述光散射通过折射率而成比例地确定。有效的光散射在基于散射光的方法中是一个重要的前提条件。在此,聚合物颗粒(例如聚苯乙烯颗粒)的特征在于n=1.59(在589nm的激发波长下)的合适的高折射率,而硅酸盐微颗粒显示出n=1.46(在589nm的激发波长下)的较低的值。在相同的尺寸和激发波长下,例如在流式细胞计中,这造成了单独硅酸盐微颗粒的与聚苯乙烯微颗粒相比更低的散射光强度。
优选地,所获得的颗粒在光学应用中具有至少对应或超出苯乙烯核的散射光强度的散射光强度。类似地适用于至少与纯聚苯乙烯核的折射率对应的折射率。对应于颗粒在基于颗粒的分析型应用中的优选的使用,借助在180°的向前散射(简称FSC)和488nm的激发波长通过流式细胞计来确定散射强度并且在将纯聚合物核用作参比。
从应用角度来看重要的另一材料性质是对结构的控制以及与之相关联的球形载体的表面。在迄今为止的商业解决方案中没有注意到这一方面,因为在此至今优选用纯聚合物微颗粒或硅酸盐微颗粒来进行加工。这些微颗粒在结构方面总是作为具有光滑表面的理想球体来处理。在此不考虑提高每个颗粒的表面积或考虑结构-反应活性关系的可能性。
在此背景下存在对介于0.5与10.0μm之间的尺寸范围内的具有硅酸盐表面的理想地以单分散形式存在的球形微颗粒的需要,所述硅酸盐表面具有足够有效的光散射和合适的沉淀性质,这可以通过在水性溶液中介于ρ=1.05g/cm3与ρ=1.8g/cm3之间,优选介于ρ=1.09与ρ=1.53g/cm3之间的可调节的密度来确定。作为用于形成合适的微颗粒的可实践的装料,在此遵从混合型核壳颗粒的合成,其中在具有窄尺寸分布的球形聚合物核上施加具有受控结构的由二氧化硅形成的壳。此类颗粒在此称为混合型微颗粒。此类颗粒的密度在此由聚合物核的质量份额的总和乘以密度(ρ=1.05g/cm3)以及硅酸盐壳的质量份额乘以密度(ρ=2.00g/cm3)来计算。聚苯乙烯或硅酸盐在混合型颗粒复合物中的质量份额可以借助热重分析来确定。硅酸盐壳关于混合型微颗粒的密度的份额在此优选介于5%与50%之间。混合型微颗粒的所得的密度因此介于约
与
之间。
发明内容
在此背景下提出了根据权利要求1所述的混合型微颗粒、根据权利要求11所述的用于制造此类微颗粒的方法、根据权利要求22所述的4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)作为用于自由基聚合的引发剂的用途、根据权利要求23所述的色谱载体以及根据权利要求24所述的用于基于颗粒的试验的载体颗粒。另外的实施方式、修改和改进借助以下说明和附图以及所附权利要求书得出。
根据第一实施方式提出了微颗粒,所述微颗粒包括聚合物核和至少局部包围所述聚合物核的壳,其中所述壳包括二氧化硅层。根据本发明,这种混合型微颗粒借助于对于吸附氮气而言可到达的且通过经由等温图的常规方法可确定的外部比表面积与从混合型微颗粒的算术平均直径出发在假定其理想的球体形状的情况下可计算的表面积之比来表征。借助氮气吸附来确定的比表面积与由算术平均的颗粒直径计算的看作理想球体的混合型微颗粒的表面积的该商在下文称为粗糙度因子或RF值。
外表面积优选借助以BET等温图(用于描述氮气在77K下的吸附和解吸曲线)的可用性为基础的氮气吸附来确定,或者替代性地由包含硅酸盐壳的硅酸盐纳米颗粒的数量及其在封闭的壳的情况下的曲率或者其在开放的硅酸盐壳的情况下的尺寸和数量来估计。
如果不存在关于颗粒的氮气吸附的数据,则从包含二氧化硅层的硅酸盐纳米颗粒的核尺寸、尺寸和数量计算开放的壳的外表面积的值:颗粒的数量乘以其表面积,所述表面积可以通过理想球体的尺寸和假设值(Annahme)来确定。硅酸盐纳米颗粒的数量进而通过硅酸盐在混合型颗粒复合物中的质量份额来计算,所述质量份额可以借助于热重分析(TGA)在假定大约2.0g/mL的平均密度的情况下确定。对于不存在氮气吸附数据的封闭的颗粒,借助颗粒的电子显微镜照片估计RF值。在此,在封闭的壳(光滑或起伏不平)的情况下估算包含硅酸盐壳的大体上彼此生长到一起的硅酸盐纳米颗粒的平均曲率并且计算其表面积。由此,在假定最大至其直径一半的弯曲硅酸盐纳米颗粒时,产生了介于1与2之间的理论上可能的RF值。硅酸盐纳米颗粒的尺寸在此是不相关的,因为曲率仅仅确定表面的增量。在起伏不平的混合型微颗粒的情况下所获得的RF值实际上部分地介于2与3之间。这通过另外的、部分超过其平均颗粒半径弯曲的硅酸盐纳米颗粒产生,所述硅酸盐纳米颗粒附着在硅酸盐壳上或者与之生长到一起。
这种实施方式的有利之处由此产生:通过借助PVP可调节的结构以及硅酸盐壳的比表面积,可以实现每个具有官能团或具有配体和/或荧光团的颗粒的可调节的占据密度(Belegungsdichte)。此外通过硅酸盐壳的结构和厚度可以将混合型微颗粒的所获得的密度在1.05与1.8g/cm3之间、优选在1.09与1.53g/cm3之间调节。此外,迄今为止大多数情况下使用AIBN(2,2'-偶氮双异丁腈)作为用于聚合物核的自由基聚合的引发剂,其有环境污染(H412)且有毒(H302,H332)。此外,在使用具有小于25,000道尔顿的平均分子量的PVP的情况下,用AIBN难以制备的具有窄尺寸分布的颗粒,因为非极性的引发剂在表面上没有产生足够的电荷以在合成期间稳定颗粒。
所提出的实施方式的特征还在于,所述壳的表面结构选自以下各项:光滑的-其中RF值介于1与1.5之间;起伏不平的-其中所述壳的RF值介于1.51与3之间;或者开放的-其中所述混合的结构具有3.01以上的粗糙度因子。
这些标志性特征的有利之处由此得出:所述混合型微颗粒的表面及其RF值能够通过用于其制备的聚合物来调节。因此,与光滑壳和对应于1至1.5的RF值的直至50%的表面共生长的情况下的理想球体相比,在具有介于1.51与3.0之间的RF值的起伏不平壳的情况下可以实现最高200%的共生长,并且具有高于3.01的RF值的开裂壳的情况下可以实现远高于200%的共生长。
根据另一个实施方式,所述壳的结构还选自以下各项:
开放的,其中壳所包括的孔具有高于50nm的孔径(大孔)和/或低于50nm(中孔和微孔),以及
封闭的,其中所述原生硅酸盐壳不具有孔,尤其不具有微孔(直径小于2nm)、不具有中孔(直径介于2与50nm之间)且不具有大孔(直径大于50nm)。
在此,一方面基于对颗粒的扫描电子显微镜的照片的视觉评估来获得关于是否存在孔的结论(中孔和大孔),或者替代地(优选地)借助于根据BET等温图的吸附曲线拟合和由此获得的C值(微孔)来评估或者颗粒样品处氮气解吸曲线的可描述性(中孔)。
表述“小于2nm”不设下限,这可能产生以下结果,即在壳中存在亚纳米尺寸的孔。根据本发明,将所谓的C值替代地用作测量基础,并且在此还将范围扩展到C小于200,使得并不排除微孔的最少量的存在,即如此特征的壳完全还可以包括微孔。稍后还将详述的C值的使用表现为适用于间接地描述硅酸盐壳的实际存在的孔隙度。
该实施方式的有利之处由此得出:壳结构导致不同的空间遮挡,因此封闭壳的表面(具有介于1与3之间的RF值)对于较大的分子(大于1nm,例如生物分子(DNA、蛋白质或其它生物聚合物))而言是可以更好地接近的,而在开放的壳的情况下(RF值大于3.01)并不是整个表面都能用于共价或吸附地结合大分子。相反,较小的分子可以毫无问题地结合在开放的壳上,这在此实现了每个颗粒的所结合的小分子的特别高的密度。
根据另一个实施方式,所述微颗粒的聚合物核包括聚合物组分,所述聚合物组分选自聚苯乙烯、聚苯乙烯衍生物和/或共聚单体。所选择的聚合物组分的分子分别具有至少一个可聚合的双键,使得聚合物核不仅可以由交替的共聚物、嵌段共聚物还可以由聚合物与共聚物的混合物组成。
该实施方式的有利之处由此得出:例如可以将具有双键的染料、用可聚合双键官能化的有机或无机的纳米颗粒或者其它共聚物***核中,以便确定聚合物核的功能(颜色、荧光、交联度、由不同苯乙烯衍生物造成的拉曼编码)。
根据另一个实施方式,微颗粒的聚合物核配备有聚乙烯基吡咯烷酮(以下简称为PVP),其中所述PVP具有在7,000道尔顿至360,000道尔顿范围内的平均分子量。
该实施方式的有利之处由此得出:借助于PVP可以针对性地调节混合型微颗粒的硅酸盐壳的比表面积和/或结构。有利的是,PVP在商业上是能够以在其分子量方面标准化的品质(例如Kollidon或Luviskol,BASF)或(PVP 10,PVP40,PVP K-60或PVP360 CAS:9003-39-8,Sigma Aldrich))来商购的。
