CN109475628A - T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法 - Google Patents

T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109475628A
CN109475628A CN201780044285.0A CN201780044285A CN109475628A CN 109475628 A CN109475628 A CN 109475628A CN 201780044285 A CN201780044285 A CN 201780044285A CN 109475628 A CN109475628 A CN 109475628A
Authority
CN
China
Prior art keywords
polypeptide
amino acid
variant
acid sequence
substitution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780044285.0A
Other languages
English (en)
Inventor
罗纳德·D·赛德尔三世
罗多尔福·查帕罗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kuer Biopharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kuer Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kuer Biopharmaceutical Co Ltd filed Critical Kuer Biopharmaceutical Co Ltd
Publication of CN109475628A publication Critical patent/CN109475628A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70521—CD28, CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70532—B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70575—NGF/TNF-superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • C07K14/7151—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for tumor necrosis factor [TNF], for lymphotoxin [LT]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/76—Albumins
    • C07K14/77—Ovalbumin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本公开提供了包含两种不同的免疫调节多肽的T细胞调节性多聚体多肽，所述免疫调节多肽中的至少一种是变体免疫调节多肽。本公开提供了包含编码所述T细胞调节性多聚体多肽的核苷酸序列的核酸，以及包含所述核酸的宿主细胞。本公开提供了调节T细胞的活性的方法；所述方法包括使所述T细胞与本公开的T细胞调节性多聚体多肽接触。

Description

T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法
交叉引用
本申请要求2016年5月18日提交的美国临时专利申请号62/338,410的权益，所述临时专利申请以引用的方式整体并入本文。
引言
适应性免疫应答涉及存在于T细胞表面上的T细胞受体(TCR)与抗原呈递细胞(APC)表面上非共价呈递的小肽抗原通过主要组织相容性复合物(MHC；在人类中也称为人白细胞抗原(HLA)复合物)接合。这种接合代表了免疫***靶向机制，并且是T细胞调节(活化或抑制)和效应子功能的必需分子相互作用。在表位特异性细胞靶向后，通过APC上发现的共刺激蛋白与T细胞的对应物共刺激蛋白的接合而活化靶向的T细胞。两种信号–表位/TCR结合和APC共刺激蛋白与T细胞共刺激蛋白的接合–均是驱动T细胞特异性和活化或抑制所必需的。TCR对给定表位具有特异性；然而，共刺激蛋白不是表位特异性的，而是通常在所有T细胞或大T细胞亚群上表达。
发明内容
本公开提供了包含两种不同的免疫调节多肽的T细胞调节性多聚体多肽，所述免疫调节多肽中的至少一种是变体免疫调节多肽。本公开提供了包含编码所述T细胞调节性多聚体多肽的核苷酸序列的核酸，以及包含所述核酸的宿主细胞。本公开提供了调节T细胞的活性的方法；所述方法包括使所述T细胞与本公开的T细胞调节性多聚体多肽接触。
附图说明
图1A-1C示意性地描绘本公开的T细胞调节性多聚体多肽的各种实施方案。在这些实施方案中，二硫键在单独的多肽中存在的MHC(例如，HLA)多肽之间形成。
图2提供野生型CD80多肽的氨基酸序列。
图3提供野生型4-1BBL多肽的氨基酸序列。
图4A-4C提供野生型CD86多肽的氨基酸序列。
图5提供野生型4-1BB多肽的氨基酸序列。
图6A-6C提供免疫球蛋白Fc多肽的氨基酸序列。
图7A-7C提供人白细胞抗原(HLA)I类重链多肽的氨基酸序列。信号序列加下划线。
图8提供来自智人(NP_004039.1；SEQ ID NO:63)、黑猩猩(NP_001009066.1；SEQID NO:64)、猕猴(NP_001040602.1；SEQ ID NO:65)、黄牛(NP_776318.1；SEQ ID NO:66)以及小家鼠(NP_033865.2；SEQ ID NO:67)的β-2微球蛋白(β2M)前体(即，包括前导序列)的多重氨基酸序列比对。氨基酸1-20是信号肽。
图9描绘ExpiCHO-S细胞中不同synTac的表达。
图10A-10N提供本文公开的示例性synTac多肽的氨基酸序列，和编码所述多肽的核苷酸序列。
图11描绘synTac 290-345(包含野生型CD80、野生型4-1BBL)对T细胞活力的影响。
图12描绘synTac 290-345(包含野生型CD80、野生型4-1BBL)对T细胞增殖的影响。
图13描绘synTac 290-345(包含野生型CD80、野生型4-1BBL)对T细胞的IFNγ产生的影响。
图14描绘synTac 290-345(包含野生型CD80、野生型4-1BBL)对T细胞的TNFα产生的影响。
图15描绘syntac 639-349(包含亲和力减弱的CD80(CD80-K86A)和亲和力减弱的4-1BBL(4-1BBL-K127A))对T细胞活力的影响。
图16描绘syntac 639-349(包含亲和力减弱的CD80(CD80-K86A)和亲和力减弱的4-1BBL(4-1BBL-K127A))对T细胞增殖的影响。
图17描绘syntac 639-349(包含亲和力减弱的CD80(CD80-K86A)和亲和力减弱的4-1BBL(4-1BBL-K127A))对T细胞的IFNγ产生的影响。
图18描绘syntac 639-349(包含亲和力减弱的CD80(CD80-K86A)和亲和力减弱的4-1BBL(4-1BBL-K127A))对T细胞的TNFα产生的影响。
图19描绘4-1BBL/CD80synTac对体内肿瘤体积的影响。
定义
本文可互换使用的术语“多核苷酸”和“核酸”是指任何长度的核苷酸(核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸)的聚合形式。因此，此术语包括但不限于单链、双链或多链DNA或RNA、基因组DNA、cDNA、DNA-RNA杂交体、或包含嘌呤碱基和嘧啶碱基或其他天然的、化学或生物化学修饰的、非天然的或衍生的核苷酸碱基的聚合物。
术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用并且是指具有任何长度的氨基酸的聚合形式，其可包括编码和非编码的氨基酸、化学或生物化学修饰的或衍生的氨基酸以及具有修饰的肽主链的多肽。
多核苷酸或多肽与另一多核苷酸或多肽具有一定百分比的“序列同一性”，这意味着当比对时，当比较两个序列时，所述百分比的碱基或氨基酸是相同的，并且处于相同的相对位置中。可以许多不同的方式来确定序列同一性。为了确定序列同一性，可使用在包括ncbi.nlm.nili.gov/BLAST、ebi.ac.uk/Tools/msa/tcoffee/、ebi.ac.uk/Tools/msa/muscle/、mafft.cbrc.jp/alignment/software/的万维网网址上可获得的各种方便的方法和计算机程序(例如，BLAST、T-COFFEE、MUSCLE、MAFFT等)来比对序列。参见，例如Altschul等人(1990),J.Mol.Bioi.215:403-10。
术语“保守氨基酸取代”是指具有相似侧链的氨基酸残基的蛋白质中的可互换性。例如，具有脂肪族侧链的一组氨基酸由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸组成；具有脂肪族-羟基侧链的一组氨基酸由丝氨酸和苏氨酸组成；具有含酰胺侧链的一组氨基酸由天冬酰胺和谷氨酰胺组成；具有芳香族侧链的一组氨基酸由苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸组成；具有碱性侧链的一组氨基酸由赖氨酸、精氨酸和组氨酸组成；具有酸性侧链的一组氨基酸由谷氨酸酯和天冬氨酸酯组成；并且具有含硫侧链的一组氨基酸由半胱氨酸和甲硫氨酸组成。示例性保守氨基酸取代基团是：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸-甘氨酸以及天冬酰胺-谷氨酰胺。
如本文所用的“结合”(例如参考本公开的T细胞调节性多聚体多肽与T细胞上的多肽(例如，T细胞受体)的结合)是指之间的非共价相互作用。结合相互作用通常特征在于解离常数(KD)小于10-6M、小于10-7M、小于10-8M、小于10-9M、小于10-10M、小于10-11M、小于10-12M、小于10-13M、小于10-14M或小于10-15M。“亲和力”是指结合的强度，增加的结合亲和力与较低的KD相关。
如本文所用的术语“免疫突触”或“免疫突触”通常是指适应性免疫应答的两种相互作用免疫细胞之间的天然界面，包括例如抗原呈递细胞(APC)或靶细胞与效应细胞，例如淋巴细胞、效应T细胞、天然杀伤细胞等之间的界面。APC与T细胞之间的免疫突触通常由T细胞抗原受体与主要组织相容性复合物分子的相互作用引发，例如，如Bromley等人,AnnuRev Immunol.2001；19:375-96中所描述；所述参考文献的公开内容以引用的方式整体并入本文。
“T细胞”包括所有类型的表达CD3的免疫细胞，包括T-辅助细胞(CD4+细胞)、细胞毒性T-细胞(CD8+细胞)、T-调控细胞(Treg)以及NK-T细胞。
“共刺激多肽”(如所述术语在本文中使用)包括特异性结合T细胞上的同源共刺激多肽的抗原呈递细胞(APC)(例如，树突细胞、B细胞等)上的多肽，从而提供除了由例如TCR/CD3复合物与负载有肽的主要组织相容性复合物(MHC)多肽的结合提供的主要信号之外的信号，所述信号介导T细胞应答，包括但不限于增殖、活化、分化等。
本公开的T细胞调节性多聚体多肽的“调节结构域”或“免疫调节结构域”包含共刺激多肽。
