CN101932545A - 取代的环己烯酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备通式(I)的旋光性环己烯酮衍生物的方法，
Figure 200980103653.X_AB_0
其中R1和R2是有机残基。

Description

取代的环己烯酮
技术领域
本发明涉及有机合成领域，更特别地涉及一种通式(I)的旋光性环己烯酮衍生物的制备方法，
其中R1和R2如下定义。
背景技术
旋光性环己烯酮衍生物是合成各种更复杂化合物的有用的中间体或结构单元，所述更复杂化合物如类固醇或大环酮，已知它们是如某些C14、C15或C163-甲基环烯酮那样的有用的麝香味香料。
尽管这一事实，尽我们所知，现有技术仅报道了极少由非手性二酮或醇醛加合物制备旋光性环己烯酮衍生物的方法。
专利申请WO 2005/077875和WO 2007010483中，描述了手性氨基醇盐的用途以及非手性二酮或非手性醇醛加合物作为起始原料的用途。
另一文献(参见C.Agami et al.in Bulletin de la Société Chimique de France，1987，358)中，报道了催化量的左旋脯氨酸(仲氨基酸)用于获得类似于本发明之一的环己烯酮。然而，如下面将进一步示出的，实施例中的所述方法在用于本发明的基体中时是无效的。
因此，本发明的目的是提供一种可供选择的并有效的制备大量通式(I)旋光性环己烯酮的方法。
发明内容
我们已经发现了旋光性化合物(I)可以使用某些氨基酸衍生物以催化方式促进反应来制备。
因此，本发明的第一目的是制备通式(I)化合物的方法，
Figure BPA00001188002400021
其中星号意思是所述化合物(I)是旋光体的形式；
R1各自分开时是相同的，并表示非强制取代的非手性C1-7直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，或者，所述两个R1合起来表示非强制取代的直链C2-C12烷二基、烯二基或炔二基；
R2表示非强制取代的非手性C1-7直链、支链或环状的烷基或烯基，或非强制取代的苯基或苄基；
该方法通过使用一种反应体系来处理通式(II)或(III)之一的酮而进行，
所述反应体系包括：
-至少一种旋光性伯氨基酸的盐，或
-至少一种旋光性伯氨基酸，或
它们的混合物，
Figure BPA00001188002400031
其中星号、R1和R2具有以上表示的含义，化合物(II)可以是其立体异构体、非对映异构体中的任一种形式或是它们混合物的形式。
根据本发明的一个特定实施方案，两个R1合起来表示非强制取代的直链C6-C12烷二基或烯二基。
根据本发明一个特定实施方案，R2表示非手性C1-3直链或支链、或C5-6环状的烷基或烯基，或苯基或苄基。更特别地，所述R2可以表示甲基或苯基。
如上提到的，R1和R2可以被例如一个或两个基团取代。作为非限制性实例，所述基团是C1-5烷基、烷氧基或环烷基。
理解的是根据以上实施方案，相应的酮(II)或(III)的R1和R2具有相同的含义。
但是，在根据本发明另一个实施方案，酮(II)用作起始原料的情况下，所述化合物具有通式(II’)或(II”)，
其中OH和R2取代基是反式相对构型，星号.意思是所述化合物(II”)是旋光体。
所述化合物(I)的特定实施方案的实例是(S)-14-甲基-二环[9.4.0]十五碳-1(11)-烯-12-酮或(R)-14-甲基-二环[9.4.0]十五碳-1(11)-烯-12-酮或所述立体异构体的旋光性混合物，起始酮是3-甲基-1，5-环十五烷二酮。另一实施方案中，所述化合物(I)是15-甲基二环[10.4.0]十六碳-1(12)-烯-13-酮，起始酮是3-甲基-1，5-环十六烷二酮。
本发明的方法还用于制备旋光性13-甲基二环[8.4.0]十四碳-1(10)-烯-11-酮或15-甲基二环[10.4.0]十六碳-1(12)-烯-13-酮，它们分别是制备已知的麝香成分3-甲基-5-环十四烯-1-酮或3-甲基-5-环十六烯-1-酮的中间体。
执行本发明方法所需要的反应体系包括如上预期的旋光性伯氨基酸的盐形态或者旋光性伯氨基酸，或者是它们的混合物。
此处“旋光性伯氨基酸”的意思是α-氨基酸，其中氨基是NH2基团，并且其中所述氨基酸具有100％～5％之间的对映体过量(e.e.)。
通常，具有更高e.e.的旋光性伯氨基酸或盐提供的化合物(I)具有更高的e.e.。因此，根据本发明的特定实施方案，所述发明方法中使用了具有至少50％或甚至至少90％e.e.的旋光性伯氨基酸。
所述旋光性伯氨基酸的盐可以是羧酸盐或铵盐的形态。特别地，所述盐可以是以下通式的化合物，
Figure BPA00001188002400041