根据另一个实施方式,PVP共价地结合在聚合物核的外表面处,因为可以假设在核聚合期间PVP链与所形成的聚苯乙烯低聚物交联。
该实施方式的有利之处包括在聚合期间和在聚合结束时提高的颗粒稳定性,例如在洗涤步骤中,以及在合成结束时使硅酸盐壳生长到聚合物核上,而无须以其它方式将其改性。
根据另一个实施方式,在此描述的混合型微颗粒在原生形式下(即,可以如借助于下文还详细描述的湿化学合成形成的)包括PVP形成的层,所述层位于核上并且在P1的情况下位于二氧化硅壳下方,在P2的情况下部分结合到壳中,并且在P3的情况下位于壳的中孔或大孔之内。这尤其基于占主导的力来确定,所述力负责在聚合物核上形成硅酸盐壳。因此在低于25,000Da的分子量下,硅酸盐壳主要通过硅酸盐纳米颗粒与在涂覆过程中出现的硅酸中间产物以及由于引发剂而存在于表面上的羧酸之间的静电和酸-碱相互作用直接在核颗粒上形成。相反,在高于58,000Da的PVP分子量下,主要假设硅酸盐纳米颗粒在PVP链上的吸附,因为羧酸被较长的PVP链遮挡。对于具有介于25,000Da与58,000Da之间的PVP而言可以假设混合的力。在较长的PVP链长下,除核表面之外还提供了更多的吸附空间,硅酸盐纳米颗粒可以附着在其上以便形成开放的结构。因此,PVP链在封闭的、光滑的壳的情况下位于硅酸盐壳下方,在封闭的、起伏不平的壳的情况下至少部分位于壳之内,并且在开放的壳的情况下位于硅酸盐纳米颗粒之间。
该实施方式的有利之处包括如下可能性:在P1的情况下产生壳针对热能的提高的稳定性,因为封闭壳保护了内部聚合物核。在核分解时,壳最终破裂,由此燃烧产物可能逸出。这可以借助热重分析来显示,因为在此在大于500℃的温度才将大部分聚合物核燃烧(参见图2)。
相反,根据实践实施例P2,可以在介于50与200℃之间,优选在80-120℃在例如5小时时间段的热处理期间将PVP链从壳中赶出并且由此在壳之内产生用于官能化的微孔。同时可以类似于实践实施例P3(其中从一开始就存在中孔)在高于200℃的温度下进行核的不受阻碍的热分解,因此之后存在的硅酸盐中空球(参见图5)完好无损。
根据另一个实施方式,一方面共价结合在聚合物核上的PVP同时具有通过PVP的羰基与硅酸盐壳的硅醇基团之间的氢桥键产生的对壳的非共价键合,其中壳包括二氧化硅、尤其许多通过Si-O-Si键彼此共价桥接的硅酸盐纳米颗粒。在此,在所获得的结构的限度内,可以假设在P1和P2的情况下从硅酸盐纳米颗粒的主要生长的结构。据此不存在所沉积的硅酸盐纳米颗粒的任何形成开放的壳结构的层,而是存在具有介于1.0与1.5之间或介于1.51与3之间的粗糙度因子的封闭壳结构。存在于松散复合物中的硅酸盐纳米颗粒(例如在US6103379A或US6,479,146B1中描述的)造成了大于3.01的粗糙度因子,所述硅酸盐纳米颗粒近似于在实施例P3的情况下所获得的结构(类似于在US6103379A中使用的具有360000道尔顿的PVP)。为了确定粗糙度因子,在此通过硅酸盐纳米颗粒的数量乘以其表面积(通过理想球体的平均尺寸和假设值确定)来计算外表面积。硅酸盐纳米颗粒的数量进而可以在考虑到2.0g/mL的平均密度和硅酸盐纳米颗粒的平均尺寸的情况下通过硅酸盐壳在混合的颗粒复合物中的质量份额(通过热重分析获得)来确定。于是,根据US6,103,379A,在3.66、5.92和8.15的粗糙度因子,类似于在1.8μm的核尺寸和30nm的硅酸盐纳米颗粒平均尺寸下所确定的7.8%、13.5%和18.5%的TGA值。
出人意料地证实,硅酸盐壳的厚度可以通过选择PVP而受到显著的控制。因此,在根据实施例P1的微颗粒的情况下壳的厚度介于10与30nm之间,在P2的情况下介于30与45nm之间,并且在P3的情况下介于40与70nm之间。在此分别将所使用的TEOS体积与所使用的聚合物核的质量之比选择为3比1,例如在使用1g核颗粒时使用3mL TEOS。此外,超出这一比例之后,厚度和结构不再明显变化。在此逐步测试了TEOS的量直到9比1的比例。其中,即例如在1比2或1比1的比例下,较小的硅酸盐纳米颗粒可以分别附着在简单的(单)层中并且因此即使在较小的PVP链长度下也形成了开放的结构。从开篇提及的混合型微颗粒的应用的角度来看,封闭的壳是所希望的,因为开放的壳有时较不稳定,例如硅酸盐纳米颗粒可能掉落并且——如在此以及还有其它地方所描述的——在较大的生物分子中获得较差的分析信号。从基于颗粒的试验中的分析应用的角度来看,仅仅在根据P3的颗粒的情况下通过表面积增加造成的益处克服了前文所述的缺点,尤其当优选将较小的分子用于结合到混合型微颗粒上时或者在试验中测试较小的分析物时。
该实施方式的有利之处由此得出:当使用3比1的最小量的TEOS时所述制备方法是良好地可重现的,因为壳厚度和结构不再显著改变。
根据另一个实施方式,所提出的包括上文指出的封闭的、光滑的和/或上文指出的封闭的、起伏不平的壳结构的混合型微颗粒没有可以通过借助氮气吸附测定的C值证实的微孔。即,所涉及的微颗粒的原生的硅酸盐壳缺少微孔、中孔和大孔。
该实施方式的有利之处由此得出:与开放的壳相反,提高了表面对于用于分析或色谱应用的不同大分子的可接近性。例如可以将比在封闭结构情况下相对更少量的较大生物分子(大于1nm)结合到在开放结构中存在的面上。
根据另一个实施方式提出了微颗粒,所述微颗粒在聚合物核的位置处具有空腔,使得初始包围聚合物核的二氧化硅壳现在包围所述空腔。二氧化硅壳可以是完好无损且封闭的或者完好无损且开放的,其中微颗粒在狭义上是包括二氧化硅的中空球。
从控制混合型微颗粒的结构的可能性直接得出有利之处,因为硅酸盐壳的结构不被核的热分解显著地改变。因此可以产生光滑的、起伏不平的和裂开的中空球。然而在此不再限定所述颗粒是封闭的还是开放的,因为孔结构可以通过燃烧PVP而显著地改变。
结构上受控的硅酸盐中空球尤其适合于形成微米尺度的物体,所述物体可以用作用于在对应的测量和检验方法中的生物或人工囊泡或脂质体的相对惰性的、结实的且单分散的参照物或参比材料。
根据另一个实施方式,上述具有光滑的或起伏不平的壳结构的(颗粒P1和P2)以及基本上无孔表面的颗粒具有随着增长的RF值增大的比表面积。
该实施方式的有利之处由此得出:该表面可用于官能化并且与纯聚合物颗粒相比可以在颗粒上产生更高密度的官能团。
根据另一个实施方式,提出了一种用于制备球形微颗粒的方法,所述微颗粒包括聚合物核和壳,其中所述壳包括二氧化硅并且硅酸盐壳的结构具有在1至1.5范围内的RF值(根据实施例P1的封闭的、光滑的壳结构);在1.51至3范围内的RF值(根据实施例P2的封闭的、起伏不平的壳结构)或者大于3.01的RF值(根据实施例P3的开放的、裂开的壳结构)。
在此,通过以下可确定用于表征或区分根据本发明的颗粒所使用的RF值,首先将混合型微颗粒的外表面积(A混合型微颗粒,外)减去借助于根据Lippens和de Boer的t方法确定的实际存在的微孔的表面积。进一步从算术平均粒径出发计算混合型微颗粒的平均理想表面积(A混合型微颗粒,理想),所述算术平均粒径可以在假定所有颗粒为理想球形形状的情况下通过对颗粒的电子显微镜照片的图像分析确定。然后形成该外表面积与混合型微颗粒的平均理想表面积之比。所获得的商在此计算为RF值:
换言之,RF值可以作为混合型微颗粒的对于吸附氮气而言可到达的外表面积与具有与混合型微颗粒的算术平均直径相同的直径的球体的表面积之比进行计算。在此将混合型颗粒中的每一个看作理想球体。
只要不存在氮气吸附数据,就可以借助电子显微镜照片来估算RF值。在此,在封闭的壳(光滑或起伏不平)的情况下估算包含硅酸盐壳的大体上彼此生长到一起的硅酸盐纳米颗粒的平均曲率并且计算其表面积。由此,在假定最大至其直径一半的弯曲硅酸盐纳米颗粒时,产生了介于1与2之间的理论上可能的RF值。硅酸盐纳米颗粒的尺寸在此是不相关的,因为曲率仅仅确定表面的增量。对于起伏不平的混合型微颗粒所获得的RF值(可以借助氮气吸附来确定)实际上部分介于2与3之间。这通过另外的、部分超过其半径弯曲的硅酸盐纳米颗粒造成,所述硅酸盐纳米颗粒附着在硅酸盐壳上或者与硅酸盐壳和/或其它纳米颗粒生长到一起。
在此提出的制备方法至少包括以下步骤:
-借助于自由基聚合反应形成聚合物核;
-在使用溶胶-凝胶工艺的情况下用硅酸盐壳涂覆所述聚合物核,和
