CN109476577A - 由3-甲基-1,5-环十五烷二酮制备14-甲基-16-氧杂双环[10.3.1]十五烯 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由3‑甲基‑1,5‑环十五烷二酮作为原材料在两步合成中制备14‑甲基‑16‑氧杂双环[10.3.1]十五烯的方法。

Description

由3-甲基-1,5-环十五烷二酮制备14-甲基-16-氧杂双环 [10.3.1]十五烯
发明背景
本发明涉及一种由3-甲基-1,5-环十五烷二酮作为原材料在两步合成中制备14-甲基-16-氧杂双环[10.3.1]十五烯的方法。
现有技术状况
具有14-至18-元环的饱和大环酮，例如麝香酮(3-甲基环十五烷酮)具有作为香料或香精的令人感兴趣的性质。3-甲基-环十五-4-烯-1-酮和3-甲基-环十五-5-烯-1-酮是麝香酮的两种不饱和同系物，它们也是有价值的类麝香的芳香化学品。这两种双键异构体及其混合物也被称为“麝香烯酮(muscenone)”(DH-麝香酮)。式(A)描绘麝香烯酮，不考虑可能的位置和构型异构体：
其中符号之一是单键且另一个是双键。
麝香烯酮的制备早已为人所知。US 3,778,483描述了制备大环化合物，特别是环十五烷酮和3-甲基环十五烷-1-酮(麝香酮)的方法。尤其公开了可在室温下通过用雷尼镍的催化氢化进行二酮(B)的部分还原。此文献的实施例7描述了二酮(B)的氢化以产生主要比例的环十五烷-5-醇-1-酮(C)。粗制环十五烷-5-醇-1-酮(C)在甲苯中与苯磺酸反应以获得3-甲基-环十五-4-烯-1-酮和3-甲基-环十五-5-烯-1-酮的混合物(A)
US 4,335,262尤其描述了如下制备麝香烯酮(A)：经由使用雷尼铜的环状二醇(D)的脱氢和脱水以获得不饱和环醚(E)，此后使其在甲苯中与磷酸反应以产生(A)
上述途径仍需要改进，因为作为不合意的副反应发生用作原材料的二酮完全还原成相应的二醇。
A.T.Blomquist和J.Wolinsky在J.Am.Chem.Soc.77,1955,第5423-5424页中描述了在乙酸中使用Adams催化剂部分还原1,9-环十六烷二酮和1,10-环十八烷二酮。但是，除羟基酮外，还获得相应的二醇并且必须从反应混合物中分离。
H.H.Inhoffen等人在Liebigs Ann.Chem.714,1968,第43-56页中描述了通式(F)的二酮的部分还原以产生相应的羟基酮(G)。仍作为副产物获得相应的二醇并且必须通过色谱法分离。羟基酮的收率为40至45％。
实现二酮的部分还原的合适技术是保护羰基官能之一并对所得单酮施以还原(Synthesis,7,1977.第466页)。这样的保护和脱保护序列的缺点是该合成的高度复杂性。
本发明的一个目的是提供避免上述已知方法的缺点的制备麝香烯酮的改进的方法。
现在已经发现，令人惊讶地，还原产生两种部分还原产物(3-甲基-环十五烷-5-醇-1-酮和14-甲基-16-氧杂双环[10.3.1]十五-1(15)-烯)的混合物，两者可一起经受随后的反应步骤成麝香烯酮。
进一步发现，用NaBH4还原3-甲基-1,5-环十五烷二酮能够简单控制该反应以获得对这两种部分还原产物的高选择性。由3-甲基-1,5-环十五烷二酮的两个酮基的完全还原获得的不合意产物3-甲基-环十五烷-1,5-二醇的量可保持非常低。该反应混合物的主要组分是这两种部分还原产物和二酮原材料。已经进一步发现，后者在第二反应步骤中是惰性的并容易从麝香烯酮产物中分离出并可再循环至第一反应步骤。换言之，本发明的方法能以对可转化成麝香烯酮的产物的高选择性实现部分还原，其中该反应混合物的其余部分的主要量可再循环。
发明概述
本发明涉及一种制备至少一种通式(I)的化合物的方法
其中符号之一是单键且另一个是双键，
其包含
a)提供包含通式(II)的化合物的原材料
和使所述原材料与NaBH4反应以产生包含通式(IIIa)和(IIIb)的化合物的混合物的反应产物