其中R3表示包含3～7个氮和/或氧原子的C6-C11烃基或非强制地包含1～4个例如氧、氮、硫、磷、卤素和/或硒的杂原子的C1-C16烃基；以及
M表示
-碱金属阳离子或C4-C15季铵，n是1；
-碱土金属阳离子，n是2；或
-镧系元素或(III)族(即，Y、Sc、La)阳离子，n是3。
特别地，所述基团R3可以是天然存在氨基酸或其衍生物的残基，换言之，所述盐衍生自天然氨基酸。
根据本发明的一个特定实施方案，R3可以表示非强制地包含一、二或三个氧、氮和/或硫原子的C1-C10烃基。
根据本发明的一个特定实施方案，R3可以表示以下基团之一：
-通式(C6H3(NO2)2)NH(CH2)4的基团；
-直链、支链或环状的C1-C7烷基或烯基；
-(CH2)cR4基团，其中c是1或2，R4表示COOR5或CON(R5)2，R5表示氢原子或苄基或C1-C5烷基或烯丙基；
-CH2R6基团，R6表示包含三个如氧、氮和/或硫的杂原子的C3-C9杂环；
-CH2OR5或CH(OR5)CH3基团，R5具有以上提供的含义；
-CH2(CH2)cR7，R7是NHC(NH)NH2、CH2N(R5)2、N(R5)2或CH(NH2)COOR5基团，c和R5具有以上提供的含义；
-(CH2)cC6H5-vR5’v基团，其中R5’表示R5基团、硝基、NR5 2基团或OR5基团或卤离子，v是0、1或2，c和R5具有以上提供的含义；或
-(CH2)cS(O)a(Q)bR8基团，其中a和b表示0或1，Q是O或NH，R8表示氢原子、R5基团、三苯甲基基团或(CH2)d(C6H5-vR5’v)基团，d是0或1，其中v、c及R5’具有以上提供的含义；
根据本发明的一个特定实施方案，所述R3基团表示：
-直链、支链或环状的C3-C7烷基，如异丙基、异丁基、仲丁基或环己基甲基；
-(CH2)cR4基团，其中c是1或2，R4表示COOH或CONH2；
-CH2R6基团，R6是C3H3N2或C8H6N杂环基团；
-CH2(CH2)cR7，R7是NHC(NH)NH2、CH2NH2基团，c具有以上提供的含义；
-(CH2)cC6H5-vR5’v基团，其中R5’表示R5基团、硝基或OR5基团，v是0、1或2，R5表示氢原子或甲基或苄基，c具有以上提供的含义；
-(CH2)2S(O)2R9或(CH2)2S(O)(NH)R9，其中R9表示C1-C5烷基；或
-(CH2)cSR8基团，其中R8表示氢原子、甲基或CH2(C6H5-vR5’v)基团，其中v、c及R5’具有以上提供的含义。
根据本发明的一个特定实施方案，M是碱金属阳离子、Ba2+、C6-C10季铵、La3+。
根据另一个实施方案，所述M可以有利地选自Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Ba2+、La3+或(C6H5CH2)(Me)3N+。
或者，所述盐可以是以下通式的化合物，
Figure BPA00001188002400061
其中R3与通式(III)中的含义相同，以及
X表示
-硝酸根、硫酸氢根、碳酸氢根、卤离子、C0-C18磺酸根、C0-C24硼酸根、C2-C18膦酸根或磷酸根或亚膦酸根、或C1-C12单羧酸根，m是1；或
-硫酸根、碳酸根或C2-C12双羧酸根，m是2，
-或通式为HvPO3 (3-v)-的阴离子，v是0、1、2或3。
根据本发明的一个特定实施方案，X是Cl-、C0-C7磺酸根、BF4 -、B(C6H5)4 -、(R4O)2P(O)O-、R4 2P(O)O-或R4P(O)(OH)O-，其中R4表示C1-C7烃基、C1-C6单羧酸根、C2-C6双羧酸根或HPO3 2-。
根据另一个实施方案，所述X可以有利地选自CF3SO3 -、nC18H30SO3 -、HSO4 -、CH3CO2 -、ClCH2CO2 -、樟脑磺酸根、C6H5SO3 -、MeC6H5SO3 -、BF4 -、(C6H5O)2P(O)O-、(BuO)2P(O)O-、(C6H5)2P(O)O-、(tBu)P(OH)2O-、(C6H5)P(OH)2O-、C1-C3烷基羧酸根、CF3COO-、(CF3SO3)2N-、草酸根或邻苯二甲酸根。
氨基酸盐可以用预先形成的盐的形态或其可以在使用前原位形成，例如通过将伯氨基酸和阳离子M或阴离子X的适当的盐预先混合，这些盐例如M的碱式盐或X的酸式盐。所述阳离子M或X的盐的典型实例由此后的实施例提供。
反应体系还可以包括旋光性伯氨基酸，即通式R3CH(NH2)COOH的化合物，其中R3优选具有与以上相同的含义。
如上提到的，通式(III)或(IV)的盐可以由通式R3CH(NH2)COOH的化合物得到。作为用于产生通式(III)或(IV)的盐，或作为反应体系的组分的所述旋光性伯氨基酸的非限制性实例，可以列举以下的物质作为非限制性实例：