-用有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物官能化所述硅酸盐壳的外表面,
其中所述形成包括使用可均裂的引发剂,所述引发剂选自ACVA或4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)。
所述方法的有利之处包括先前已经讨论的对可获得的混合颗粒的考虑内容。使用ACVA(4,4-偶氮双氰基戊酸,CAS:2638-94-0)作为用于聚合物核合成的自由基起始剂的特别的有利之处由此得出:ACVA作为储存稳定的物质不要求根据CLP规定的特殊预防措施。这一方面包括在实验室中的操作,而且还有在所述物质运输时的保护措施。进一步,在将ACVA用在颗粒表面上时形成羧酸基团。这些基团提供了颗粒的另外的静电稳定性,因此还可以形成具有在窄尺寸分布中的较低分子量(小于25,000Da)的PVP的颗粒。此外,这些基团还直接在表面处提供了另外的结合位置以用于随后的硅酸盐壳的涂覆,因为通过酸-碱相互作用可以在涂覆过程中将硅酸中间产物和/或硅酸盐纳米颗粒附着到其上。
根据另一个实施方式,混合型微颗粒的硅酸盐壳的结构可以通过相应使用的PVP的平均分子量来调节。因此,为了获得具有在1至1.5范围内的RF值以及基本上光滑的外表面的封闭壳结构(根据P1,参见图1a),将具有大约10,000道尔顿(即7,000至11,000道尔顿)的平均分子量的PVP共价结合在聚合物核的外表面上。相对地,为了获得具有在1.51至3范围内的RF值以及基本上起伏不平的外表面的封闭壳结构(根据P2,参见图1b),将具有大于10000道尔顿至约58,000道尔顿(优选介于25,000与58,000道尔顿之间)的平均分子量的PVP共价结合在聚合物核的外表面上。为了获得基本上开放的壳结构(根据P3,参见图1c),根据本发明提出共价地锚固具有大于58,000道尔顿的平均分子量的PVP,其中存在优选裂开的硅酸盐壳结构,所述结构基本上由不同的、但尺寸基本上统一的单独硅酸盐纳米颗粒在不同数量和密度的层中沉积形成。在此可以将RF值调节为大于3.01。
该实施方式的有利之处由此得出:直接通过选择在核颗粒合成期间的稳定剂PVP可以确定沉积在其上的硅酸盐壳的结构。在此,在不同尺寸的核颗粒的情况下分别形成相同的壳结构,即不取决于PVP链长与核颗粒尺寸之间的比例。
根据另一个实施方式,在上述步骤“形成聚合物核”(参见图6;1)中,在具有0体积%至80体积%的水份额的有机溶剂中合成聚合物核,其中作为单体使用苯乙烯、苯乙烯衍生物和/或共聚物,其分别具有至少一种类型的可聚合的双键,其中聚乙烯基吡咯烷酮用于稳定聚合物核,其中ACVA用作引发剂。在此,可聚合的双键理解为这样的双键,所述双键在引发剂的存在下倾向于形成自由基并且因此能够交联单体组分和形成聚合物。
该实施方式的有利之处由此得出:通过选择有机溶剂和水的份额可以影响颗粒的尺寸。在此适用的是,在极性溶剂(例如更高的水份额)下产生更小的颗粒,或者在更低极性的溶剂(高级烯烃、甲苯、己烷等)产生更大的颗粒。
根据另一个实施方式,上述步骤“形成聚合物核”包括用有机溶剂或水性溶剂或者用有机和/或水性溶剂的溶剂混合物洗涤所获得的聚合物核(参见图6;1-5)。在此和随后使用的对用横线连接的彼此相继的数字的描述方式指示用相关数字指示的步骤在方案中的顺序或合成路径。替代地——即代替洗涤——用硅酸盐壳进行涂覆并且同时(参见图6;1-2)或后续(参见图6;1-3-4)地用烷氧基硅烷和/或有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物直接在聚合混合物中进行官能化。换言之,即直接在包括溶剂-水混合物的聚合介质中洗涤硅酸盐壳和/或其官能化的变体。该合成路径可以根据图6中的方案通过顺序1-2或1-3-4来描述。典型地,根据已知的方法首先洗涤颗粒,然后进行涂覆。根据本发明取消了中间的洗涤步骤。由此,合成路径包括1-2、1-3-4以及在需要时还根据1-5(简单洗涤)。优选所述壳可以包括官能团。
该实施方式的有利之处由此得出:较少的合成步骤已经导致形成本文描述的混合型微颗粒。所给出的步骤独立于相应选择的反应装料的总体积,使得能够以与实际相关的量(即毫克至克的程度)提供微颗粒。通过选择所涉及的单体同样毫无问题地保证在表面处存在于聚合物核处的反应基团的针对性的截断。
根据另一个实施方式,前述步骤“涂覆聚合物核”(参见图6;1-5-6和1-5-7)包括使用醇类溶剂-水混合物,其中所述醇的水份额再次可选地在0体积%与最多80体积%之间。用于涂覆的起始物质选自烷氧基硅烷(参见图6;1-5-7)和/或有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物(参见图6;1-5-6),其中在碱性的、有机的或无机的催化剂存在下进行涂覆。该催化剂选自氨、氢氧化钠和/或有机胺,并且因此可以仅包括一种、两种或所有三种所述化合物。如果根据上文“或”连接烷氧基与有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物,则在涂覆步骤中同时使用烷氧基硅烷和有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物,因此官能团以统计学上分布的方式结合到壳中并且不彼此先后地生长为彼此相继的层。这实现了对于在将不同配体结合到不同官能团之后控制颗粒对不同分析的特异性和灵敏度的有利之处。
该实施方式的有利之处由此得出:借助于不同的水份额影响溶胶-凝胶过程并且由此在不同的反应速率下形成不同尺寸的硅酸盐纳米颗粒,然后所述颗粒共同生长为硅酸盐壳。由此能够实现与不同尺寸但总体上统一尺寸的硅酸盐纳米颗粒的共同生长相对应的对硅酸盐壳的结构的微调。另外,在此可以通过混合氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物(参见图6;1-5-6),同时将官能团直接***壳中。替代地,通过在反应结束时混合氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物(参见图6;1-5-7-8),向颗粒上生长第二官能层。由此将在方案中所示的合成路线1-5-6和1-5-7以及任选的后续步骤包含在该实施方式中。
溶胶-凝胶过程理解为在乙醇-水混合物中的无机聚合,包括起始物质和所产生的硅酸中间产物和硅酸盐纳米颗粒所进行的水解反应和缩合反应。在此,在开始时形成短链低聚物,所述低聚物在反应过程中生长为更长的链。从通过反应参数(溶剂(混合物)、催化剂和起始物质的类型和浓度,所述起始物质选自烷氧基硅烷、有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物及其混合物)预定的某一时间点开始进行硅酸盐纳米颗粒在反应介质中和/或在聚合物核上的成核。通过硅酸盐纳米颗粒在核上和/或反应溶液的生长尤其形成硅酸盐壳。
该实施方式的有利之处由此得出:在用低分子量PVP形成的聚合物核中,羧酸保持可以自由地用于与硅酸中间产物和/或硅酸盐纳米颗粒的相互作用。由此,硅酸盐壳的生长优选直接在聚合物核表面上进行,这最终造成了封闭的、光滑的壳。还通过位于表面上的PVP聚合物进行所产生的硅酸盐纳米颗粒的吸附。由此在平均PVP分子量下形成封闭的、起伏不平的硅酸盐壳,因为硅酸盐纳米颗粒在增大的相对于聚合物核表面的距离吸附。在此可以假设直接在表面上的形成减少,因为羧酸被较长的PVP链遮挡。在大分子量下,硅酸盐纳米颗粒最终在增加的相对于聚合物核表面的间距被吸附,这导致形成开放的、裂开的硅酸盐壳结构。
根据另一个实施方式,上述步骤“用硅酸盐壳涂覆聚合物核”包括用有机溶剂或水性溶剂或者用有机溶剂和/或水性溶剂的溶剂混合物来洗涤所获得的混合型微颗粒(参见图6;1-5-7-9)。
根据另一个实施方式,所述官能化包括借助于氨基改性的有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物(例如氨基丙基三乙氧基硅烷,APTES)在没有另外的催化剂的情况下(参见图6;1-5-7-9-10)在中性反应介质中使二氧化硅层的外表面配备氨基,所述反应介质选自有机溶剂或水性溶剂或者有机溶剂和/或水性溶剂的溶剂混合物。因为APTES起催化剂的作用,所以当例如APTES催化溶液中或表面上的其它硅烷的反应时,还可以在表面上进行其它硅烷的共缩合。