如本文所用的“异源的”是指分别不存在于天然核酸或蛋白质中的核苷酸或多肽。
如本文所使用的“重组”意指具体核酸(DNA或RNA)为克隆、限制、聚合酶链反应(PCR)和/或连接步骤的各种组合的产物，所述步骤产生具有可与天然***中发现的内源核酸区别开的结构编码或非编码序列的构建体。编码多肽的DNA序列可从cDNA片段或从一系列合成寡核苷酸组装，以提供能够从包含在细胞中或无细胞转录和翻译***中的重组转录单元表达的合成核酸。
术语“重组表达载体”或“DNA构建体”在本文中可互换用于指包含载体和一种***物的DNA分子。通常出于表达和/或繁殖***物的目的或出于构建其他重组核苷酸序列而产生重组表达载体。所述***物可以或可以不与启动子序列可操作地连接，并且可以或可以不与DNA调控序列可操作地连接。
当此类DNA引入到细胞内部时，细胞被外源DNA例如重组表达载体“遗传修饰”或“转化”或“转染”。外源DNA的存在导致永久或瞬时的遗传变化。转化DNA可以或可以不整合(共价连接)到细胞的基因组中。在例如原核生物、酵母和哺乳动物细胞中，转化DNA可维持在游离元件如质粒上。相对于真核细胞，稳定转化的细胞为其中转化DNA逐渐整合到染色体中以使得通过染色体复制遗传给子细胞的一种细胞。
如本文所用的“宿主细胞”指代体内或体外真核细胞或作为单细胞实体培养的来自多细胞生物的细胞(例如，细胞系)，所述真核细胞可用作或已用作核酸的受体(例如，包含编码本公开的多聚体多肽的核苷酸序列的表达载体)，并且包括已经通过核酸遗传修饰的原始细胞的子代。应该理解由于天然、偶然或有意突变，单细胞的子代可不必在形态或在基因组或总DNA互补序列上与原始亲本完全相同。“重组宿主细胞”(又称为“遗传修饰的宿主细胞”)是已将异源核酸例如表达载体引入到其中的宿主细胞。例如，遗传修饰的真核宿主细胞通过将异源核酸(例如，对真核宿主细胞来说外来的外源性核酸，或通常不存在于真核宿主细胞中的重组核酸)引入到合适的真核宿主细胞中而进行遗传修饰。
本文使用术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等一般意指获得希望的药理作用和/或生理作用。所述作用就完全或部分预防疾病或其症状而言可为防治性的和/或就部分或完全治愈疾病和/或可归因于所述疾病的不利作用而言可为治疗性的。如本文所使用的“治疗”涵盖哺乳动物体内疾病或症状的任何治疗，并且包括：(a)预防疾病或症状在可易于获得疾病或症状但尚未诊断为患有所述疾病或症状的受试者体内发生；(b)抑制疾病或症状，即阻止其发展；或(c)减轻疾病，即引起疾病消退。可在疾病或损伤发作之前、期间或之后施用治疗剂。其中治疗使患者的不良临床症状稳定或减轻的持续疾病的治疗特别令人感兴趣。期望在受影响的组织中完全丧失功能之前进行这种治疗。将希望在疾病的症状阶段期间，并且在一些情况下在疾病的症状阶段之后施用主题疗法。
术语“个体”、“受试者”、“宿主”和“患者”在本文中可互换使用并且是指希望诊断、治疗或疗法的任何哺乳动物受试者。哺乳动物包括例如人、非人灵长类动物、啮齿类动物(例如，大鼠；小鼠)、兔类动物(例如兔)、有蹄类动物(例如，牛、绵羊、猪、马、山羊等)等。
在进一步描述本发明之前，应当理解本发明不限于所描述的特定实施方案，因而，当然也可有所变化。还应理解，本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，且并不意图是限制性的，因为本发明的范围将仅受所附权利要求限制。
在提供一个范围的值时，应当理解的是每个中间值到下限的第十个单位(除非上下文另外清晰地指示)、该范围的上限与下限之间以及任何其他陈述的或在陈述范围内的中间值都被涵盖在本发明之内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在更小的范围内，并且也涵盖在本发明内，服从所陈述范围内任何明确排除的极限值。在所陈述的范围包括一个或两个限制时，排除了那些被包括的限制的任一个或两者的范围也被包括在本发明之内。
除非另外定义，本文使用的所有技术性和科学性术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。虽然在实践或检测本发明时也可使用与本文中描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料，但是现在描述优选的方法和材料。为了公开和描述公布在引用时所涉及的方法和/或材料，本文中提到的所有公布均以引用的方式并入本文。
必须指出，除非上下文另外明确地规定，否则如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，提及“多聚体多肽”包括多个这样的多聚体多肽，并且提及“调节结构域”包括提及一个或多个调节结构域及其本领域技术人员已知的等效物等。进一步指出，权利要求书可经拟订以排除任何任选的要素。因此，这样的陈述旨在用作使用与权利要求要素的叙述有关的排他性术语如“单独”、“仅”等或使用“否定型”限定的前提基础。
应理解，出于清晰目的而在分开的实施方案的上下文中所描述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见而在单个实施方案的背景下描述的本发明的不同特征也可单独地或以任何适合的子组合形式提供。与本发明有关的实施方案的所有组合由本发明具体包括，并且在本文中公开，如同每个和每一组合均单独地且明确地公开一样。此外，各种实施方案及其要素的所有子组合也明确地由本发明涵盖并且在本文中公开，如同每个和每一这样的子组合均单独地且明确地在本文中公开一样。
本文中讨论的公布仅仅提供它们在本申请的提交日期之前的公开内容。本文没有任何内容被解释为承认本发明不能由于现有发明而有权先于此种公布。此外，所提供的公布日期可不同于可能需要独立确认的实际公布日期。
具体实施方式
本公开提供了包含两种不同的免疫调节多肽的T细胞调节性多聚体多肽，所述免疫调节多肽中的至少一种是变体免疫调节多肽。本公开提供了包含编码所述T细胞调节性多聚体多肽的核苷酸序列的核酸，以及包含所述核酸的宿主细胞。本公开提供了调节T细胞的活性的方法；所述方法包括使所述T细胞与本公开的T细胞调节性多聚体多肽接触。
T细胞调节性多聚体多肽
本公开提供了多聚体(例如，异二聚体、异三聚体)多肽。所述多聚体多肽是T细胞调节性多肽，并且在本文中也称为“T细胞调节性多聚体多肽”或“synTac”(对于“T细胞活化的免疫突触”而言)。图1A-1C提供本公开的T细胞调节性多聚体多肽的示意性描述。本公开的T细胞调节性多聚体多肽也称为“synTac多肽”或“多聚体多肽”。
本公开的T细胞调节性多聚体多肽也称为“synTac多肽”。本公开的synTac多肽包含至少两个调节结构域，所述调节结构域中的至少一个是变体调节结构域，其中所述变体调节结构域对免疫调节多肽表现出的结合亲和力与野生型调节结构域对所述免疫调节多肽的亲和力相比降低。本公开的synTac多肽可调节靶T细胞的活性。本公开的synTac多肽提供增强的靶细胞特异性。
本公开提供了一种T细胞多聚体多肽，其包含第一免疫调节多肽和第二免疫调节多肽，其中所述第一和第二免疫调节多肽具有不同的氨基酸序列并结合不同的共免疫调节多肽。免疫调节:共免疫调节多肽的实例包括：a)4-1BBL:4-1BB；b)CD80:CD28；和c)CD80:CTLA4。本领域技术人员熟悉其他免疫调节:共免疫调节多肽对。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含第一免疫调节多肽，所述第一免疫调节多肽包含野生型氨基酸序列；第二免疫调节多肽，所述第二免疫调节多肽包含变体氨基酸序列(与相应的野生型氨基酸序列不同的氨基酸序列，例如，变体4-1BBL多肽包含不同于野生型4-1BBL氨基酸序列的氨基酸序列)。包含变体氨基酸序列的免疫调节多肽可以是非天然存在的，即在自然界中不存在。变体免疫调节多肽包括具有与相应的野生型免疫调节多肽具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的免疫调节多肽，并且包括相对于相应的野生型免疫调节多肽相差1、2、3、4 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸或更多的免疫调节多肽。在一些情况下，本公开的synTac多肽包含第一免疫调节多肽，所述第一免疫调节多肽包含变体氨基酸序列；和第二免疫调节多肽，所述第二免疫调节多肽包含野生型氨基酸序列。在一些情况下，本公开的synTac多肽包含第一免疫调节多肽，所述第一免疫调节多肽包含变体氨基酸序列；和第二免疫调节多肽，所述第二免疫调节多肽包含变体氨基酸序列。
在一些情况下，本公开的T细胞多聚体多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)第一主要组织相容性复合物(MHC)多肽；和b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)第二MHC多肽；和ii)任选的免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架，其中所述多聚体多肽至少包含第一和第二免疫调节结构域，其中所述第一和第二免疫调节结构域各自独立地：A)在所述第一多肽的C末端；B)在所述第二多肽的N末端；C)在所述第二多肽的C末端；或D)在所述第一多肽的C末端且在所述第二多肽的N末端，其中所述第一和第二免疫调节多肽结合不同的共免疫调节多肽，并且其中所述第一和第二免疫调节结构域中的一个结合多于一种共免疫调节多肽并且是具有对与一种共免疫调节多肽结合超过另一种免疫调节多肽的偏倚的变体。
在一些情况下，结合多于一种共免疫调节多肽并且是具有对与一种共免疫调节多肽结合超过另一种免疫调节多肽的偏倚的变体的免疫调节多肽结合至第一共免疫调节多肽和第二共免疫调节多肽。在一些情况下，结合至第一共免疫调节多肽和第二共免疫调节多肽的免疫调节多肽与所述第一共免疫调节多肽结合的亲和力比所述免疫调节多肽对所述第二共免疫调节多肽的结合亲和力大至少10％、至少25％、至少50％、至少75％、至少2倍、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍或至少100倍。在一些情况下，表现出与第一共免疫调节多肽超过第二共免疫调节多肽的这种优先结合的免疫调节多肽是变体免疫调节多肽。包含这种免疫调节多肽的本公开的T细胞调节性多聚体多肽还表现出与第一共免疫调节多肽超过第二共免疫调节多肽的优先结合。
在一些情况下，存在于本公开的T细胞调节性多聚体多肽中的免疫调节多肽对第一共免疫调节多肽的结合亲和力与所述免疫调节多肽对第二共免疫调节多肽的结合亲和力的比率大于1:1。在一些情况下，存在于本公开的T细胞调节性多聚体多肽中的免疫调节多肽对第一共免疫调节多肽的结合与所述免疫调节多肽对第二共免疫调节多肽的结合亲和力的比率是约1.1:1至约100:1。例如，在一些情况下，存在于本公开的T细胞调节性多聚体多肽中的免疫调节多肽对第一共免疫调节多肽的结合与所述免疫调节多肽对第二共免疫调节多肽的结合亲和力的比率是约1.1:1至约1.5:1、约1.5:1至约2:1、约2:1至约3:1、约3:1至约4:1、约4:1至约5:1、约5:1至约7.5:1、约7.5:1至约10:1、约10:1至约15:1、约15:1至约20:1、约20:1至约25:1、约25:1至约30:1、约30:1至约40:1、约40:1至约50:1、约50:1至约75:1或约75:1至约100:1。在一些情况下，存在于本公开的T细胞调节性多聚体多肽中的免疫调节多肽对第一共免疫调节多肽的结合与所述免疫调节多肽对第二共免疫调节多肽的结合亲和力的比率是2:1至10:1。