苯丙氨酸、半胱氨酸及其S取代衍生物(例如苯基半胱氨酸、苄基半胱氨酸或三苯甲基半胱氨酸)、酪氨酸及其O取代衍生物(例如O-甲基酪氨酸或O-苄基酪氨酸)、二甲氧基苯丙氨酸、对-NO2-苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、甲硫氨酸砜/亚砜或还有丁硫氨酸砜亚胺(buthionine sulfoximine)、天冬酰胺或赖氨酸；
所述氨基酸是旋光体的形式。
根据本发明的一个特定实施方案，反应体系包括：
-至少一种旋光性伯氨基酸的盐；以及
-非强制选择的至少一种旋光性伯氨基酸。
根据本发明的一个特定实施方案，当旋光性伯氨基酸盐与旋光性伯氨基酸一起使用时，那么所述酸是相同的，例如，R3基团对于两种化合物是相同的。
根据本发明的一个特定实施方案，仅使用一种氨基酸盐以及非强制选择的一种氨基酸。
根据本发明方法的特定实施方案，使用通式(III)的氨基酸盐。
可以将旋光性伯氨基酸的盐(氨基酸盐)或旋光性伯氨基酸(氨基酸)以相对于起始原料(II)或(III)的大范围浓度加入到反应介质中。所述量可以是化学计量，或者高于化学计量或者甚至是催化量，即亚化学计量的用量。
作为氨基酸盐总用量值范围的非限制性实例，相对于起始酮(II)或(III)，可以列举0～3摩尔当量。优选地，旋光性伯氨基酸的盐的总浓度将为0.05～1.5摩尔当量。甚至更精确的，根据本发明的一些实施方案，氨基酸盐总浓度将为0.1～1.0摩尔当量。不用说所述氨基酸盐的最佳浓度将取决于该盐的种类和反应的预期时间。
类似地，作为氨基酸总浓度值的非限制性实例，相对于起始酮(II)或(III)，可以列举0.0～3摩尔当量。优选地，旋光性伯氨基酸总浓度将为0.05～1.0摩尔当量。
甚至更精确的，根据本发明的一些实施方案，氨基酸总浓度相对于氨基酸盐总浓度将为0.1～10摩尔当量。
而且，不用说所述氨基酸的最佳浓度将取决于氨基酸的种类和反应的预期时间。
本发明方法的副产品是水。根据本发明的一个特定实施方案，该方法可以在除去水的手段存在下进行。根据本发明的一个优选实施方案，该方法在所述除水装置存在下进行。
此处“除水手段”的意思是一种能够俘获在反应期间形成的水的化合物或物质(化学手段)、或能够从反应介质中除去水的任意实验条件(物理手段)。换言之，所述手段可以从反应介质中除去在反应期间形成的水，其既可以通过化学机制(例如吸收机制或通过化学反应的手段)也可以通过物理机制(例如普通蒸馏或共沸蒸馏)。
典型地，有用的化学手段的非限制性实例是：
i)碱金属或碱土金属氢化物，如NaH、KH、CaH2、LiH、MgH2；
ii)能够与水形成笼形包合物(clathrate)的反应介质不可溶的无机材料，例如无水沸石，优选4或型，或无水MgSO4、Na2SO4、Na2O、CaCl2或MgCl2；或
iii)能够与水反应形成非酸性化合物的有机材料，例如原酸酯、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺或1-三甲基-甲硅烷基咪唑。
可以将化学除水手段以大范围用量加入到反应介质中，加入量取决于除水手段的确切种类。通常，可以观察到所应用除水手段的量越高、或越有效，其对于该方法越好。但是，加入量超过俘获所有理论上可以形成的水理论上需要量的三倍，不提供任何明显的附加收益。相同原因还适用于使用物理除水手段时。
本发明方法可以在溶剂的存在下进行。所述溶剂必须是与反应物化学相容的，并不使催化体系失活。
合适的溶剂是有机质子或非质子溶剂，它们有与实验条件相适应的沸点。这类溶剂的非限制性实例是C3-C9醚、酯、酰胺、芳烃、直链或支链或环状的烃、氯化溶剂及其混合物。更优选的，该溶剂是C4-C6醚例如THF、2-甲基-THF、或二氧杂环己烷，C3-C6酰胺，例如DMF或N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、甲苯、对二甲苯、N-甲基吗啉、tetronic、环丁砜、DMSO、四乙二醇二甲醚及其混合物。
任何本发明方法的实施方案中，进行本发明方法的温度为10℃～150℃，优选20℃～100℃。当然本领域技术人员也可以选择优选的温度作为起始和最终产物和/或最后溶剂的熔点和沸点的函数。
具体实施方式
实施例
现在将通过如下实施例进一步详细描述本发明所有实施方案，其中缩写具有本领域的通常含义，温度以摄氏度(℃)表示；NMR光谱数据在CDCl3中对于1H或13C分别采用360MHz或400MHz机器记录，化学位移δ关于作为标准物的TMS以ppm表示，以Hz表达偶合常数J。
实施例1
旋光性14-甲基-二环[9.4.0]十五碳-1(11)-烯-12-酮的制备
Figure BPA00001188002400101
a)一般程序：