该实施方式的有利之处由此得出,从而能够在硅酸盐壳上容易地形成多官能的表面。因此可以将例如将2种(二元)、3种(三元)或更多种硅烷同时施加在表面上。于是混合比例和总量负责进一步优化。为此提出例如以1:1混合比例的APTES和聚乙二醇改性的烷氧基硅烷。有利地,在混合型颗粒处的对生物分子的非特异性吸附大幅度降低。
根据另一个实施方式,所述官能化包括在使用碱性或酸性催化剂的情况下在反应介质中配备氨基或附加的与氨基不同的官能团,所述反应介质选自有机溶剂或水性溶剂或者有机溶剂和/或水性溶剂的溶剂混合物(参见图6;1-5-7-9-11)。
该实施方式的有利之处由此得出,从而能够在硅酸盐壳上形成多官能的表面。因此可以将例如将2种(二元)、3种(三元)或更多种硅烷同时施加到表面上。于是混合比例和总量负责进一步优化。在此提出例如以1:1的混合比例的APTES和PEG-硅烷,由此可以大幅度降低生物分子在混合型颗粒处的非特异性吸附。有利地,在使用APTES作为催化剂时可以在纯乙醇、水性介质或溶剂混合物中加工,而没有另外的碱或酸。
在此反应中使用另外的催化剂的情况下,假设官能性硅烷的增加的多层沉积。
根据另一个实施方式,所使用的PVP的平均分子量选自单分散的或者相同分子量的PVP分子的在分子量方面基本上均匀的混合物。替代地,反应装料包括具有限定的、但不同平均分子量的PVP分子的非均相混合物。有利的是具有分别限定的平均分子量(平均链长)的可商购的聚乙烯基吡咯烷酮(尤其还包括商品名为和的产品)。如已经描述的,根据本发明通过在其链长或分子量方面选择PVP来调节二氧化硅壳的结构和表面积,为了对比目的可以借助于所描述的确定的RF值来定义。
该实施方式的有利之处由此得出:与迄今为止的实践相反,使用具有任意分子量的特定填料的PVP,而在此完全不考虑其分子量,根据本发明,特别选择PVP的分子量,以调节在聚合物核上构成的硅酸盐壳的限定的结构。
至此描述的方法的其它有利之处由此得出:所述结构(根据条件为封闭的且光滑的、具有介于1与1.5之间的RF值;封闭的且起伏不平的、具有介于1.51与3之间的RF值;或者开放的且裂开的、具有大于3.01的RF值)可以独立于相应使用的聚合物核的直径来实现。
因此有利地,采用所描述的制备方法,可获得具有不同但总是统一的尺寸和不同但总是统一可调节的(所产生的)密度以及由此相同的沉淀行为和不同但总是统一可调节的(所产生的)结构以及与之相关的表面积的宽范围的混合型微颗粒。
根据另一个实施方式,所制备的微颗粒具有官能化的表面,在所述表面处官能团通过横向交联结合到硅酸盐壳中(参见图6;1-2或1-5-6)或者官能团至少局部地包括在第一硅酸盐壳上的有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物的封闭单层或横向交联的多层(参见图6:1-3-4,1-5-7-8,1-5-7-9-10或1-5-7-9-11)。
该实施方式的有利之处由此得出:在硅酸盐壳上可以另外沉积第二含硅层,所述层包括有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物(参见图6:1-3-4,1-5-7-8,1-5-7-9-10或1-5-7-9-11)。第二层任选地可以如此薄,使得它不可见或者只能借助于复杂的测量方法(例如通过ζ电势测量)来证实。
根据另一个实施方式,所引入的氨基或所引入的任何其它官能团共价地并且以统计学上分布的方式结合到硅酸盐壳中(参见图7:1-2或1-5-6),只要在涂覆反应时将它们一起用作氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物。
该实施方式的有利之处由此得出:能够在两步过程或三步过程中已经将官能团一起***壳中。
根据另一个实施方式,所述用于制备微颗粒的方法还包括在高于200℃的温度燃烧聚合物核,使得留下包括二氧化硅的硅酸盐壳作为中空球。
该实施方式的有利之处由此得出:在合适的温度引导下在包括合成空气的燃烧气氛中,例如对于5K/min的加热速率在500℃下持续至少10分钟、优选持续至少20分钟、尤其持续30分钟并且随后以5K/min的加热速率将温度进一步提高到800℃,能够实现聚合物核的完全燃烧和在燃烧聚合物核时形成的气体的自由逸出。所提出的热处理的结果是存在硅酸盐中空球,其中该硅酸盐中空球的表面的结构对应于原生混合型微颗粒的硅酸盐壳的结构。尤其在对根据实施例P2和P3的混合型颗粒的以所描述方式实施的热处理之后存在完全完好无损的硅酸盐中空球。
根据另一个实施方式,提出了4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)的用途,作为用于苯乙烯、苯乙烯衍生物和/或聚苯乙烯衍生物的自由基聚合的引发剂。
该实施方式的有利之处由此得出:聚合物核在表面上携带羧酸基团,所述羧酸基团一方面为颗粒提供额外的静电稳定性,因此还可以用较低的PVP分子量(小于25,000道尔顿)来获得单分散的颗粒。这进而导致,通过羧酸与硅酸中间产物和/或硅酸盐纳米颗粒之间的静电和酸-碱相互作用可以直接在表面上进行硅酸盐壳的沉积和生长并且因此形成封闭的、光滑的壳。
根据另一个实施方式提出,将以所描述的方式获得的微颗粒用作色谱方法的载体材料,尤其用于渗透色谱或亲和性色谱。所提出的色谱材料的特征在于以下方面的出色的分类:
-平均直径或平均直径范围;和/或
-比表面积或比表面积范围,其中比表面积以可转换为m2/g的单位来表达,和/或
-作为RF值反映的外部结构,
-存在于所述壳处的官能团或混合官能团的类型或者一种或更多种结合到其上的配体的类型。
在此平均直径理解为所涉及的颗粒的直径的算术平均值。该实施方式的有利之处由此得出:可以构成分层级的孔尺度,因为一方面可以作为第一规则来控制聚合物核的尺寸,而且可以作为第二规则来控制包括SiO2纳米颗粒的硅酸盐壳的尺寸。另外,通过官能化可以实现分层级构造的色谱材料的针对性改性。
根据另一个实施方式提出,以所描述的方式制备的包括聚合物核和至少局部包围所述聚合物核的硅酸盐壳的混合型微颗粒用作用于基于颗粒的试验的载体颗粒。基于颗粒的试验因此包括所描述的混合型微颗粒中的至少一种,所述微颗粒的特征至少在于以下详述的表征方式之一:
-平均直径或平均直径范围,其可以用作借助于尺寸对颗粒的鉴别;
-比表面积或比表面积范围;
-外表面的形貌结构,尤其包围聚合物核的硅酸盐壳的外表面的形貌结构,其中所述结构可以与RF值相关联,并且所述RF值在1至大于3的范围内、优选介于1与3之间,并且可以根据本文描述的方法来确定;
-所述混合型微颗粒的密度,所述密度能够在介于构成聚合物核的聚合物的密度与包括二氧化硅层的壳(在此也称为硅酸盐壳)的密度值的比例之间调节,所述聚合物的密度对于聚苯乙烯为1.05±0.1g/mL,所述壳的密度值为2.0±0.2g/mL;
-存在于所述硅酸盐壳处的官能团或混合官能团的类型或者一种或更多种结合到其上的配体的类型;
-能够分析方式评估的信号,在结合到载体颗粒的人工或生物受体与通过所述试验证实的分析物的特异性相互作用的结果下能够检测到所述信号,其中所述试验的能够分析方式评估的信号包括荧光性质。
替代于借助于混合型微颗粒结构的上述分类并且类似于所描述的实施例,所述分类可以将微颗粒与在介于封闭的具有介于与1.5之间的RF值(光滑的)、起伏不平的具有介于1.51与3之间的RF值、以及开放的具有大于3.01的RF值(开放的)之间的范围内的RF值相关。
该实施方式的有利之处由此得出:颗粒可以通过其尺寸进行编码,即可以借助于尺寸通过流式细胞计或显微镜分析来区别。不同尺寸的颗粒可以相继使用以证实不同的分析物。同样可以依据应用领域来匹配相应优选的结构和与之相关的比表面积的尺寸。因此,开放的壳更容易使小分子接近,所以在此可以实现每个颗粒更高的密度,相反在封闭的、光滑的和起伏不平的壳中针对较大生物分子的空间遮挡减少并且在此具有更好的结合性质和/或吸附性质。另外,颗粒的密度是可调节的,这可以用于在表征和/或应用之前、期间以及之后对操作和胶态性质进行匹配。此外,混合型微颗粒的光散射显著地由聚合物核来确定。可以借助于流式细胞计确定的散射效率在此依据硅酸盐壳比例至少与聚合物核的比例同样大或者更大。