包含这种免疫调节多肽的本公开的T细胞调节性多聚体多肽还表现出对第一共免疫调节多肽的结合亲和力与所述T细胞调节性多聚体多肽对第二共免疫调节多肽的结合亲和力的比率大于1:1。例如，在一些情况下，本公开的T细胞调节性多聚体多肽与第一共免疫调节多肽的结合亲和力与所述T细胞调节性多聚体多肽与第二共免疫调节多肽的结合亲和力的比率是约1.1:1至约100:1。例如，在一些情况下，本公开的T细胞调节性多聚体多肽与第一共免疫调节多肽的结合亲和力与所述T细胞调节性多聚体多肽与第二共免疫调节多肽的结合亲和力的比率是约1.1:1至约1.5:1、约1.5:1至约2:1、约2:1至约3:1、约3:1至约4:1、约4:1至约5:1、约5:1至约7.5:1、约7.5:1至约10:1、约10:1至约15:1、约15:1至约20:1、约20:1至约25:1、约25:1至约30:1、约30:1至约40:1、约40:1至约50:1、约50:1至约75:1或约75:1至约100:1。在一些情况下，本公开的T细胞调节性多聚体多肽与第一共免疫调节多肽的结合亲和力与所述T细胞调节性多聚体多肽与第二共免疫调节多肽的结合亲和力的比率是约2:1至约10:1。
本公开的T细胞调节性多聚体多肽(其包含至少一种免疫调节多肽，所述免疫调节多肽对第一共免疫调节多肽表现出比对第二共免疫调节多肽更大的亲和力)当施用至有需要的个体时，诱导与结合至所述第二共免疫调节多肽相关的较少不良副作用。
本公开的T细胞调节性多聚体多肽(其包含至少一种免疫调节多肽，所述免疫调节多肽对第一共免疫调节多肽表现出比对第二共免疫调节多肽更大的亲和力)当施用至有需要的个体时，诱导细胞因子释放综合征(高细胞因子血症)(如果发生的话)至比通过例如施用抗CTLA抗体(例如，伊匹单抗；曲美木单抗)或抗T细胞抗体诱导的细胞因子释放综合征低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％的程度。例如，本公开的T细胞调节性多聚体多肽(其包含至少一种免疫调节多肽，所述免疫调节多肽对第一共免疫调节多肽表现出比对第二共免疫调节多肽更大的亲和力)当施用至有需要的个体时，诱导细胞因子释放综合征(如果发生的话)至比通过例如以3mg/kg的剂量每3周施用伊匹单抗持续4个周期或以15mg/kg的剂量每90天施用曲美木单抗诱导的细胞因子释放综合征低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％的程度。
本公开的T细胞调节性多聚体多肽(其包含至少一种免疫调节多肽，所述免疫调节多肽对第一共免疫调节多肽表现出比对第二共免疫调节多肽更大的亲和力)当施用至有需要的个体时，诱导补体活化(如果发生的话)至比通过例如施用抗CTLA抗体(例如，伊匹单抗；曲美木单抗)或抗T细胞抗体诱导的补体活化的程度低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％的程度。例如，本公开的T细胞调节性多聚体多肽(其包含至少一种免疫调节多肽，所述免疫调节多肽对第一共免疫调节多肽表现出比对第二共免疫调节多肽更大的亲和力)当施用至有需要的个体时，诱导补体活化(如果发生的话)至比通过例如以3mg/kg的剂量每3周施用伊匹单抗持续4个周期或以15mg/kg的剂量每90天施用曲美木单抗诱导的补体活化的程度低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％的程度。
靶向CTLA-4是癌症控制中的策略性方法；阻断CTLA4可通过促进T细胞活化和细胞毒性T淋巴细胞增殖来增强抗肿瘤免疫。与这种方法一致，在一些治疗方案中，抗CTLA4抗体在与抗癌疗法的组合疗法中施用。然而，施用抗CTLA4抗体可引起免疫相关的不良事件(irAE)。
在一些情况下，将本公开的T细胞调节性多聚体多肽在癌症治疗中施用至有需要的个体。当本公开的T细胞调节性多聚体多肽对第一共免疫调节多肽表现出比对第二共免疫调节多肽更大的亲和力时，施用这种T细胞调节性多聚体多肽可减少施用抗CTLA4抗体的量和/或持续时间，从而减少irAE。例如，与在共同施用包含不表现出结合亲和力偏倚的免疫调节多肽的对照T细胞调节性多聚体多肽和抗CTLA4之后的irAE的发生率和/或严重性相比，当本公开的T细胞调节性多聚体多肽在与抗CTLA4抗体的组合疗法中施用时，irAE的发生率和/或严重性降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％或超过80％。可能的irAE包括皮肤毒性、胃肠道毒性、肝毒性和内分泌病。可能的irAE包括皮肤病变(皮疹、瘙痒和白癜风)、结肠炎，肝炎、垂体炎、甲状腺炎、结节病、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、免疫介导的血细胞减少症和风湿性多肌痛/霍顿病(Horton)。
在一些情况下，与本公开的T细胞调节性多聚体多肽共同施用的抗CTLA4抗体的量小于将需要与另一种抗癌剂共同施用以实现抗癌作用的抗CTLA4抗体的量。例如，在一些情况下，与本公开的T细胞调节性多聚体多肽共同施用的抗CTLA4抗体的量比将需要与另一种抗癌剂共同施用以实现抗癌作用的抗CTLA4抗体的量少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％或至少80％。例如，人源化抗CTLA4抗体伊匹单抗在一些当前癌症治疗方案中以3mg/kg每3周施用持续4个周期。在一些当前癌症治疗方案中，抗CTLA4抗体曲美木单抗以15mg/kg每90天施用。与伊匹单抗的3mg/kg剂量或曲美木单抗的15mg/kg剂量相比，将与本公开的T细胞调节性多聚体多肽共同施用的抗CTLA4抗体的量将减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％或至少80％。在一些情况下，将本公开的T细胞调节性多聚体多肽施用至有需要的个体而不共同施用抗CTLA4抗体。
CD80/4-1BBL synTac多肽
本公开提供了包含CD80免疫调节多肽和4-1BBL免疫调节多肽的synTac多肽。。在一些情况下，本公开的synTac多肽包含野生型CD80免疫调节多肽；和野生型4-1BBL免疫调节多肽。在一些情况下，本公开的synTac多肽包含野生型CD80免疫调节多肽；和变体4-1BBL免疫调节多肽。在一些情况下，本公开的synTac多肽包含变体CD80免疫调节多肽；和野生型4-1BBL免疫调节多肽。在一些情况下，本公开的synTac多肽包含变体CD80免疫调节多肽；和变体4-1BBL免疫调节多肽。变体4-1BBL多肽包括具有与相应的野生型4-1BBL多肽具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的那些，并且包括相对于相应的野生型4-1BBL多肽相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸或更多的变体4-1BBL多肽。变体CD80多肽包括具有与相应的野生型CD80多肽具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的那些，并且包括相对于相应的野生型CD80多肽相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸或更多的变体CD80多肽。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)第一主要组织相容性复合物(MHC)多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)第二MHC多肽；和ii)任选的免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架，其中：1)所述多聚体多肽至少包含第一和第二免疫调节结构域；2)所述第一和第二免疫调节结构域各自独立地：A)在所述第一多肽的C末端；B)在所述第二多肽的N末端；C)在所述第二多肽的C末端；或D)在所述第一多肽的C末端且在所述第二多肽的N末端；以及3)所述免疫调节结构域中的至少一个是变体免疫调节多肽，所述变体免疫调节多肽相对于SEQ ID NO:1或相对于SEQ ID NO:2-4中的一个具有至少一个氨基酸取代。所述多聚体多肽表现出：a)对具有图4A-4C之一中描绘的氨基酸序列的CD28多肽的结合亲和力与包含含有图2中描绘的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照多聚体多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比，或与包含含有如SEQ ID NO:1中列出的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照多聚体多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比降低；和/或b)对具有图5中描绘的氨基酸序列的4-1BB多肽的结合亲和力与包含含有图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的4-1BBL氨基酸序列的免疫调节结构域的对照多聚体多肽对所述4-1BB多肽的结合亲和力相比降低。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)第一MHC多肽；iii)第一免疫调节结构域；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)第二免疫调节结构域；ii)第二MHC多肽；和iii)IgFc多肽，其中：所述免疫调节结构域中的至少一个是相对于SEQ ID NO:1或相对于SEQ IDNO:2-4中的一个具有至少一个氨基酸取代的变体免疫调节多肽。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)第一种MHC多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽相对于SEQ ID NO:1包含至少一个氨基酸取代；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽相对于SEQ ID NO:2-4中的一个包含至少一个氨基酸取代；ii)第二MHC多肽；和iii)Ig Fc多肽，其中所述synTac多肽表现出：a)对具有图4A-4C之一中描绘的氨基酸序列的CD28多肽的结合亲和力与包含含有图2中描绘的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比，或与包含含有如SEQ ID NO:1中列出的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比降低；和/或b)对具有图5中描绘的氨基酸序列的4-1BB多肽的结合亲和力与包含含有图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的4-1BBL氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述4-1BB多肽的结合亲和力相比降低。