在反应容器中，通过在60～70℃真空(8mbar)下在0.5ml的DMSO中搅拌旋光性伯氨基酸和阳离子M或阴离子X的适当的盐18小时以原位形成催化体系。然后在0.7ml的DMSO中加入250mg的3-甲基-1，5-环十五烷二酮。计算DMSO存在的总量以在反应开始时保持起始二酮的浓度在0.1～1M。
在60℃真空(8mbar)下搅拌反应混合物，接着GC。为了使反应停止，采用水或饱和NH4Cl水溶液对混合物进行水解。在采用二***萃取水层之后，有机层用MgSO4进行干燥并过滤。在真空下除去溶剂，残余物通过快速分离色谱或通过球对球(bulb to bulb)蒸馏进行纯化，得到预期产物，即(S)-14-甲基-二环[9.4.0]十五碳-1(11)-烯-12-酮或(R)-14-甲基-二环[9.4.0]十五碳-1(11)-烯-12-酮或所述立体异构体的旋光性混合物，这由氨基酸的构型而定。
1H-NMR：1.04(d，J＝6.1，3H)，1.18-1.46(m，10H)，1.50-1.75(m，4H)，1.97-2.15(m，3H)，2.30-2，40(m，3H)，2.41-2.56(m，3H)。
13C-NMR：21.3，23.5，24.6，25.1，25.3，25.5，26.0，26.2，26.6，29.7，32.3，38.3，46.7，136.3，158.2，199.7。
所得结果示于表1。
表1：最终产物的产率和e.e.与所用催化体系的关系
Figure BPA00001188002400111
Figure BPA00001188002400121
Figure BPA00001188002400131
Figure BPA00001188002400141
*：氨基酸、阳离子M或阴离子X的盐以及起始二酮直接在60℃真空下的DMSO中反应
a)催化体系包括旋光性伯氨基酸的盐形态以及旋光性伯氨基酸的混合物
b)旋光性伯氨基酸
1)相对于起始二酮加入的摩尔当量的数值
2)以天数计的反应持续时间
3)通过GC测定的
4)通过将最终产物与过量的LiAlH4在干THF中反应测定的。水解、过滤并在Et2O中萃取后，所得烯丙醇用手性柱(CHIRASIL DEX DB)通过GC分析以确定所得烯丙醇的对映体过量
5)反应在2.4ml的DMSO中进行
6)反应在NMP中进行
7)在催化体系原位形成(在60℃真空下)后，反应在大气压下进行
8)氨基酸、阳离子M的盐以及起始二酮直接在60℃的DMSO中反应
9)反应在Agami等描述的条件(参见Bulletin de la Société Chimique de France，1987，358)下进行，但在室温的DMF中
10)反应使用不是伯氨基酸的氨基酸进行，但是用本发明的程序
实施例2
旋光性15-甲基二环[10.4.0]十六碳-1(12)-烯-13-酮的制备
a)一般程序：
在反应容器中，通过在60℃真空(8mbar)下在0.13ml的DMSO中搅拌旋光性伯氨基酸和阳离子M或阴离子X的适当的盐18小时以原位形成催化体系。冷却到40℃后，在0.1ml的DMSO中加入50mg的3-甲基-1，5-环十六烷二酮。计算DMSO存在的总量以在反应开始时保持起始二酮的浓度在0.1～1M。
在40℃真空(8mbar)下搅拌反应混合物，接着GC。为了使反应停止，采用水或饱和NH4Cl水溶液对混合物进行水解。在采用二***萃取水层之后，有机层用MgSO4进行干燥并过滤。在真空下除去溶剂，残余物通过快速分离色谱或通过球对球蒸馏进行纯化，得到预期产物，即(S)-15-甲基-二环[10.4.0]十六碳-1(12)-烯-13-酮或(R)-15-甲基-二环[10.4.0]十六碳-1(12)-烯-13-酮或所述立体异构体的旋光性混合物，这由氨基酸的构型而定。
1H-NMR：2.47-2.20(m，6H)，2.14-1.99(m，3H)，1.69-1.37(m，14H)，1.27-1.21(m，2H)，1.02(d，J＝5.1，3H)。
13C-NMR：199.8，158.5，135.1，46.5，38.9，31.9，29.8，27.0，26.3，25.7，25.5，25.1，24.2，23.0，22.8，22.0，21.2。
所得结果示于表2。
表2：最终产物的产率和e.e.与所用氨基酸的关系
Figure BPA00001188002400161
*：氨基酸、阳离子M或阴离子X的盐以及起始二酮直接在60℃真空下的DMSO中反应。
**：氨基酸、阳离子M或阴离子X的盐以及起始二酮直接在40℃真空下的DMSO中反应。
a)、b)、1)、2)、3)及4)如实施例1中所释。
实施例3
旋光性14-甲基-二环[9.4.0]十五碳-1(11)-烯-12-酮的制备
Figure BPA00001188002400171
a)一般程序：