根据另一个实施方式提出了此类载体颗粒在基于荧光的测量方法中的用途,其中所述测量方法选自以下各项:流式细胞计或荧光显微镜方法——即例如包括对荧光强度的、荧光量子产率、荧光衰减时间、荧光淬灭或荧光恢复的荧光测量(测量荧光增加的时间,尤其直至在先前的荧光淬灭之后的预定的阈值)。此外,提出了混合型微颗粒在测量方法中的用途,所述测量方法包括在微流体构造中或平面载体(芯片)上的流式细胞计或荧光显微镜的微型化变体。在此可以使用颗粒以及颗粒聚集体作为用于单独试验的平台。
该实施方式的有利之处由此得出:荧光信号可以例如通过具有对分析物敏感的分子的微颗粒(载体颗粒)的负载密度来预定,例如通过存在通过裂开而增大的外表面,所述外表面可用于共价结合小的分析物分子或荧光团。在另一个实例中有利地可以调节载体颗粒在光滑的和起伏不平的混合型微颗粒中的密度,使得颗粒可以借助离心与分散介质快速分离。这对于洗涤步骤而言是不可避免的并且可以实现例如与在0.5-3μm尺寸范围内的纯聚合物颗粒相比至少10倍的(用于离心所需的)时间节省。同样,具有对应地提高的表面积(在光滑的硅酸盐壳情况下至50%并且在起伏不平的硅酸盐壳的情况下200%)的硅酸盐壳可用于另外的简单的官能化。此外这些硅酸盐壳还可使较大的生物分子接近。
所描述的实施方式可以任意地彼此组合。
根据本发明,前文描述的实施方式可以通过形成混合型微颗粒的聚合物核和二氧化硅壳的材料的质量份额之比来调节所获得的对相应应用定制的混合型颗粒的有效密度和有效光散射行为,所述光散射行为在向前散射中总体上至少对应于聚合物核的光散射行为。采用所提出的合成方法,为具有相应应用的微颗粒提供了优化地匹配的性质。
附图说明
附图显示了实施方式并且用于与说明书一起阐释本发明的原理。
图1示出了采用所提出的方法合成的具有不同表面结构的颗粒的从上向下的SEM照片。
图2示出了采用合成空气的热重分析的结果。具有光滑的且起伏不平的壳的颗粒显示出提高的热稳定性,具有封闭的且光滑的壳的颗粒显示出最高的稳定性。
图3示出了实施例P1、P2和P3的颗粒的氮气解吸等温图和吸附等温图。
图4示出了借助扫描电子显微镜(SE检测器)对典型颗粒的硅酸盐壳的表面的照片;
图5示出了经热处理的微颗粒(即根据实施例P1-H表现为光滑的颗粒)的从上向下的SEM照片,其RF值在原生状态下(即在热处理之前)为约1.3。在中间的图片中示出了实施例P2-H的颗粒。原生颗粒(P2)采用40,000道尔顿的平均分子量的PVP形成,并且在热处理之前具有平均RF值为1.7的起伏不平的表面。在下部的图片中显示了根据实施例P3-H的颗粒,所述颗粒在原生状态下在热处理之前具有在此描述为开放的且裂开的硅酸盐壳并且具有约4.8的RF值。颗粒P3采用360,000道尔顿的平均分子量的PVP形成并且随后被热处理。对所有三个颗粒类型相同的热处理包括在合成空气下用5K/min的加热速率直到800℃并且随后在800℃恒定燃烧持续1小时来逐步燃烧聚合物核。
图6示出了根据本发明提出的用于在此描述的核-壳颗粒的合成路线的方案。
图7示出了分别在流式细胞计中的混合颗粒的散射光信号(FSC)与对应的聚合物核的散射光信号(FSC)的比较。在此,缩写MCI代表平均信道强度/“Mean ChannelIntensity”。
尤其图1示出了在使用透镜内次级电子检测器的情况下在借助于扫描电子显微镜成像时的相应典型的颗粒。上部的图片示出表现为光滑的颗粒(实施例P1),其硅酸盐壳具有介于1与1.5之间的RF值,所述硅酸盐壳采用具有10,000道尔顿的平均分子量的PVP形成。中间的图片示出其硅酸盐壳具有起伏不平结构(实施例P2)并且其粗糙度因子基本上介于1.51与3之间的区域的微颗粒。此类颗粒采用平均分子量为40,000道尔顿的PVP制备。在下部的图片中示出了具有开放的硅酸盐壳(实施例P3)的颗粒,其中借助于成像方法产生的中孔和大孔是可见的。这种颗粒——如下文仍将详细说明的——采用平均分子量为360,000道尔顿的PVP形成。通过不同尺寸的硅酸盐纳米颗粒的团聚形成的颗粒的硅酸盐壳从上向下具有明显变化的结构。在这三张照片中仅仅显示了原生颗粒,即没有经受下文仍将详细描述的其它热处理的颗粒。
根据图2的热重分析包括在5K/min的加热速率下将颗粒对合成空气进行热暴露。所预计的是,PVP在P2以及在P3的情况下***硅酸盐纳米颗粒之间。如果将PVP以热方式去除,则可以形成对应的孔。借助于TGA曲线可以看出,核受到壳的保护以免于热分解和游离,使得尤其在P1的情况下核的一部分只有在500℃的温度起才可测量地逸出。
在图3中示出了用ASAP 2010(Micromeritics Instrument Corp.,Norcross,GA(USA))根据Brunauer-Emmet-Teller(BET)在77开尔文对氮气的吸附等温图和解吸等温图。称取至少400mg的样品,在测量之前在高真空中在60℃下干燥5小时。混合型微颗粒的外表面积借助于t-方法来计算,其中所需要的从(p/p0)到以埃计的吸附层厚度的换算借助于Harkins和Jura近似来进行(见Harkins WD,Jura G,(1944)。然后相对于层厚度来标注吸附数据。然后,借助于线性平衡直线的穿过来自所获取的吸附曲线的介于和之间点的斜率以及等式A外部=斜率×15.468来计算每克颗粒P1、P2和P3的外表面积。为了获取每个颗粒的表面积,借助于颗粒中包含的聚合物核的质量(由借助于热重法获得的值来获取)来计算一克中的颗粒数量,所述聚合物核在假定理想球体的情况下具有1.05g/mL的平均密度。然后将所获得的每克的外表面积除以每克的混合型微颗粒的数量。所获得的值简称为A混合型微颗粒,外。
可以从假定所有混合型微颗粒为理想球体形状的情况下混合型微颗粒的平均直径出发来计算的表面积(以下称为A混合型微颗粒,理想)的确定如下进行:将包括多于100个混合型微颗粒的颗粒样品在用于透射电子显微镜的碳膜样品载体上在室温下干燥。然后,借助扫描电子显微镜在15000x放大倍数下以20kV在透射模式中将具有经干燥的颗粒样品的样品载体成像。样品不需要为此进行溅射,以免使微颗粒的尺寸失真。在已知情况下,在透光模式中获得的>100个颗粒的群落的图片借助于适当的图像分析软件,例如ImageJ,形成为黑白照片(比特位深度为1比特)并且获得显示为白底黑色的颗粒的面积。在假定所有颗粒为理想球体的情况下,由所成像的颗粒的所获得的面积来计算颗粒直径并且确定来自所有所测量颗粒的直径的算术平均值。该算术平均的颗粒直径用于根据A混合型微颗粒,理想=π·d2计算混合型微颗粒的理想表面积。
在此,如上所述,最终对于实施例P1的颗粒获得1.33的RF值,对于根据实施例P2的颗粒获得1.72的RF值,并且对于根据实施例P3的颗粒获得4.84的RF值。
在图4中示出了典型颗粒的硅酸盐壳的表面的扫描电子显微镜照片(SE检测器)。
在图5中从上向下示出了经热处理的微颗粒的扫描电子显微镜照片。上部的图片示出了根据实施例P1-H的表现为光滑的颗粒,在原生状态下,即在热处理之前,其RF值在约1.3的范围内。在中间的图片中示出了实施例P2-H的颗粒,正如在根据实施例P2用40,000道尔顿平均分子量的PVP形成的原生颗粒的热处理之后。在热处理之前它们具有平均RF值为1.7的起伏不平的表面。在下部的图片中显示了根据实施例P3-H的颗粒,所述颗粒在原生状态下在热处理之前具有在此标识为开放的且裂开的硅酸盐壳并且具有约4.84的RF值。颗粒P3采用PVP K360(360,000道尔顿的平均分子量的PVP)形成并且随后被热处理。对所有三个颗粒类型相同的热处理包括在合成空气下用5K/min的加热速率直到800℃并且随后恒定在800℃燃烧持续1小时来逐步燃烧聚合物核。
在图7中示出了与流式细胞计中的相应聚合物核相比的微颗粒(包括聚合物核和硅酸盐壳)的向前散射光(FSC)的散射光信号。在比较样品时可以看到,在保持相同的分布下散射光强度增加,即至少高于纯聚合物核的散射光强度。