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽相对于SEQID NO:1包含至少一个氨基酸取代；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽相对于SEQ ID NO:2-4中的一个包含至少一个氨基酸取代；ii)MHC重多肽；和iii)Ig Fc多肽，其中所述synTac多肽表现出：a)对具有图4A-4C之一中描绘的氨基酸序列的CD28多肽的结合亲和力与包含含有图2中描绘的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比，或与包含含有如SEQ ID NO:1中列出的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比降低；和/或b)对具有图5中描绘的氨基酸序列的4-1BB多肽的结合亲和力与包含含有图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的4-1BBL氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述4-1BB多肽的结合亲和力相比降低。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽相对于SEQ ID NO:2-4中的一个包含至少一个氨基酸取代；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽相对于SEQ ID NO:1包含至少一个氨基酸取代；ii)MHC重多肽；和iii)Ig Fc多肽，其中所述synTac多肽表现出：a)对具有图4A-4C之一中描绘的氨基酸序列的CD28多肽的结合亲和力与包含含有图2中描绘的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比，或与包含含有如SEQ ID NO:1中列出的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比降低；和/或b)对具有图5中描绘的氨基酸序列的4-1BB多肽的结合亲和力与包含含有图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的4-1BBL氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述4-1BB多肽的结合亲和力相比降低。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)第一种MHC多肽；iii)第一变体CD80多肽，所述第一变体CD80多肽相对于SEQ ID NO:1包含至少一个氨基酸取代；iv)第二变体CD80多肽，所述第二变体CD80多肽相对于SEQ ID NO:1包含至少一个氨基酸取代；和v)第三变体CD80多肽，所述第三变体CD80多肽相对于SEQ ID NO:1包含至少一个氨基酸取代；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽相对于SEQ ID NO:2-4中的一个包含至少一个氨基酸取代；ii)第二MHC多肽；和iii)Ig Fc多肽，其中所述synTac多肽表现出：a)对具有图4A-4C之一中描绘的氨基酸序列的CD28多肽的结合亲和力与包含含有图2中描绘的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比，或与包含含有如SEQ ID NO:1中列出的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比降低；和/或b)对具有图5中描绘的氨基酸序列的4-1BB多肽的结合亲和力与包含含有图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的4-1BBL氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述4-1BB多肽的结合亲和力相比降低。在一些情况下，所述第一、第二和第三变体CD80多肽具有相同的氨基酸序列；即，所述第二和第三变体CD80多肽两者均具有与第一变体CD80多肽的氨基酸序列具有100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在其他情况下，所述第一、第二和第三变体CD80多肽与彼此具有少于100％的氨基酸序列同一性。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；iii)第一变体CD80多肽，所述第一变体CD80多肽相对于SEQ ID NO:1包含至少一个氨基酸取代；iv)第二变体CD80多肽，所述第二变体CD80多肽相对于SEQ ID NO:1包含至少一个氨基酸取代；和v)第三变体CD80多肽，所述第三变体CD80多肽相对于SEQ ID NO:1包含至少一个氨基酸取代；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽相对于SEQ ID NO:2-4中的一个包含至少一个氨基酸取代；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽，其中所述synTac多肽表现出：a)对具有图4A-4C之一中描绘的氨基酸序列的CD28多肽的结合亲和力与包含含有图2中描绘的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比，或与包含含有如SEQ ID NO:1中列出的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比降低；和/或b)对具有图5中描绘的氨基酸序列的4-1BB多肽的结合亲和力与包含含有图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的4-1BBL氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述4-1BB多肽的结合亲和力相比降低。在一些情况下，所述第一、第二和第三变体CD80多肽具有相同的氨基酸序列；即，所述第二和第三变体CD80多肽两者均具有与第一变体CD80多肽的氨基酸序列具有100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在其他情况下，所述第一、第二和第三变体CD80多肽与彼此具有少于100％的氨基酸序列同一性。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)第一MHC多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽相对于SEQ ID NO:1包含至少一个氨基酸取代；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)第一变体4-1BBL多肽，所述第一变体4-1BBL多肽相对于SEQ ID NO:2-4中的一个包含至少一个氨基酸取代；ii)第二变体4-1BBL多肽，所述第二变体4-1BBL多肽相对于SEQID NO:2-4中的一个包含至少一个氨基酸取代；iii)第三变体4-1BBL多肽，所述第三变体4-1BBL多肽相对于SEQ ID NO:2-4中的一个包含至少一个氨基酸取代；iv)第二MHC多肽；和v)Ig Fc多肽，其中所述synTac多肽表现出：a)对具有图4A-4C之一中描绘的氨基酸序列的CD28多肽的结合亲和力与包含含有图2中描绘的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比，或与包含含有如SEQ ID NO:1中列出的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比降低；和/或b)对具有图5中描绘的氨基酸序列的4-1BB多肽的结合亲和力与包含含有图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的4-1BBL氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述4-1BB多肽的结合亲和力相比降低。在一些情况下，所述第一、第二和第三变体4-1BBL多肽具有相同的氨基酸序列；即，所述第二和第三变体4-1BBL多肽两者均具有与第一变体4-1BBL多肽的氨基酸序列具有100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在其他情况下，所述第一、第二和第三变体4-1BBL多肽与彼此具有少于100％的氨基酸序列同一性。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽相对于SEQID NO:1包含至少一个氨基酸取代；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)第一变体4-1BBL多肽，所述第一变体4-1BBL多肽相对于SEQ ID NO:2-4中的一个包含至少一个氨基酸取代；ii)第二变体4-1BBL多肽，所述第二变体4-1BBL多肽相对于SEQ IDNO:2-4中的一个包含至少一个氨基酸取代；iii)第三变体4-1BBL多肽，所述第三变体4-1BBL多肽相对于SEQ ID NO:2-4中的一个包含至少一个氨基酸取代；iv)MHC重链多肽；和v)Ig Fc多肽，其中所述synTac多肽表现出：a)对具有图4A-4C之一中描绘的氨基酸序列的CD28多肽的结合亲和力与包含含有图2中描绘的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比，或与包含含有如SEQ ID NO:1中列出的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比降低；和/或b)对具有图5中描绘的氨基酸序列的4-1BB多肽的结合亲和力与包含含有图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的4-1BBL氨基酸序列的免疫调节结构域的对照synTac多肽对所述4-1BB多肽的结合亲和力相比降低。在一些情况下，所述第一、第二和第三变体4-1BBL多肽具有相同的氨基酸序列；即，所述第二和第三变体4-1BBL多肽两者均具有与第一变体4-1BBL多肽的氨基酸序列具有100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在其他情况下，所述第一、第二和第三变体4-1BBL多肽与彼此具有少于100％的氨基酸序列同一性。
在一些情况下，本公开的T细胞调节性多聚体多肽结合CD28的亲和力比所述T细胞调节性多聚体多肽对CTLA4的结合亲和力大至少10％、至少25％、至少50％、至少75％、至少2倍、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍或至少100倍。
在一些情况下，本公开的T细胞调节性多聚体多肽与CD28的结合亲和力与所述T细胞调节性多聚体多肽与CTLA4的结合亲和力的比率是约1.1:1至约100:1。例如，在一些情况下，本公开的T细胞调节性多聚体多肽与CD28的结合亲和力与所述T细胞调节性多聚体多肽与CTLA4的结合亲和力的比率是约1.1:1至约1.5:1、约1.5:1至约2:1、约2:1至约3:1、约3:1至约4:1、约4:1至约5:1、约5:1至约7.5:1、约7.5:1至约10:1、约10:1至约15:1、约15:1至约20:1、约20:1至约25:1、约25:1至约30:1、约30:1至约40:1、约40:1至约50:1、约50:1至约75:1或约75:1至约100:1。在一些情况下，本公开的T细胞调节性多聚体多肽与CD28的结合亲和力与所述T细胞调节性多聚体多肽与CTLA4的结合亲和力的比率是约2:1至约10:1。