在反应容器中，通过在60℃下在16ml的DMSO中搅拌旋光性伯氨基酸和阴离子X的适当的盐以原位形成催化体系。然后在10ml的DMSO中加入4g的(11RS，14RS)-1-羟基-14-甲基-二环[9.4.0]十五碳-12-酮。计算DMSO存在的总量以在反应开始时保持起始酮的浓度在0.1～1M。
在60℃下搅拌反应混合物，接着GC。为了使反应停止，采用水或饱和NH4Cl水溶液对混合物进行水解。在采用二***萃取水层之后，有机层用MgSO4进行干燥并过滤。在真空下除去溶剂，残余物通过快速分离色谱或通过球对球蒸馏进行纯化，得到预期产物，即(S)-14-甲基-二环[9.4.0]十五碳-1(11)-烯-12-酮或(R)-14-甲基-二环[9.4.0]十五碳-1(11)-烯-12-酮或所述立体异构体的旋光性混合物，这由氨基酸的构型而定。
1H-NMR：1.04(d，J＝6.1，3H)，1.18-1.46(m，10H)，1.50-1.75(m，4H)，1.97-2.15(m，3H)，2.30-2，40(m，3H)，2.41-2.56(m，3H)。
13C-NMR：21.3，23.5，24.6，25.1，25.3，25.5，26.0，26.2，26.6，29.7，32.3，38.3，46.7，136.3，158.2，199.7。
所得结果示于表3。
表3：最终产物的产率和e.e.与所用氨基酸的关系
Figure BPA00001188002400181
a)、b)、1)、2)、3)及4)如实施例1中所释。
实施例4
旋光性3-丁基-5-甲基-2-丙基-2-环己烯-1-酮的制备
Figure BPA00001188002400191
在反应容器中，通过在0.3ml的DMSO中搅拌旋光性伯氨基酸和阴离子X或阳离子M的适当的盐以原位形成催化体系。然后在0.3ml的DMSO中加入50mg的7-甲基-5，9-十三烷二酮。计算DMSO存在的总量以在反应开始时保持起始二酮的浓度在0.1～1mol/L。
在25℃下搅拌反应混合物，接着GC。为了使反应停止，采用水或饱和NH4Cl水溶液对混合物进行水解。在采用二***萃取水层之后，有机层用MgSO4进行干燥并过滤。在真空下除去溶剂，残余物通过快速分离色谱进行纯化，得到预期产物，即(S)-3-丁基-5-甲基-2-丙基-2-环己烯-1-酮或(R)-3-丁基-5-甲基-2-丙基-2-环己烯-1-酮或所述立体异构体的旋光性混合物，这由氨基酸的构型而定。
1H-NMR：0.89(t，J＝7.7，3H)，0.94(t，J＝7.2，3H)，1.02(d，J＝6.2，3H)，1.27-1.49(m，6H)，1.98-2.13(m，3H)，2.17-2.29(m，4H)，2.33(d，J＝15.3，1H)，2.45(d，J＝14.4，1H)。
13C-NMR：14.0，14.3，21.2，22.9，23.0，27.0，29.8，30.1，34.7，39.1，46.2，135.0，158.3，199.5。
所得结果示于表4。
表4：最终产物的产率和e.e.与所用氨基酸的关系
Figure BPA00001188002400211
a)、b)、1)、2)、3)及4)如实施例1中所释。
5)反应在Agami等描述的条件(参见Bulletin de la Société Chimique de France，1987，358)下进行，但在室温的DMF中
CSA＝龙脑烯磺酸
实施例5
旋光性13-甲基-二环[8.4.0]十四碳-1(10)-烯-11-酮的制备
a)一般程序：
在反应容器中，通过在60℃真空(8mbar)下在0.15ml的DMSO中搅拌旋光性伯氨基酸和阳离子M或阴离子X的适当的盐18小时以原位形成催化体系。然后在0.15ml的DMSO中加入50mg的3-甲基-1，5-环十四烷二酮。计算DMSO存在的总量以在反应开始时保持起始二酮的浓度在0.1～1M。
在60℃真空(8mbar)下搅拌反应混合物，接着GC。为了使反应停止，采用水或饱和NH4Cl水溶液对混合物进行水解。在采用二***萃取水层之后，有机层用MgSO4进行干燥并过滤。在真空下除去溶剂，残余物通过快速分离色谱或通过球对球蒸馏进行纯化，得到预期产物，即(S)-13-甲基-二环[8.4.0]十四碳-1(10)-烯-11-酮或(R)-13-甲基-二环[8.4.0]十四碳-1(10)-烯-11-酮或所述立体异构体的旋光性混合物，这由氨基酸的构型而定。
1H-NMR：1.05(d，J＝6.2，3H)，1.14-1.50(m，10H)，1.56-1.8(m，2H)，1.71-1.80(m，2H)，1.94-2.20(m，3H)，2.44-2.55(m，4H)。
13C-NMR：21.1，21.3，21.4，23.4，25.5，25.7，25.8，27.1，29.7，32.7，38.0，46.7，134.8，158.4，199.5。
所得结果示于表5。
表5：最终产物的产率和e.e.与所用氨基酸的关系