且其中NaBH4以基于通式(II)的化合物的量计0.07至0.7摩尔当量的量使用；
b)用酸处理在步骤a)中获得的反应产物以产生至少一种通式(I)的化合物。
一个具体实施方案是其中NaBH4以基于通式(II)的化合物的量计0.1至0.5摩尔当量的量使用的方法。如果NaBH4的用量在所述范围内，在步骤a)中获得的反应混合物具有有利的含量，即高量的化合物(IIIa)和(IIIb)和低量的3-甲基-环十五烷-1,5-二醇。
发明描述
根据本发明的方法具有下列优点：
-使用根据本发明的方法，可以由3-甲基-1,5-环十五烷二酮在两个反应步骤中合成麝香烯酮。
-本发明的方法避免使用提供复杂和昂贵技术的氢气。
-在第一反应步骤中用NaBH4氧化3-甲基-1,5-环十五烷二酮(II)产生包含3-甲基-环十五烷-5-醇-1-酮(IIIa)和14-甲基-16-氧杂双环[10.3.1]十五-1(15)-烯(IIIb)(即两种部分氧化产物)的混合物，两者可一起在单个反应步骤中转化成麝香烯酮。不必分离化合物(IIIa)和(IIIb)。
-可以控制步骤a)中的反应以获得对化合物(IIIa)和(IIIb)的混合物的高选择性。这有可能通过选择适当量的NaBH4和/或通过选择适当的反应温度和/或通过在二酮(II)完全转化前终止该反应实现。可以基本避免过度还原以使不合意的3-甲基-环十五烷-1,5-二醇(IV)的量可以保持非常低。
-在步骤a)中获得的反应混合物的主要组分是这两种部分氧化产物(IIIa)和(IIIb)和二酮原材料(II)。已经发现，(II)在反应步骤b)的条件下是惰性的并可以容易地从麝香烯酮产物(I)中分离出并可再循环至第一反应步骤a)。
除非下面更详细地另行规定，术语“麝香烯酮”和式(I)是指纯形式的所有可能的位置和构型异构体及其任何混合物。特别地，术语“麝香烯酮”和式(I)是指3-甲基环十五-4-烯-1-酮、3-甲基环十五-5-烯-1-酮和它们的任何混合物。此外，其是指任何组成的E/Z混合物以及纯构象异构体。此外，其还是指所有纯形式的对映体以及这些化合物的对映体的外消旋和旋光混合物。
仅为举例说明，3-甲基环十五-5-烯-1-酮的异构体是：
(-)-(3R,5Z)-3-甲基环十五-5-烯-1-酮，
(+)-(3S,5Z)-3-甲基环十五-5-烯-1-酮，
(-)-(3R,5E)-3-甲基环十五-5-烯-1-酮和
(+)-(3S,5E)-3-甲基环十五-5-烯-1-酮。
所有麝香烯酮组合物都是有价值的芳香化学品并特别可用于赋予、改进、增强或改变香精组合物或加香制品的气味性质。由于实际组成，嗅觉性质可例如从强和纯麝香气味到更木质调变化。
步骤a)
用作根据本发明的方法的步骤a)中的原材料的3-甲基-1,5-环十五烷二酮(II)的合成可类似于CH 519454和CH 513791中描述的1,5-环十五烷二酮的合成方法进行。原则上，用合适的氧化剂对14-甲基-双环[10.3.0]十五-1(12)-烯(V)
施以氧化。合适的氧化剂是例如KMnO4、O3、H2O2和Pb3O4。
14-甲基-双环[10.3.0]十五-1(12)-烯(V)的制备方法尤其描述在DE-A-29 16418中。
在反应步骤a)中，NaBH4以基于通式(II)的化合物的量计0.07至0.7摩尔当量，优选0.1至0.5摩尔当量的量使用。
在步骤a)的一个合适的实施方案中，将NaBH4添加到通式(II)的化合物中。对于该添加，通式(II)的化合物优选作为在溶剂中的溶液使用。下面提到合适的溶剂。NaBH4可以固体或在溶剂中的溶液形式添加到通式(II)的化合物中。优选地，如果NaBH4以溶液形式使用，用于溶解通式(II)的化合物的溶剂和NaBH4的溶剂相同。
可以在单个添加步骤中或分份将NaBH4添加到通式(II)的化合物中。优选分份添加。
步骤a)中的反应优选在选自醇、醚、水及其混合物的溶剂存在下进行。