作为非限制性实例，在一些情况下，本公开的T细胞调节性多聚体多肽包含含有K86A取代的变体CD80多肽和含有K127A取代的变体4-1BBL多肽，并且结合CD28的亲和力比所述T细胞调节性多聚体多肽对CTLA4的结合亲和力大至少10％、至少25％、至少50％、至少75％、至少2倍、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍或至少100倍。
作为非限制性实例，在一些情况下，本公开的T细胞调节性多聚体多肽包含含有K86A取代的变体CD80多肽和含有K127A取代的变体4-1BBL多肽，并且所述T细胞调节性多聚体多肽对CD28的结合亲和力与所述T细胞调节性多聚体多肽与CTLA4的结合亲和力的比率是约1.1:1至约100:1。例如，在一些情况下，所述T细胞调节性多聚体多肽与CD28的结合亲和力与所述T细胞调节性多聚体多肽与CTLA4的结合亲和力的比率是约1.1:1至约1.5:1、约1.5:1至约2:1、约2:1至约3:1、约3:1至约4:1、约4:1至约5:1、约5:1至约7.5:1、约7.5:1至约10:1、约10:1至约15:1、约15:1至约20:1、约20:1至约25:1、约25:1至约30:1、约30:1至约40:1、约40:1至约50:1、约50:1至约75:1或约75:1至约100:1。在一些情况下，所述T细胞调节性多聚体多肽与CD28的结合亲和力与所述T细胞调节性多聚体多肽与CTLA4的结合亲和力的比率是约2:1至约10:1。
CD80
在一些情况下，本公开的T细胞调节性多聚体多肽包含CD80调节多肽，所述CD80调节多肽在一些情况下是变体CD80调节多肽。
人CD80的野生型氨基酸序列提供于图2中。人CD80的胞外结构域包含图2中描绘的氨基酸序列的氨基酸1-208。因此，人CD80的胞外结构域的野生型氨基酸序列可如下：
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNRTIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRIICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFNWNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:1)。
野生型CD80结合至CD28。CD28的氨基酸序列在图4A-4C中提供。在一些情况下，与包含图2或SEQ ID NO:1中描绘的氨基酸序列的CD80多肽对CD28的结合亲和力相比，本公开的synTac多肽中存在的变体CD80多肽对CD28表现出降低的结合亲和力。例如，在一些情况下，本公开的synTac多肽中存在的变体CD80多肽结合CD28的结合亲和力小于包含图2或SEQID NO:1中描绘的氨基酸序列的CD80多肽对包含图4A-4C之一中描绘的氨基酸序列的CD28多肽的结合亲和力。例如，在一些情况下，本公开的synTac多肽中存在的变体CD80多肽结合CD28的结合亲和力比包含图2或SEQ ID NO:1中描绘的氨基酸序列的CD80多肽对CD28(例如，包含图4A-4C之一中描绘的氨基酸序列的CD28多肽)的结合亲和力低至少10％、低至少15％、低至少20％、低至少25％、低至少30％、低至少35％、低至少40％、低至少45％、低至少50％、低至少55％、低至少60％、低至少65％、低至少70％、低至少75％、低至少80％、低至少85％、低至少90％、低至少95％或低超过95％。
在一些情况下，本公开的synTac多肽中存在的变体CD80多肽对CD28具有100nM至100μM的结合亲和力。作为另一个实例，在一些情况下，在本公开的synTac多肽中存在的变体CD80多肽对CD28(例如，包含图4A-4C之一中描绘的氨基酸序列的CD28多肽)具有约100nM至150nM、约150nM至约200nM、约200nM至约250nM、约250nM至约300nM、约300nM至约350nM、约350nM至约400nM、约400nM至约500nM、约500nM至约600nM、约600nM至约700nM、约700nM至约800nM、约800nM至约900nM、约900nM至约1μM、约1μM至约5μM、约5μM至约10μM、约10μM至约15μM、约15μM至约20μM、约20μM至约25μM、约25μM至约50μM、约50μM至约75μM或约75μM至约100μM的结合亲和力。
变体CD80调节多肽
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80调节多肽包含氨基酸N19、N63、I67、K86、Q157、D158、L25、Y31、Q33、M38、V39、I49、Y53、D60、F108或S156的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸N19、N63、I67、K86、Q157、D158、L25、Y31、Q33、M38、V39、I49、Y53、D60、F108或S156的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80调节多肽包含氨基酸I67的取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。在一些情况下，所述变体CD80多肽包含氨基酸K86的取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。在一些情况下，所述变体CD80多肽包含氨基酸D158的取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQ IDNO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸I67、K86或D158的氨基酸取代。
I67取代
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQ IDNO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸I67的氨基酸取代。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQ IDNO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸I67的氨基酸取代，其中所述取代是Ala、Gly、Val或Leu。在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸I67的氨基酸取代，其中所述取代是Glu或Asp。在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸I67的氨基酸取代，其中所述取代是Arg、His或Lys。在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸I67的氨基酸取代，以使得氨基酸67是Ala。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含以下氨基酸序列：
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNRTIFDITNNLS XVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRIICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFNWNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:5)，其中X是除异亮氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu。在一些情况下，X是Ala、Gly、Leu或Val。在一些情况下，X是Glu或Asp。在一些情况下，X是Arg、His或Lys。在一些情况下，X是Ala。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含以下氨基酸序列：
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNRTIFDITNNLS AVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRIICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFNWNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:6)。
K86取代
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQ IDNO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸K86的氨基酸取代。在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸K86的氨基酸取代，其中所述取代是Ala、Gly、Val、Ile或Leu。在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸K86的氨基酸取代，其中所述取代是Glu或Asp。在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸K86的氨基酸取代，其中所述取代是Arg或His。在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸K86的氨基酸取代，以使得氨基酸86是Ala。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含以下氨基酸序列：
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNRTIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLX YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRIICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFNWNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:7)，其中X是除赖氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Asp或Glu。在一些情况下，X是Ala、Gly、Leu、Ile或Val。在一些情况下，X是Glu或Asp。在一些情况下，X是Arg或His。在一些情况下，X是Ala。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含以下氨基酸序列：