Figure BPA00001188002400221
a)、b)、1)、2)、3)及4)如实施例1中所释。
实施例6
旋光性3-丁基-5-苯基-2-丙基-2-环己烯-1-酮的制备
Figure BPA00001188002400231
在反应容器中，通过在0.3ml的DMSO中搅拌旋光性伯氨基酸和阴离子X或阳离子M的适当的盐以原位形成催化体系。然后在0.3ml的DMSO中加入50mg的7-苯基-5，9-十三烷二酮。计算DMSO存在的总量以在反应开始时保持起始二酮的浓度在0.1～1mol/L。
在25℃下搅拌反应混合物，接着GC。为了使反应停止，采用水或饱和NH4Cl水溶液对混合物进行水解。在采用二***萃取水层之后，有机层用MgSO4进行干燥并过滤。在真空下除去溶剂，残余物通过快速分离色谱进行纯化，得到预期产物，即(S)-3-丁基-5-苯基-2-丙基-2-环己烯-1-酮或(R)-3-丁基-5-苯基-2-丙基-2-环己烯-1-酮或所述立体异构体的旋光性混合物，这由氨基酸的构型而定。
1H-NMR：0.93(t，J＝7.4，6H)，1.33-1.55(m，6H)，2.24-2.36(m，4H)，2.52-2.74(m，4H)，3.18-3.27(m，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.31-7.36(m，2H)。
13C-NMR：13.9，14.3，22.9，23.0，27.2，27.4，34.7，38.7，40.5，44.7，126.7，126.8，128.7，135.3，143.7，158.1，198.7。
所得结果示于表6。
表6：最终产物的产率和e.e.与所用氨基酸的关系
Figure BPA00001188002400241
a)、b)、1)、2)、3)及4)如实施例1中所释。
实施例7
旋光性2-乙基-5-甲基-3-丙基-2-环己烯-1-酮的制备
在反应容器中，通过在0.3ml的DMSO中搅拌旋光性伯氨基酸和阴离子X或阳离子M的适当的盐以原位形成催化体系。然后在0.3ml的DMSO中加入50mg的6-甲基-4，8-十一烷二酮。计算DMSO存在的总量以在反应开始时保持起始二酮的浓度在0.1～1mol/L。
在25℃下搅拌反应混合物，接着GC。为了使反应停止，采用水或饱和NH4Cl水溶液对混合物进行水解。在采用二***萃取水层之后，有机层用MgSO4进行干燥并过滤。在真空下除去溶剂，残余物通过快速分离色谱进行纯化，得到预期产物，即(S)-2-乙基-5-甲基-3-丙基-2-环己烯-1-酮或(R)-2-乙基-5-甲基-3-丙基-2-环己烯-1-酮或所述立体异构体的旋光性混合物，这由氨基酸的构型而定。
1H-NMR：0.92(t，J＝7.8，3H)，0.97(t，J＝7.2，3H)，1.03(d，J＝5.9，3H)，1.45-1.58(m，2H)，1.98-2.13(m，3H)，2.20-2.37(m，5H)，2.45(d，J＝14.4，1H)。
13C-NMR：14.1，14.3，18.3，21.2，29.8，36.7，39.0，46.2，136.6，157.6，199.3。
所得结果示于表7。
表7：最终产物的产率和e.e.与所用氨基酸的关系
Figure BPA00001188002400251
a)、b)、1)、2)、3)及4)如实施例1中所释。
实施例8
旋光性(-)-(3S，9Z)-3-甲基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13-十氢-1H-苯 并环十一碳烯-1-酮的制备
Figure BPA00001188002400252
a)一般程序：
在反应容器中，在60℃下在0.5ml的DMSO中使氨基酸、阳离子M或阴离子X的盐和起始二酮(10Z)-3-甲基-10-环十五烯-1，5-二酮直接反应。
在60℃真空(8mbar)下搅拌反应混合物，接着GC。为了使反应停止，采用水或饱和NH4Cl水溶液对混合物进行水解。在采用二***萃取水层之后，有机层用MgSO4进行干燥并过滤。在真空下除去溶剂，残余物通过快速分离色谱或球对球蒸馏进行纯化，得到预期产物，即顺式-(S)-3-甲基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13-十氢-1H-苯并环十一碳烯-1-酮或所述立体异构体的旋光性混合物，这由氨基酸的构型而定。
顺式-：
13C-NMR：21.3，22.9，24.9，26.3，27.8，29.6，29.8，30.3，32.8，38.1，46.5，131.7，132.5，160.5，199.9。
所得结果示于表8。
表8：最终产物的产率和e.e.与所用催化体系的关系
Figure BPA00001188002400261