该溶剂更优选选自C1-C4-链烷醇、C1-C4-亚烷基二醇、C1-C4-亚烷基二醇的单-和二-(C1-C4-烷基)醚、聚亚烷基二醇、聚亚烷基二醇单-和二-(C1-C4-烷基)醚、水及其混合物。
该溶剂特别优选选自甲醇、乙醇、乙二醇、乙二醇二甲基醚、它们的混合物和上述溶剂与水的混合物。
特别地，使用甲醇或乙醇作为溶剂。
在一个优选实施方案中，步骤a)中的反应在外加酸存在下进行。合适的酸选自具有1至7，优选2至6的pKa值的酸。对于多质子酸，第一质子解离的pKa值(pKa1)优选为1至7，优选2至6。合适的酸还有弱酸性阳离子交换剂。
尤其优选的酸是苯甲酸。
在进一步优选的实施方案中，步骤a)中的反应在不添加酸的情况下进行。
优选地，步骤a)中的反应在-10至25℃，更优选-5至15℃，特别是0至10℃的温度下进行。在一个合适的实施方案中，步骤b)中的反应包含第一时期，其中在第一温度下加入NaBH4，和在NaBH4添加完成后在第二温度下的第二时期。优选地，第一温度为-10至25℃，更优选0至20℃。优选地，第二温度为0至50℃，更优选10至35℃。特别地，第一温度始终低于第二温度。
优选地，步骤a)中的反应在500毫巴至10巴，更优选900毫巴至3巴范围内的压力下，尤其在环境压力下进行。
步骤a)中的反应可在分批、半分批或连续法中进行。
为了控制步骤a)中的反应，可以通过合适的分析措施测定反应区中或反应区排料中的至少一种组分(II)、(IIIa)、(IIIb)或(IV)的含量。在分批法或半分批法中，可定期从反应区提取样品并检测至少一种组分(II)、(IIIa)、(IIIb)或(IV)的含量。在连续法中，也可借助在线测量装置在反应区排料中进行这种测量。可以例如通过气相色谱法(GC)、红外光谱学、紫外光谱学或化学发光分析法测定至少一种组分(II)、(IIIa)、(IIIb)或(IV)的含量。在一个具体实施方案中，通过气相色谱法进行定量分析。
定量GC分析是本领域技术人员已知的标准方法。原则上，在GC色谱法中(如通常在柱色谱法中)，峰面积通常与相应化合物的摩尔数成比例。在多于一种被分析物的混合物中，各峰的面积对应于该混合物中的特定化合物的摩尔分数。内标的使用用于补偿误差并获得高分析精度。可用色谱仪的电子集成单元进行峰面积的精确估算和相应摩尔分数的计算。
在反应时间t相对于起始组分(II)的转化率(以％计)被定义为：
在本发明的一个优选实施方案中，在步骤a)中相对于化合物(II)的转化率为10至80％，优选20至75％。当达到所需转化率时，可以例如通过加入将NaBH4去活化的物质终止该反应。下面提到将NaBH4去活化的合适物质。
在步骤a)中获得的反应产物中的组分(IIIa)和(IIIb)的总量优选为反应产物中的组分(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IV)的总量的至少20摩尔％，更优选至少30摩尔％，特别是至少40摩尔％。
在步骤a)中获得的反应产物中的3-甲基-环十五烷-1,5-二醇(IV)的量优选为反应产物中的组分(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IV)的总量的不大于20摩尔％，更优选不大于15摩尔％。
在其用于反应步骤b)之前，可对步骤a)中获得的反应产物施以后处理。优选对步骤a)中获得的反应产物施以至少一个后处理步骤，其选自
-未反应的NaBH4的去活化，
-除去选自用于所述反应和/或未反应的NaBH4的去活化的溶剂、酸、在未反应的NaBH4的去活化中获得的盐的至少一种组分。
可通过添加酸将未反应的NaBH4去活化。合适的酸是例如HCl、H2SO4、HNO3、H3PO4等。如果要将未反应的NaBH4去活化，这优选在任何提纯步骤前进行。因此，在NaBH4的去活化中形成的反应产物可在随后的提纯中至少部分除去。