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNRTIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLA YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRIICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFNWNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:8)。
D158取代
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQ IDNO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸D158的氨基酸取代。在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸D158的氨基酸取代，其中所述取代是Ala、Gly、Val、Ile或Leu。在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸D158的氨基酸取代，其中所述取代是Glu。在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸D158的氨基酸取代，其中所述取代是Arg或His。在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸D158的氨基酸取代，以使得氨基酸86是Ala。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含以下氨基酸序列：
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNRTIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRIICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QXPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFNWNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:9)，其中X是除天冬氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Lys或Glu。在一些情况下，X是Ala、Gly、Leu、Ile或Val。在一些情况下，X是Glu。在一些情况下，X是Arg或Lys。在一些情况下，X是Ala。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含以下氨基酸序列：
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNRTIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRIICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QAPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFNWNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:10)。
另外的CD80变体
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸N19、N63、I67、K86、Q157、D158、L25、Y31、Q33、M38、V39、I49、Y53、D60、F108或S156的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸N19的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸N63的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸Q157的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸L25的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。在一些情况下，所述取代是L25A取代。在一些情况下，所述取代是L25V取代。在一些情况下，所述取代是L25G取代。在一些情况下，所述取代是L25S取代。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸Y31的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。在一些情况下，所述取代是Y31A取代。在一些情况下，所述取代是Y31G取代。在一些情况下，所述取代是Y31V取代。在一些情况下，所述取代是Y31I取代。在一些情况下，所述取代是Y31L取代。在一些情况下，所述取代是Y31R取代。在一些情况下，所述取代是Y31W取代。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸Q33的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。在一些情况下，所述取代是Q33A取代。在一些情况下，所述取代是Q33R取代。在一些情况下，所述取代是Q33E取代。在一些情况下，所述取代是Q33L取代。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸M38的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。在一些情况下，所述取代是M38A取代。在一些情况下，所述取代是M38S取代。在一些情况下，所述取代是M38V取代。在一些情况下，所述取代是M38L取代。在一些情况下，所述取代是M38G取代。在一些情况下，所述取代是M38I取代。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸V39的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸I49的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸Y53的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸D60的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸F108的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的CD80胞外结构域氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含氨基酸S156的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图2中描绘的氨基酸序列。
4-1BBL
在一些情况下，本公开的T细胞调节性多聚体多肽包含4-1BBL调节多肽，所述4-1BBL调节多肽在一些情况下是变体4-1BBL调节多肽。野生型人4-1BBL氨基酸序列提供于图3中。人4-1BBL的肿瘤坏死因子(TNF)同源结构域(THD)包含图3中所示的氨基酸序列的氨基酸81-254、氨基酸80-254或氨基酸80-246。因此，人4-1BBL的THD的野生型氨基酸序列可以是例如SEQ ID NO:2-4中的一个，如下：
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYKEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:2)。
D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYKEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:3)。
D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYKEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:4)。
野生型4-1BBL结合至4-1BB(CD137)。4-1BB的氨基酸序列提供于图5中。在一些情况下，与野生型4-1BBL与4-1BB的结合相比，存在于本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽结合至4-1BB的亲和力降低。
变体4-1BBL调节多肽
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL调节多肽包含氨基酸91、92、94-115、117-126、128-132、144-153、155-158、184-187、189-191、193-195、197、210-219、221-224、226、228-231、233以及234中的一个的取代，其中氨基酸编号是基于图3中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL调节多肽包含氨基酸K127的取代，其中氨基酸编号是基于图3中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与SEQID NO:2-4之一中列出或图3中列出的4-1BBL THD氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含K127的氨基酸取代，其中氨基酸编号是基于图3中描绘的氨基酸序列。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:11)，其中X是除赖氨酸以外的氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Asp或Glu。在一些情况下，X是Ala、Gly、Leu、Ile或Val。在一些情况下，X是Glu或Asp。在一些情况下，X是Arg或His。在一些情况下，X是Ala。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含以下氨基酸序列：
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:12)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:13)，其中X是除赖氨酸以外的氨基酸，例如，其中X是Gly,Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Asp或Glu。在一些情况下，X是Ala、Gly、Leu、Ile或Val。在一些情况下，X是Glu或Asp。在一些情况下，X是Arg或His。在一些情况下，X是Ala。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含以下氨基酸序列：