a)、b)、1)、2)、3)及4)如实施例1中所释。
实施例9
旋光性(3R或3S，9E)-3-甲基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13-十氢-1H- 苯并环十一碳烯-1-酮的制备
Figure BPA00001188002400262
a)一般程序：
在反应容器中，在60℃真空下在0.5ml的DMSO中使氨基酸、阳离子M或阴离子X的盐和起始二酮(10E)-3-甲基-10-环十五碳烯-1，5-二酮直接反应。
在60℃真空(8mbar)下搅拌反应混合物，接着GC。为了使反应停止，采用水或饱和NH4Cl水溶液对混合物进行水解。在采用二***萃取水层之后，有机层用MgSO4进行干燥并过滤。在真空下除去溶剂，残余物通过快速分离色谱或球对球蒸馏进行纯化，得到预期产物，即反式-(S)-3-甲基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13-十氢-1H-苯并环十一碳烯-1-酮或反式-(R)-3-甲基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13-十氢-1H-苯并环十一碳烯-1-酮或所述立体异构体的旋光性混合物，这由氨基酸的构型而定。
反式-：
1H-NMR：1.01(d，J＝6.1，3H)，1.20-1.34(m，4H)，1.42-1.70(m，6H)，1.93-2.20(m，7H)，2.22-2.36(m，2H)，2.40-2.54(m，2H)。
13C-NMR：21.3，23.8，26.0，26.8，28.3，29.8，33.4，33.7，34.3，38.1，46.5，130.9，132.3，135.8，156.6，200.4。
所得结果示于表9。
表9：最终产物的产率和e.e.与所用催化体系的关系
Figure BPA00001188002400271
a)、b)、1)、2)、3)及4)如实施例1中所释。
实施例10
旋光性3-(己-5-烯基)-5-甲基-2-(戊-4-烯基)-2-环己烯-1-酮的 制备
在反应容器中，通过在0.3ml的DMSO中搅拌旋光性伯氨基酸和阴离子X的适当的盐以原位形成催化体系。然后在0.3ml的DMSO中加入50mg的9-甲基-1，16-十七碳二烯-7，11-二酮。计算DMSO存在的总量以在反应开始时保持起始二酮的浓度在0.1～1mol/L。
在25℃下搅拌反应混合物，接着GC。为了使反应停止，采用水或饱和NH4Cl水溶液对混合物进行水解。在采用二***萃取水层之后，有机层用MgSO4进行干燥并过滤。在真空下除去溶剂，残余物通过快速分离色谱进行纯化，得到预期产物，即(S)-3-(己-5-烯基)-5-甲基-2-(戊-4-烯基)-2-环己烯-1-酮或(R)-3-(己-5-烯基)-5-甲基-2-(戊-4-烯基)-2-环己烯-1-酮或所述立体异构体的旋光性混合物，这由氨基酸的构型而定。
1H-NMR：1.02(d，J＝6.1，3H)，1.33-1.52(m，6H)，1.97-2.14(m，6H)，2.19-2.40(m，5H)，2.42-2.50(m，2H)，4.90-5.08(m，4H)，5.73-5.89(m，2H)。
13C-NMR：21.2，24.6，27.3，28.8，29.0，29.8，33.5，34.0，34.7，39.1，46.2，114.4，114.8，135.0，138.4，138.8，158.1，199.4。
所得结果示于表10。
表10：最终产物的产率和e.e.与所用氨基酸的关系
Figure BPA00001188002400291
a)、b)、1)、2)、3)及4)如实施例1中所释。
实施例11
旋光性13-甲基-二环[8.4.0]十四碳-1(10)-烯-11-酮的制备
Figure BPA00001188002400292
a)一般程序：
在反应容器中，通过在60℃下在0.2ml的DMSO中搅拌旋光性伯氨基酸和阴离子X的适当的盐以原位形成催化体系。然后加入50mg的(10RS，13RS)-1-羟基-13-甲基-二环[8.4.0]十四碳-11-酮。计算DMSO存在的总量以在反应开始时保持起始二酮的浓度在0.1～1M。
在60℃下搅拌反应混合物，接着GC。为了使反应停止，采用水或饱和NH4Cl水溶液对混合物进行水解。在采用二***萃取水层之后，有机层用MgSO4进行干燥并过滤。在真空下除去溶剂，残余物通过快速分离色谱或球对球蒸馏进行纯化，得到预期产物。
1H-NMR：1.05(d，J＝6.2，3H)，1.14-1.50(m，10H)，1.56-1.8(m，2H)，1.71-1.80(m，2H)，1.94-2.20(m，3H)，2.44-2.55(m，4H)。