由文献US 6,103,379和Bamnolker,Nitzan等人1997已知混合型颗粒。然而,仅仅描述了使用长链PVP(360,000道尔顿),所述长链PVP导致形成具有开放的、裂开的硅酸盐壳结构的混合型微颗粒。从关于TGA、硅酸盐纳米颗粒的平均尺寸以及(在此作为确定混合型微颗粒的平均表面积的参比值来使用的)聚合物核的信息可以计算出3.66、5.92和8.15的RF值。作者Hong,Han等人(2008)描述了使用40,000道尔顿的平均分子量的PVP以在使用有毒且损害环境的AIBN的情况下直接涂覆聚合物核。用短链PVP(Mw小于40,000道尔顿)制备的核-壳颗粒是未知的。所述文献都没有给出关于通过仅仅用于稳定核颗粒的PVP来影响硅酸盐壳的结构的任何提示。特别是不存在关于所使用的PVP的分子量对壳的精细结构的影响的任何提示。而是仅仅将PVP用作稳定剂。稳定剂对在硅酸盐涂覆时进行的过程的效果是未知的。
在所获得的混合型微颗粒的利用方面可以考虑至今典型的用于表面涂覆或产生胶态晶体的应用。很少情况下将混合型微颗粒用在基于单独颗粒的分析应用中。在此实例为镧系掺杂的聚合物珠,所述聚合物珠设置有硅酸盐壳以用于更好的官能化(Abdelrahmen2011)。聚合物核在此用疏水引发剂、PVP(MW~54000道尔顿)以及另外的共稳定剂形成,并且显示出具有超过约150nm厚度的硅酸盐壳。其它实例是量子点官能化的珠(Cao,Huang等人2006)或者拉曼编码的珠(Jun,Kim等人,2007),将其用硅酸盐壳涂覆并且接着用在分析试验中。在此,在聚合物核合成中没有使用PVP,并且在聚合物核的磺化之后在没有对混合型微颗粒的结构、密度或光散射性质进行控制的情况下进行涂覆。
上述装料没有提供通常有效的用于受控形成原生混合型微颗粒的合成路线,所述混合型微颗粒具有在介于0.5与10μm之间的相关范围中可调节的尺寸和窄尺寸分布、结构、密度和光散射性质,以将所述混合型微颗粒用在流式细胞计方法或所采用的微型化变体中。大多数情况下AIBN(2,2'-偶氮双异丁腈)用作用于聚合物核的自由基聚合的引发剂,其有环境污染且有毒。另外,在此无法用PVP(小于25,000道尔顿)制备单分散颗粒,所述颗粒对于形成封闭的、光滑的表面并且因此对于利用具有介于1与大于3之间、例如介于1与10之间的RF值的全部结构种类而言是必需的。
根据本发明提出,通过制备包括聚合物核和至少部分包围所述聚合物核的二氧化硅壳(也称为硅酸盐壳)的混合型微颗粒,将核的有机聚合物的有利之处与壳的二氧化硅的有利之处组合在材料复合物中,以:
(a)将聚合物核合成的有利之处用于在借助于ACVA的自由基聚合中形成介于0.5与10μm之间的、具有足够窄的尺寸分布的不同尺寸的颗粒;
(b)控制混合型微颗粒的有效密度,所述有效密度显著地通过聚合物核和硅酸盐壳的质量份额来确定并且介于1.05与1.8之间、但优选介于1.09与1.53之间;
(c)至少获得与聚苯乙烯相当的颗粒散射光强度,但此外还通过对应质量份额的硅酸盐壳的生长来提高所述强度;
(d)在介于封闭的、光滑的至起伏不平的(对应于介于1与3之间的微颗粒的RF值)、直至开放的且裂开的(具有大于3.01的RF值)的范围内通过选择PVP的平均分子量可以流畅地调节硅酸盐壳的结构;
(e)对于潜在分析物而言可接近的外表面和通过连接基团锚固在外表面上或直接存在于其上的混合型微颗粒的官能团明显地由所述结构并且由此由所连接的硅酸盐壳的表面来确定。单词“显著地”在此背景下还描述以下可能性:除了至少部分地覆盖所述核之一的二氧化硅壳具有其从外部可接近的表面之外,另外地还可以自由接近聚合物核的表面的一部分。可自由接近的聚合物核的表面部分可以根据对于相应聚合物已知的方法来化学改性,并且根据要求配备有至少一种或更多种配体或者配体的混合物。配体尤其理解为生物受体(抗体、抗体片段或多肽、反应性蛋白质、DNA或基于DNA的生物聚合物、(多)糖或者其混合的共轭物),对分析物有选择性的、对分析物敏感的或对分析物亲和性的基团,荧光染料,分子探针,原子簇,量子点,有机的或其它无机的纳米颗粒例如金属纳米颗粒或金属氧化物型纳米颗粒。
(f)作为至少部分用二氧化硅壳包绕的结果,颗粒的化学和物理稳定性相对于纯聚合物核提高。
(g)可接近的硅酸盐外表面和通过连接基团锚固到外表面上或直接结合到其上的而存在的官能团根据需要配备有至少一种或更多种配体或其混合物。配体尤其理解为生物受体(抗体、抗体片段或多肽、反应性蛋白质、DNA或基于DNA的生物聚合物、(多)糖或者其混合的共轭物),对分析物有选择性的、对分析物敏感的或对分析物亲和性的基团,荧光染料,分子探针,原子簇,量子点,有机的或其它无机的纳米颗粒例如量子点、金属纳米颗粒或金属氧化物型纳米颗粒。此外提出使另一个聚合物层在硅酸盐壳上生长,例如生长分子印迹聚合物层(MIP)。
采用所提出的方法提供了球形混合型微颗粒,其表面由于其材料特性作为硅酸盐表面对于用有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物的相应希望的化学改性是毫无问题地可接近的,其具有相对于水足够高的折射率差异、在水性溶液中优化的沉淀倾向以及窄尺寸分布。
所提出的混合型微颗粒(根据包括使用引发剂ACVA的所提出的方法)的概念有利地能够实现容易操作的合成,因为所述引发剂与AIBN相比是环境污染和毒性较低的。另外,取消了在运输时用于传送危险物品(AIBN属于其中)的额外成本。在此提出的合成允许准确地控制硅酸盐壳的精细结构。颗粒外表面的表面积尤其可以调节为封闭的且光滑的(RF值介于1与1.5之间)经由封闭的且起伏不平的(RF值介于1.51与3之间)直至具有大于3.01的RF值的开放的。同样,通过在此提出的制备方法还可以制备具有小于3的较低RF值的开放结构,只要将不完全的硅酸盐纳米颗粒单层施加到聚合物核上,所述聚合物核通过10000Da的平均分子量的PVP或者40000Da的平均分子量的PVP来制备。在其它情况下,当存在完全的单层时,RF值还可以大于3、但最大为4。这可以通过更小量的TEOS(TEOS与所使用的PS量之比小于3比1)来实现。然而这些结构不适合分析型应用,因为不生长成封闭壳的硅酸盐纳米颗粒倾向于从核上松脱。最后,此类单层也不能成为光滑的,并且类似于P3可能遭受大分子降低的可接近性。
根据实际的实施例,在EtOH(96%)的分散体聚合中制备核颗粒。为此首先将1.7g的PVP(在具有不同分子量的PVP的情况下为相同量)在75°下在250rpm的搅拌下在250mL的配备有椭圆形磁力搅拌器的三口烧瓶中溶解在100mL EtOH中。同时在50mL的烧杯中将5mL苯乙烯(选择性地其它苯乙烯量介于5与50mL之间,对应于与所使用的EtOH量相比4-42%的体积比例,以形成更大的颗粒)和95.4mg ACVA(相对于所使用的苯乙烯量为2.1重量%)溶解在20mL EtOH中。然后将这两种溶液同时用氩气吹扫30分钟。接着将ACVA-苯乙烯溶液添加到预热的PVP溶液。聚合在75℃在250rpm的搅拌速度下进行24小时。接着使反应混合物冷却30分钟并且然后借助于离心将所获得的颗粒与反应介质分离。在此,将反应混合物分配到50mL的离心容器中并且在4000RCF(英文:Relative Centrifugation Force(相对离心力))离心10分钟。取出残留物并且在每个离心容器中将颗粒重新分散在30mL甲醇中。然后分别将甲醇交换2次,以便将颗粒与杂质分离。然后在真空烘箱中将聚合物核干燥12小时。
为了形成封闭的、光滑的混合型颗粒,在聚合物核合成中使用具有10,000道尔顿平均分子量的PVP。为了形成封闭的、起伏不平的混合型颗粒,在聚合物核合成中使用具有40,000道尔顿平均分子量的PVP。为了形成开放的、裂开的混合型颗粒,在聚合物核合成中使用具有360,000道尔顿平均分子量的PVP。
根据实际的实施例,在溶胶-凝胶方法中在类条件下(乙醇-水混合物和氨作为催化剂)用硅酸盐壳来涂覆核颗粒。为此将50mg的聚合物核在容纳15-20mL的烧杯中分散在5mL EtOH和0.1mL水中。接着添加150μL(与所使用的聚合物核的量以3比1的比例)TEOS和150μL氨水(浓的,32%)。涂覆反应在500rpm下以磁力搅拌器搅拌下进行。18小时之后,将所获得的混合型核颗粒转移到5mL卡扣盖容器(Eppendorf)中并且借助于在4,000RCF下离心5分钟来与反应介质分离。借助于离心(4,000RCF,5分钟)并且重新分散在洗涤介质中,两次用3mL水且一次用3mL EtOH(96%)洗涤颗粒。在离心和与EtOH分离之后,最后在真空烘箱中在室温下将颗粒干燥4小时。
根据上文在包含式的段落中说明的实践实施例P1、P2和P3,根据涂覆反应中使用哪些聚合物核,在此获得不同的颗粒P1、P2或P3。