在一个合适的实施方案中，可通过萃取对步骤a)中获得的反应产物施以提纯。对于萃取，使用包含两种至少部分不混溶的溶剂的溶剂混合物，它们形成两个液相。优选地，在萃取前不除去步骤a)的反应产物中已存在的水和有机溶剂。对于萃取，将一种至少部分水不混溶的有机溶剂添加到在步骤a)中获得的反应产物中。合适的至少部分水不混溶的有机溶剂是卤代烃、脂族醚、脂族碳酸的烷基酯等。优选的至少部分水不混溶的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酰酯、二***等。如果在步骤a)中获得的反应产物尚未含有足量的水和/或基本水混溶性溶剂，则将另外的水和/或基本水混溶性溶剂添加到在步骤a)中获得的反应产物中。使这两个液相密切接触，分离，分离出水相并收集含有组分(IIIa)和(IIIb)和任选(II)和/或(IV)的有机相。该萃取可重复一次或几次。可对合并的有机相施以至少一个洗涤步骤。合适的洗涤介质是例如水或盐水。可从任选洗涤的有机相中除去有机溶剂，优选通过蒸发。
步骤b)
在根据本发明的方法的步骤b)中，用酸处理在步骤a)中获得的反应产物以产生至少一种通式(I)的化合物。
原则上，任何酸可用于步骤b)中的反应，即任何具有布朗斯台德或路易斯酸性的物质。合适的催化剂的实例是质子酸，如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸和对甲苯磺酸，酸性分子元素化合物，如氯化铝、三氟化硼、氯化锌、氧化酸性固体，如沸石、硅酸盐、铝酸盐、铝硅酸盐、粘土和酸性离子交换剂。
在一个优选实施方案中，反应步骤b)中所用的酸包含磷酸或由磷酸构成。
优选地，步骤b)中的反应在具有至少85℃的在1013.25hPa下的沸点的溶剂存在下进行。
优选地，步骤b)中的反应在500毫巴至10巴，更优选900毫巴至3巴范围内的压力下，尤其在环境压力下进行。
在一个优选实施方案中，步骤b)中的反应在选自烃和烃混合物，特别选自甲苯、二甲苯、重石脑油、石油醚、十氢化萘及其混合物的溶剂存在下进行。优选溶剂是甲苯。
在用作芳香化学品之前，可对步骤b)中获得的反应产物施以后处理。
在一个具体实施方案中，对步骤b)中获得的反应产物施以分离以获得至少一个富集通式(I)的化合物的馏分(F-I)和富集未反应的式(II)的化合物的馏分(F-II)。
优选对步骤b)中获得的反应产物施以蒸馏分离。用于蒸馏分离的合适装置包含蒸馏塔，如可配备泡罩、筛板、筛盘、规整填料(structured packings)、散堆填料(randompackings)、阀、侧取出口(side draws)等的板式塔，蒸发器，如薄膜蒸发器、降膜蒸发器、强制循环蒸发器、Sambay蒸发器等及其组合。优选在步骤e)中在至少一个带有分隔内部构件的蒸馏塔中对步骤b)中获得的反应产物施以蒸馏分离。
优选从步骤b)中获得的反应产物中分离出富集通式(I)的化合物的馏分(F-I)，所述馏分具有最多2重量％，特别优选最多1重量％，特别优选最多0.1重量％的3-甲基-环十五烷-1,5-二醇(IV)含量。
优选从步骤b)中获得的反应产物中分离出富集通式(I)的化合物的馏分(F-I)，所述馏分具有至少90重量％，特别优选至少95重量％，特别优选至少99重量％的化合物(I)含量。
优选将富集式(II)的化合物的馏分(F-II)再循环至步骤a)中的反应。
可通过本发明的方法获得的组合物特别适合作为香料或用于提供香料。
用作香料的根据本发明的组合物可视需要用这一应用领域中的至少一种常规溶剂稀释。合适的溶剂的实例是：乙醇、二丙二醇或其醚、邻苯二甲酸酯、丙二醇、或二醇的碳酸酯，优选乙醇。水也适合作为用于稀释根据本发明的香料组合物的溶剂并可有利地与合适的乳化剂一起使用。
基于可通过本发明的方法获得的化合物(I)的香料具有高稳定性和耐久性。可以纯形式或其混合物的形式通过本发明的方法获得的式(I)的化合物以宜人的麝香味为特征。