13C-NMR：21.1，21.3，21.4，23.4，25.5，25.7，25.8，27.1，29.7，32.7，38.0，46.7，134.8，158.4，199.5。
所得结果示于表11。
表11：最终产物的产率和e.e.与所用氨基酸的关系
Figure BPA00001188002400301
a)、b)、1)、2)、3)及4)如实施例1中所释。

Claims (9)

1.一种制备通式(I)化合物的方法，
Figure FPA00001188002300011
其中星号意思是所述化合物(I)是旋光体的形式；
R1各自分开时是相同的，并表示非强制取代的非手性C1-7直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，或者，所述两个R1合起来表示非强制取代的直链C2-C12烷二基、烯二基或炔二基；
R2表示非强制取代的非手性C1-7直链、支链或环状的烷基或烯基，或非强制取代的苯基或苄基；
该方法通过使用一种反应体系来处理通式(II)或(III)之一的酮而进行，
所述反应体系包括：
-至少一种旋光性伯氨基酸的盐，或
-至少一种旋光性伯氨基酸，或
它们的混合物，
Figure FPA00001188002300012
其中星号、R1和R2具有以上表示的含义，化合物(II)可以是其立体异构体、非对映异构体中的任一种形式或它们混合物的形式。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于所述化合物(I)是(S)-14-甲基-二环[9.4.0]十五碳-1(11)-烯-12-酮或(R)-14-甲基-二环[9.4.0]十五碳-1(11)-烯-12-酮或所述立体异构体的旋光性混合物，起始酮是3-甲基-1，5-环十五烷二酮，或者所述化合物(I)是15-甲基二环[10.4.0]十六碳-1(12)-烯-13-酮，起始酮是3-甲基-1，5-环十六烷二酮，或者所述化合物(I)是(R)-13-甲基二环[8.4.0]十四碳-1(10)-烯-11-酮或(S)-13-甲基二环[8.4.0]十四碳-1(10)-烯-11-酮或所述立体异构体的旋光性混合物，起始酮是3-甲基-1，5-环十四烷二酮，或者所述化合物(I)是(R)-15-甲基二环[10.4.0]十六碳-1(12)-烯-13-酮或(S)-15-甲基二环[10.4.0]十六碳-1(12)-烯-13-酮或所述立体异构体的旋光性混合物，起始酮是3-甲基-1，5-环十六烷二酮。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于所述旋光性伯氨基酸的盐是通式(III)的化合物，
Figure FPA00001188002300021
其中R3表示包含3～7个氮和/或氧原子的C6-C11烃基或非强制地包含1～4个例如氧、氮、硫、磷、卤素和/或硒的杂原子的C1-C16烃基；以及
M表示
-碱金属阳离子或C4-C15季铵，n是1；
-碱土金属阳离子，n是2；或
-镧系元素或(III)族阳离子，n是3。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于所述M是碱金属阳离子、Ba2+、C6-C10季铵、La3+。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于所述旋光性伯氨基酸的盐是通式(IV)的化合物，
Figure FPA00001188002300031
其中R3与通式(III)中的含义相同，以及
X表示
-硝酸根、硫酸氢根、碳酸氢根、卤离子、C0-C18磺酸根、C0-C24硼酸根、C2-C18膦酸根或磷酸根或亚膦酸根、或C1-C12单羧酸根，m是1；或
-硫酸根、碳酸根或C2-C12双羧酸根，m是2，
-或通式为HvPO3 (3-v)-的阴离子，v是0、1、2或3。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于该反应体系包括：
-至少一种旋光性伯氨基酸的盐；以及
-非强制选择的至少一种旋光性伯氨基酸。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于相对于旋光性伯氨基酸的盐的总浓度，加入反应介质中的旋光性伯氨基酸的总浓度范围是00.1～10摩尔当量。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于通过使至少一种旋光性伯氨基酸与阳离子M或阴离子X的适当的盐反应以原位形成该旋光性伯氨基酸的盐。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于该方法在除水手段存在下进行。
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