表1
实施例 | P1 | P2 | P3 |
计算的表面积(混合型微颗粒) | 2.74μm<sup>2</sup> | 3.25μm<sup>2</sup> | 3.18μm<sup>2</sup> |
测量的混合型颗粒表面积(t曲线) | 3.65μm<sup>2</sup> | 5.60μm<sup>2</sup> | 15.40μm<sup>2</sup> |
RF值 | ~1.33 | ~1.72 | ~4.84 |
RF值范围(级别) | 1-1.5 | 1.51-3 | 大于3.01 |
微颗粒的进一步详细的分类可以根据所观察到的且例如借助于氮气吸附证实的微孔、中孔和大孔来进行(见表2):
表2
C值借助于氮气吸附来确定并且给出关于微孔存在与否的信息,因为只有在介于C=50与C=150之间的值下才可以假设由根据B.E.T.吸附等温图可靠地描述的氮气吸附和不存在微孔(Rouquerol等人,1999)。
对于实施例P1和P2获得的值略微更高。即,可以存在最小的孔,因为C值在此分别为约大于150(见表2)。因此直至200的值定义了不具有微孔的封闭颗粒。P3显示出提高的微孔孔隙度以及此外独立于此借助于成像方法证实的中孔/大孔(参见图4-f),因此颗粒被分类为开放的。
微孔也是氮气可接近的。在此决定性的是,表面不仅借助于氮气吸附,然后还通过t-方法来确定外部表面的份额,或者通过借助于成像分析的表面评估来表征。在此要在封闭壳(其中仅评估硅酸盐纳米颗粒的曲率)或开放的壳(其中外表面积通过将单独的硅酸盐纳米颗粒的表面积加合而产生)进行区分。如下文仍将说明的,在此产生了可比较的结果。客观的评估和分类对于在其它专利和公开文件中提及的颗粒也是可行的。
然而借助于解吸等温图(参见图3)此类中孔是不可测量的,因为否则将会预期为IV型等温图。小于50nm的孔尺寸借助于成像方法仍然是可见的(参见图4-f)。因此假设组成硅酸盐壳的硅酸盐纳米颗粒的开放的复合物。
如在图3中所示,混合型颗粒具有提高的可测量的比表面积。所述表面积在此借助于T-方法来确定,所述方法区别外部表面与微孔造成的表面。为此,通过Harkins-Jura近似来将相对压力换算成所吸附的氮气分子的层厚度。然后针对所计算的层厚度来记录借助于氮气吸附获得的数据。借助于通过介于与之间(对应于单层和所使用的毛细凝聚)的数据点的线性回归来获得的斜率计算外表面积。为了获得每个颗粒的表面积,借助于1克中的包含的聚合物核的质量(通过TGA值来获得)且假定理想球体来计算1克中的颗粒的数量。然后将所获得的每克的外表面积除以每克的混合型微颗粒的数量,从而获得每个颗粒的外表面积。
在此表示为封闭的且光滑的根据P1的混合型微颗粒相对于纯聚合物核具有增大33%的表面积(根据1.33的RF值),封闭的且起伏不平的根据P2的混合型微颗粒具有增大约72%的表面积(根据1.72的RF值)。在具有生长成封闭的、起伏不平的硅酸盐壳的硅酸盐纳米颗粒(弯曲最多至其半径的一半)的聚合物核的理想堆放下,预期最大RF值为2。当在封闭壳处隔离的硅酸盐纳米颗粒以多于直径一半从壳中伸出时,获得了封闭的、起伏不平的硅酸盐壳结构的高于2且低于3的RF值。
根据P3的开放的、裂开的结构具有相对于纯聚合物核增大384%的表面积(根据4.84的RF值)。在使用t-方法的情况下借助于氮气吸附确定的表面积在此大约对应于核和具有约35nm尺寸的约3520个硅酸盐纳米颗粒的堆积的表面积总和。借助于用TGA测量的在颗粒上的硅酸盐份额(大小为28.7%)以及893.5nm的平均直径来计算硅酸盐纳米颗粒的数量。借助于T方法或者借助于成像方法确定RF值因此导致可比较的结果,这能够实现在使用氮气吸附数据或图像分析的情况下对混合型核壳颗粒的客观分类。
相应可调节地增大的表面积可以用于分析目的,其方式为例如可以将小的和较大的可用作捕捉剂和/或受体的分子或者具有高密度/微颗粒或具有限定的面密度的另一个聚合物层共价地锚固。
但是另外还可以使用特异地调节的颗粒密度,以便提供具有与分别在特定分析任务相匹配的性质的颗粒。因此,具有大于1.05的密度的颗粒在水中更快沉淀或者在离心时具有明显更快的沉淀行为,这尤其意味着对于制备、官能化和应用期间的洗涤步骤而言显著的时间节省。
最后,混合型颗粒的特征在于,其光散射性质明显受到聚苯乙烯核影响,即光散射强度至少对应于聚苯乙烯核的光散射强度。这可以借助于通过流式细胞计测量的散射光强度分布来确认(图7)。在此,在获得散射性质和散射光分布的情况下测量散射光强度的增长。所假设的是,硅酸盐在混合型颗粒中的质量份额与散射光强度相关。
根据本发明,在聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)存在时通过在具有可能的0-80%的水份额的醇类溶剂中从苯乙烯和/或苯乙烯与其它可聚合共聚单体的化合物出发的自由基聚合来制备聚合物核。在75℃作为自由基聚合的引发剂使用可均裂的引发剂,优选ACVA(ACVA=4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)),或。ACVA有利地是对于人类和环境较低毒性的并且此外为聚合物核配备羧酸基团,所述羧酸基团在聚合期间负责额外的稳定化,因此还可以用窄尺寸分布中的小于25,000Da的较低分子量的PVP来制备聚合物核。在醇/水混合物以及纯净形式的烷氧硅烷或者这些物质作为起始物质与碱性引发剂(如氨、氢氧化钠或有机胺)的混合物中的溶胶-凝胶过程中用有机溶剂或水性溶剂洗涤核颗粒之后,用二氧化硅进行涂覆。
出人意料地证实,在聚合期间用作稳定剂的聚乙烯基吡咯烷酮的分子量显著地影响硅酸盐壳的结构。尤其可以依赖于PVP的平均分子量而选择性地从封闭、光滑或起伏不平至开放地形成硅酸盐壳的表面,其中短链(10,000道尔顿的平均分子量)导致封闭的、光滑的壳结构,中等链(40,000道尔顿的平均分子量)导致封闭的、起伏不平的壳结构,并且长链(360,000道尔顿的平均分子量)导致开放的、裂开的壳结构(参见图1-a至1-c,图4-a、d或图4-b、e以及图4-c、f)。
从科学和技术角度来看,所提出的在窄尺寸分布、准确可控的密度、合适的光散射性质以及硅酸盐壳的结构和表面的情况下具有可调节尺寸的混合型微颗粒形成了尤其对于基于颗粒的分析应用的新颖且改进的球形平台。
通过聚合物核的尺寸可以将颗粒对于复合应用进行编码。通过使用荧光型工具单体可以同样应用发光性质来进行编码。
荧光型分子或荧光型有机和/或无机纳米颗粒同样可以静电地且非共价地(例如通过溶胀方法)整合到核中以用于染料编码。由此在核颗粒合成之后产生了后编码的可能性。
密度的针对性匹配能够实现依据分析应用来控制颗粒的沉淀行为,以在较低的密度(例如介于1.05与1.25之间)下获得提高的胶态稳定性或者以在提高的密度(例如介于1.1与1.5之间)下获得颗粒借助于离心的更快的分离。
在混合型微颗粒的流式细胞计应用中的散射光强度至少等于、但依据生长的壳的质量份额可能高于纯聚苯乙烯的散射光强度。即,与纯硅酸盐微颗粒相比,混合型微颗粒在相同的尺寸下提供了更高的散射光强度。
在此,混合型微颗粒提供了硅酸盐表面,所述表面可以借助于原位或后改性来官能化。由此可以产生单独的官能团,但也可以在混合型微颗粒表面上产生针对性的混合表面,所述混合表面分别可以有利地对分析式探询进行优化。
硅酸盐壳的结构最终可以通过选择聚合物核针对性地调节,通过具有不同分子量的PVP来稳定。封闭的、光滑的以及封闭的、起伏不平的结构在此在表面生长最高200%的情况下对于较大分子而言是可接近的。开放的且裂开的硅酸盐壳相反对于大分子是较不可接近的,然而展现了较大的表面生长,因此在此适配小分子是有利的。
已经借助于实施例说明了本发明。这些实施例绝不应理解为限制本发明。以下权利要求书形成了总体上限定本发明的首先的非约束性尝试。
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US 6,103,379A(Process for the preparation of microspheres andmicrospheres made thereby)。
Claims (25)
1.混合型微颗粒,其包括聚合物核和至少局部包围所述聚合物核的壳,所述壳包括二氧化硅层;其特征在于RF值,其中所述RF值定义为对于吸附氮气而言可到达的外表面积与能够由被理解为理想球体的混合型微颗粒的算术平均直径出发而获得的表面积之商,