通过本发明的方法获得的香料适合并入如下文更详细描述的化妆品组合物以及公用和消费品或试剂，其中可将香料并入所提到的物品中或也可施加到此类物品上。在此，对本发明整体而言，感官有效量被理解为特别是指如预期使用时足以为使用者或消费者带来香味印象的量。
合适的化妆品组合物是所有常规化妆品组合物。所涉组合物优选是香精、淡香水、除臭剂、皂、淋浴凝胶、沐浴凝胶、霜、化妆水(lotions)、防晒霜、用于头发清洁和护理的组合物，如洗发水、护发素、发胶、液体或泡沫形式的头发定型组合物，和用于头发的其它清洁或护理组合物、在人体上用于装饰用途的组合物，如美容棒(cosmetic sticks)，例如口红、护唇膏、遮瑕棒(遮瑕膏)、胭脂、眼影笔、唇线笔、眼线笔、眉笔、修正笔(correctionpencils)、防晒棒、抗痤疮棒和同类产品，以及指甲油和用于指甲护理的其它产品。
通过本发明的方法获得的香料尤其适用于香精，例如作为淡香水、淋浴凝胶、沐浴凝胶和身体除臭剂。
它们也适用于将消费品或公用品加香，将它们并入其中或施加到其上并由此赋予它们令人愉快的清新绿色香调。消费品或公用品的实例是：室内空气除臭剂(空气护理)、用于织物的清洁组合物或护理组合物(尤其是洗涤剂、织物柔软剂)、织物处理组合物，如熨烫助剂、精练剂、清洁组合物、用于处理表面(例如家具、地板、厨房用具、玻璃板和窗户以及监视器)的护理组合物、漂白剂、洁厕块、水垢清除剂、肥料、建筑材料、除霉剂、消毒剂、用于汽车和交通工具护理的产品等。
下列实施例用于例示本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例
根据下列方法进行气相色谱分析(GC)：
GC***:Agilent 7890Series A；
GC柱:DB-WAX(30m(长度)、0.32mm(ID)、0.25μm(膜))；
注射器在230℃，检测器在280℃，流速1.5ml
温度程序:以3℃/min从80℃至250℃，250℃15分钟
停留时间:3-甲基-1,5-环十五烷二酮(II)tR＝42.9min
麝香烯酮(I)，4种异构体tR＝32.4、32.8、33.2、34.1min
(III.a)和(III.b)的混合物tR＝25.2、44.6min
3-甲基-1,5-环十五烷二醇tR＝54.1min
通过GC分析测定原材料和所得产物的浓度。通过使用色谱仪的软件积分离析物(educt)、产物和内标(二乙二醇二乙基醚)的峰下面积，进行定量分析。
转化率被定义为二酮(II)的面积％值和100％之差。
选择性被定义为
实施例1(对比):
1当量NaBH4，室温
表1:
量 mol 当量 组分
5g 0.020 1 3-甲基-1,5-环十五烷二酮(II)
0.6g 0.010 1 NaBH<sub>4</sub>
100mL EtOH
在室温下混合二酮(II)和EtOH。在室温下逐份加入NaBH4。该反应混合物在室温下搅拌6小时。每小时提取样品并通过GC进一步分析(见表2)。
实施例2:
0.5当量NaBH4，温度:0℃
表3:
量 mol 当量 组分
5g 0.020 1 3-甲基-1,5-环十五烷二酮(II)
0.37g 0.01 0.5 NaBH<sub>4</sub>
100mL EtOH
在室温下混合二酮(II)和EtOH。在0℃下逐份加入NaBH4。该反应混合物在0℃下搅拌6小时。每小时提取样品并通过GC进一步分析(见表4)。表4:
实施例3:
0.25当量NaBH4，RT
表5:
量 mol 当量 组分
5 g 0.020 1 3-甲基-1,5-环十五烷二酮(II)
0.185 g 0.005 0.25 NaBH<sub>4</sub>
100 mL EtOH
在室温下混合二酮(II)和EtOH。在RT下逐份加入NaBH4。该反应混合物在室温下搅拌6小时。每小时提取样品并通过GC进一步分析(见表6)。
在6小时后通过加入5％HCl溶液终止该反应。在加入50毫升水后，用100毫升二氯甲烷萃取产物。有机相进一步用50毫升饱和NaHCO3溶液洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。表6:
实施例4:
麝香烯酮(I)的合成
表7:
量 Mol 当量 组分
20 g 0.0657 1 3-甲基-1,5-环十五烷二酮(II)
0.63 g 0.0164 0.25 NaBH<sub>4</sub>
400 mL EtOH
在室温下混合二酮(II)和EtOH。在5℃下逐份加入NaBH4。该反应混合物在室温下搅拌3小时。在3小时后，提取样品并通过GC分析(见表8)。
在3小时后通过加入5％HCl溶液终止该反应。在加入50毫升水后，用100毫升二氯甲烷萃取产物。有机相进一步用50毫升饱和NaHCO3溶液洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。获得20.8克产物。
表8
表9:
量 Mol 当量 组分
20.8g 0.0174 1 (IIIa)+(IIIb)
1.7g 0.0139 0.8 磷酸(80％在水中)
100mL 甲苯
在室温下混合原材料并将反应混合物在回流下加热4.5小时。在冷却反应混合物后，有机相用10毫升水洗涤两次，此后用硫酸钠干燥有机相。然后蒸发溶剂并获得17.8克产物。
这代表32％的由3-甲基-1,5-环十五烷二酮(II)在两个步骤后获得化合物(I)的收率。如果回收未反应的3-甲基-1,5-环十五烷二酮(II)并再循环，可将收率提高到50％。

Claims (13)

1.一种制备至少一种通式(I)的化合物的方法
其中符号之一是单键且另一个是双键，
其包含
a)提供包含通式(II)的化合物的原材料
和使所述原材料与NaBH4反应以产生包含通式(IIIa)和(IIIb)的化合物的混合物的反应产物
且其中NaBH4以基于通式(II)的化合物的量计0.07至0.7摩尔当量的量使用；
b)用酸处理在步骤a)中获得的反应产物以产生至少一种通式(I)的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中在反应步骤a)中NaBH4以基于通式(II)的化合物的量计0.1至0.5摩尔当量的量使用。
3.根据前述权利要求任一项的方法，其中步骤a)中的反应在优选选自醇、醚、水及其混合物的溶剂存在下进行。
4.根据前述权利要求任一项的方法，其中步骤a)中的反应在具有1至7范围内的pKa值的酸或弱酸性阳离子交换剂存在下进行。
5.根据前述权利要求任一项的方法，其中步骤a)中的反应在苯甲酸存在下进行。
6.根据前述权利要求任一项的方法，其中步骤a)中的反应在-10至25℃，优选-5至15℃，特别是0至10℃的温度下进行。
7.根据前述权利要求任一项的方法，其中在步骤a)中相对于化合物(II)的转化率为10至80％，优选20至75％。
8.根据前述权利要求任一项的方法，其中对步骤a)中获得的反应产物施以至少一个后处理步骤，其选自
-未反应的NaBH4的去活化，
-除去选自溶剂、用于所述反应和/或未反应的NaBH4的去活化的酸、在未反应的NaBH4的去活化中获得的盐的至少一种组分。
9.根据前述权利要求任一项的方法，其中反应步骤b)中所用的酸包含磷酸或由磷酸构成。
10.根据前述权利要求任一项的方法，其中步骤b)中的反应在具有至少85℃的在1013.25hPa下的沸点的溶剂存在下进行。
11.根据前述权利要求任一项的方法，其中步骤b)中的反应在选自烃和烃混合物，特别选自甲苯、二甲苯、重石脑油、石油醚、十氢化萘及其混合物的溶剂存在下进行。
12.根据前述权利要求任一项的方法，其中对步骤b)中获得的反应产物施以分离以获得至少一个富集通式(I)的化合物的馏分(F-I)和富集未反应的式(II)的化合物的馏分(F-II)。
13.根据权利要求12的方法，其中将富集式(II)的化合物的馏分(F-II)再循环至步骤a)中的反应。
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