其中所述壳具有选自以下各项的结构:
-封闭的、光滑的并且所述壳具有介于1与1.5之间的RF值;
-封闭的、起伏不平的并且所述壳具有介于1.51与3之间的RF值;或者
-开放的并且所述壳具有大于3.01的RF值。
2.根据权利要求1所述的混合型微颗粒,其中所述壳的结构是封闭的并且在原生状态下不具有孔,尤其
-不具有特征在于小于2nm的孔直径的微孔;
-不具有特征在于介于2nm与50nm之间的孔直径的中孔,和
-不具有特征在于大于50nm的孔直径的大孔。
3.根据权利要求1所述的混合型微颗粒,其中所述壳的结构是开放的并且包括孔。
4.根据前述权利要求任一项所述的混合型微颗粒,其中所述微颗粒的聚合物核包括聚合物组分,所述聚合物组分选自聚苯乙烯、聚苯乙烯衍生物和/或共聚单体,其中至少一种聚合物组分具有可聚合的双键,使得所述微颗粒的聚合物核能够通过至少一种聚合物组分的聚合而形成。
5.根据前述权利要求任一项所述的混合型微颗粒,其中所述微颗粒的聚合物核具备聚乙烯基吡咯烷酮,并且所述PVP具有7,000道尔顿至360,000道尔顿范围内的平均分子量。
6.根据权利要求5所述的混合型微颗粒,其中所述PVP以共价地结合在所述聚合物核的外表面上的形式存在。
7.根据前述权利要求至少一项所述的混合型微颗粒,在所述核与所述二氧化硅层之间包括由PVP形成的层。
8.根据前述权利要求至少一项所述的混合型微颗粒,其中包括二氧化硅层的所述壳通过氢桥键与所述PVP结合并且所述PVP共价地结合在所述聚合物核上。
9.根据权利要求1所述的混合型微颗粒,其中所述聚合物核被空腔替代,其中原来包围所述聚合物核并且现在包围所述空腔的壳的结构关于其通过RF值表征的结构而言没有改变。
10.根据前述权利要求至少一项所述的混合型微颗粒,其中所述壳具有封闭的、光滑的结构或封闭的、起伏不平的结构并且是基本上无孔的,但是与所述聚合物核相比具有提高的比表面积。
11.用于合成球形混合型微颗粒的方法,所述微颗粒具有聚合物核和包括二氧化硅的壳,其中所述壳的外表面具有在1至1.5范围内的RF值;或者在1.51至3范围内的RF值;或者其RF值大于3.01;其中所述RF值能够计算为对于吸附氮气而言可到达的外表面积与其中所述微颗粒被理解为理想球体的所述微颗粒的外表面积之商;并且所述方法包括:
-借助于自由基聚合反应形成聚合物核;
-在使用溶胶-凝胶工艺的情况下用二氧化硅层涂覆所形成的聚合物核,和
-将所述二氧化硅层的外表面用有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物官能化,
其中所述聚合物核的形成包括使用可均裂的引发剂4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)。
12.根据权利要求11所述的方法,其中
-所述聚合物核的形成在具有0体积%至80体积%的水份额的有机溶剂中进行,和
-包括使用作为单体的苯乙烯与至少一种苯乙烯衍生物和/或与至少一种共聚单体,和另外
-包括将聚乙烯基吡咯烷酮共价结合到所述聚合物核的表面,其中选择共价结合的聚乙烯基吡咯烷酮的平均分子量,使得:
-所述二氧化硅层为封闭的、光滑的并且所述封闭的、光滑的二氧化硅层的RF值能够在1至1.5的范围内调节;或者
-所述二氧化硅层为封闭的、起伏不平的并且所述封闭的、起伏不平的二氧化硅层的RF值能够在1.51至3的范围内调节;或者
-所述二氧化硅层为开放的,并且所述开放的二氧化硅层的RF值能够调节到大于3.01的值。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述聚乙烯基吡咯烷酮的所选择的平均分子量
-为10,000道尔顿和/或介于7,000至11,000道尔顿之间,其中所述封闭的、光滑的二氧化硅层的所实现的RF值在1至1.5的范围内;或者
-为11,000道尔顿至58,000道尔顿或介于25,000道尔顿与58,000道尔顿之间,其中所述封闭的、起伏不平的二氧化硅层的所实现的RF值在1.51至3的范围内;或者
-大于58,000道尔顿,尤其介于60,000至360,000道尔顿之间,其中所述开放的二氧化硅层的所实现的RF值在3.01以上。
14.根据权利要求11至13所述的方法,其中所述形成包括用有机溶剂或水性溶剂或者用溶剂混合物洗涤所述聚合物核和/或在醇/水混合物中用烷氧基硅烷和/或有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物进行所述涂覆以及官能化。
15.根据权利要求11至14所述的方法,其中在具有0体积%至80体积%的水份额的醇中,在使用选自烷氧基硅烷和/或有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物的起始物质的情况下,在碱性催化剂、有机催化剂或无机催化剂的存在下进行所述涂覆,其中所述催化剂选自氨、氢氧化钠和/或有机胺。
16.根据权利要求11至15所述的方法,其中所述官能化包括配备氨基并且在没有另外的催化剂的情况下进行。
17.根据权利要求11至16所述的方法,其中所述官能化包括除氨基以外配备其它官能团和/或在使用有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物的情况下用碱性的或酸性的催化剂进行。
18.根据权利要求12或13所述的方法,其中所述聚乙烯基吡咯烷酮的平均分子量选择为单分散的或者与基本上均质的PVP分子混合物的分子量相同的分子量,或者选自包括具有彼此不同的分子量的PVP分子的非均相混合物。
19.根据权利要求16所述的方法,其中所述微颗粒具有胺改性的表面,并且所述有机氯硅烷衍生物或烷氧基硅烷衍生物在所述表面上至少局部地形成封闭的单层或者横向交联的多层。
20.根据权利要求16或17所述的方法,其中所述氨基或者所述其它官能团分别通过Si-O-Si键而共价地结合在所述二氧化硅层的外表面上。
21.根据权利要求11至20任一项所述的方法,另外包括:
-在高于200℃的温度下燃烧所述聚合物核,从而保留所述二氧化硅层作为中空球。
22.4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)的用途,作为用于苯乙烯、苯乙烯衍生物和/或聚苯乙烯衍生物的自由基聚合的引发剂。
23.色谱载体,其包括根据权利要求1至10任一项所述的混合型微颗粒的经分类的级分,其中所述混合型微颗粒根据以下方式分类:
-平均直径或平均直径范围;
-比表面积或比表面积范围;
-与RF值关联的外部结构或其外表面的粗糙度;
-存在于所述外表面上的官能团的类型或者一种或多种结合在其上的配体的类型。
24.用于基于颗粒的试验的载体颗粒,其包括至少一种根据权利要求1至10任一项所述的混合型微颗粒,其中所述至少一种混合型微颗粒通过以下参数中的至少一个表征:
-平均直径或平均直径范围;
-比表面积或比表面积范围;
-所述壳的外表面的形貌结构,其能够与RF值关联,其中所述RF值在1至1.5的范围内,并且所述壳是封闭的、光滑的;在1.51-3的范围内,并且所述壳是封闭的、起伏不平的;或者高于3.01,并且所述壳是开放的,其中所述RF值定义为对于吸附氮气而言可到达的外表面积与能够由被理解为理想球体的混合型微颗粒的算术平均直径出发而获得的表面积之商;
-所述混合型微颗粒的密度,所述密度能够介于所述聚合物核的密度值与包括二氧化硅层的所述壳的密度值之间调节,所述聚合物核的密度值为1.05±0.1g/mL,所述壳的密度值介于1.8g/mL至2.2g/mL之间;
-存在于所述壳处的官能团的类型或者一种或多种结合在其上的配体或聚合物层的类型;
-能够以分析方式评估的信号,在以结合到所述载体颗粒的形式存在的人工和/或生物受体和/或对分析物敏感的聚合物层与通过所述试验证实的分析物之间的特异性相互作用的结果下能够检测到所述信号,其中所述能够分析方式评估的信号包括荧光性质。
25.根据权利要求24所述的载体颗粒在基于荧光的测量方法中的用途,其中所述基于荧光的测量方法包括:荧光显微镜和/或流式细胞计和/或微流体测量装置。
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