D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:14)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:15)，其中X是除赖氨酸以外的氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Asp或Glu。在一些情况下，X是Ala、Gly、Leu、Ile或Val。在一些情况下，X是Glu或Asp。在一些情况下，X是Arg或His。在一些情况下，X是Ala。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含以下氨基酸序列：
D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:16)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸91、92、94-115、117-126、128-132、144-153、155-158、184-187、189-191、193-195、197、210-219、221-224、226、228-231、233和234中的一个的取代。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸M91的取代(例如，其中氨基酸91是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸F92的取代(例如，其中氨基酸92是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸Q94的取代(例如，其中氨基酸94是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸L95的取代(例如，其中氨基酸95是Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸V96的取代(例如，其中氨基酸96是Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸Q98的取代(例如，其中氨基酸98是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸N99的取代(例如，其中氨基酸99是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸V100的取代(例如，其中氨基酸100是Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸L101的取代(例如，其中氨基酸101是Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸L102的取代(例如，其中氨基酸102是Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸L103的取代(例如，其中氨基酸103是Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸I103的取代(例如，其中氨基酸103是Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸D104的取代(例如，其中氨基酸104是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸G105的取代(例如，其中氨基酸105是Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸P106的取代(例如，其中氨基酸106是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸L107的取代(例如，其中氨基酸107是Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸S108的取代(例如，其中氨基酸108是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸W109的取代(例如，其中氨基酸109是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸Y110的取代(例如，其中氨基酸110是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸S111的取代(例如，其中氨基酸111是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸D112的取代(例如，其中氨基酸112是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸P113的取代(例如，其中氨基酸113是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸G114的取代(例如，其中氨基酸114是Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸L115的取代(例如，其中氨基酸115是Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸G117的取代(例如，其中氨基酸117是Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸V118的取代(例如，其中氨基酸118是Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸S119的取代(例如，其中氨基酸119是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸L120的取代(例如，其中氨基酸120是Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸T121的取代(例如，其中氨基酸121是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸G122的取代(例如，其中氨基酸122是Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸G123的取代(例如，其中氨基酸123是Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸L124的取代(例如，其中氨基酸124是Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸S125的取代(例如，其中氨基酸125是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸Y126的取代(例如，其中氨基酸126是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸E128的取代(例如，其中氨基酸128是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His或Asp)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸D129的取代(例如，其中氨基酸129是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸T130的取代(例如，其中氨基酸130是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸K131的取代(例如，其中氨基酸131是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸E132的取代(例如，其中氨基酸132是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His或Asp)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸F144的取代(例如，其中氨基酸144是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸F145的取代(例如，其中氨基酸145是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸Q146的取代(例如，其中氨基酸146是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸L147的取代(例如，其中氨基酸147是Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸E148的取代(例如，其中氨基酸148是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His或Asp)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸L149的取代(例如，其中氨基酸149是Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸R150的取代(例如，其中氨基酸150是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸R151的取代(例如，其中氨基酸151是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸V152的取代(例如，其中氨基酸152是Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸V153的取代(例如，其中氨基酸153是Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸G155的取代(例如，其中氨基酸155是Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸E156的取代(例如，其中氨基酸156是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His或Asp)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸G157的取代(例如，其中氨基酸157是Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸S158的取代(例如，其中氨基酸158是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸D184的取代(例如，其中氨基酸184是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸L185的取代(例如，其中氨基酸185是Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸P186的取代(例如，其中氨基酸186是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸P187的取代(例如，其中氨基酸187是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸S189的取代(例如，其中氨基酸189是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸S190的取代(例如，其中氨基酸190是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸E191的取代(例如，其中氨基酸191是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His或Asp)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸R193的取代(例如，其中氨基酸155是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸N194的取代(例如，其中氨基酸194是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸S195的取代(例如，其中氨基酸195是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸F197的取代(例如，其中氨基酸197是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸Q210的取代(例如，其中氨基酸210是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸R211的取代(例如，其中氨基酸211是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸L212的取代(例如，其中氨基酸212是Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸G213的取代(例如，其中氨基酸213是Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸V214的取代(例如，其中氨基酸214是Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸H215的取代(例如，其中氨基酸215是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸L216的取代(例如，其中氨基酸216是Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸H217的取代(例如，其中氨基酸217是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸T218的取代(例如，其中氨基酸218是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸E219的取代(例如，其中氨基酸219是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His或Asp)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸R221的取代(例如，其中氨基酸221是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸R223的取代(例如，其中氨基酸223是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸H224的取代(例如，其中氨基酸224是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸W226的取代(例如，其中氨基酸226是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸Q227的取代(例如，其中氨基酸210是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。在一些情况下，所述取代是Q227A取代。在一些情况下，所述取代是Q227R取代。在一些情况下，所述取代是Q227E取代。在一些情况下，所述取代是Q227L取代。在一些情况下，所述取代是Q227G取代。在一些情况下，所述取代是Q227V取代。在一些情况下，所述取代是Q227I取代。在一些情况下，所述取代是Q227P取代。在一些情况下，所述取代是Q227F取代。在一些情况下，所述取代是Q227Y取代。在一些情况下，所述取代是Q227S取代。在一些情况下，所述取代是Q227T取代。在一些情况下，所述取代是Q227C取代。在一些情况下，所述取代是Q227M取代。在一些情况下，所述取代是Q227N取代。在一些情况下，所述取代是Q227K取代。在一些情况下，所述取代是Q227H取代。在一些情况下，所述取代是Q227D取代。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸L228的取代(例如，其中氨基酸228是Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸T229的取代(例如，其中氨基酸229是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸Q230的取代(例如，其中氨基酸230是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸G231的取代(例如，其中氨基酸231是Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸T233的取代(例如，其中氨基酸233是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
在一些情况下，适合包含在本公开的多聚体多肽中的变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL多肽包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸V234的取代(例如，其中氨基酸234是Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu)。
支架多肽
本公开的T细胞调节性多聚体多肽包含Fc多肽或另一种合适的支架多肽。
合适的支架多肽包括基于抗体的支架多肽和基于非抗体的支架。基于非抗体的支架包括例如，白蛋白、XTEN(延伸的重组)多肽、转铁蛋白、Fc受体多肽、弹性蛋白样多肽(参见例如，Hassouneh等人(2012)Methods Enzymol.502:215；例如，包含(Val-Pro-Gly-X-Gly)的五肽重复单元的多肽，其中X是除脯氨酸以外的任何氨基酸)、白蛋白结合多肽、丝状多肽(参见例如，Valluzzi等人(2002)Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.357:165)、丝-弹性蛋白样多肽(SELP；参见例如，Megeed等人(2002)Adv Drug Deliv Rev.54:1075)等。合适的XTEN多肽包括例如在WO 2009/023270、WO 2010/091122、WO 2007/103515、US2010/0189682和US 2009/0092582中公开的那些；还参见Schellenberger等人(2009)NatBiotechnol.27:1186)。合适的白蛋白多肽包括例如人血清白蛋白。
在一些情况下，合适的支架多肽将是延长半衰期的多肽。因此，在一些情况下，与缺乏支架多肽的对照多聚体多肽相比，合适的支架多肽增加多聚体多肽的体内半衰期(例如，血清半衰期)。例如，在一些情况下，与缺乏支架多肽的对照多聚体多肽相比，所述支架多肽使多聚体多肽的体内半衰期(例如，血清半衰期)增加至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约25倍、至少约50倍、至少约100倍或超过100倍。作为一个实例，在一些情况下，与缺乏Fc多肽的对照多聚体多肽相比，所述Fc多肽使多聚体多肽的体内半衰期(例如，血清半衰期)增加至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约25倍、至少约50倍、至少约100倍或超过100倍。
Fc多肽
在一些情况下，本公开的多聚体多肽的第一和/或第二多肽链包含Fc多肽。本公开的多聚体多肽的Fc多肽可以是人IgG1Fc、人IgG2Fc、人IgG3Fc、人IgG4Fc等。在一些情况下，所述Fc多肽包含与图6A-6C中描绘的Fc区的氨基酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，所述Fc区包含与图6A中描绘的人IgG1Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，所述Fc区包含与图6A中描绘的人IgG1Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；并且包含N77的取代；例如，所述Fc多肽包含N77A取代。在一些情况下，所述Fc多肽包含与图6A中描绘的人IgG2Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如，所述Fc多肽包含与图6A中描绘的人IgG2Fc多肽的氨基酸99-325具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，所述Fc多肽包含与图6A中描绘的人IgG3Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如，所述Fc多肽包含与图6A中描绘的人IgG3Fc多肽的氨基酸19-246具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，所述Fc多肽包含与图6B中描绘的人IgM Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如，所述Fc多肽包含与图6B中描绘的人IgM Fc多肽的氨基酸1-276具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，所述Fc多肽包含与图6C中描绘的人IgA Fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如，所述Fc多肽包含与图6C中描绘的人IgA Fc多肽的氨基酸1-234具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，所述Fc多肽包含提供降低的效应子功能的氨基酸取代。
另外的多肽
本公开的多聚体多肽的多肽链可包含一种或多种除上述那些以外的多肽。合适的另外多肽包括表位标签和亲和结构域。所述一种或多种另外的多肽可包含在本公开的多聚体多肽的多肽链的N末端，本公开的多聚体多肽的多肽链的C末端，或在本公开的多聚体多肽的多肽链内部。
表位标签
合适的表位标签包括但不限于，血凝素(HA；例如，YPYDVPDYA(SEQ ID NO:17)；FLAG(例如，DYKDDDDK(SEQ ID NO:18)；c-myc(例如，EQKLISEEDL；SEQ ID NO:19)等。
亲和结构域
亲和结构域包括可与结合配偶体相互作用的肽序列，例如，如固定在固体载体上的肽序列，其适用于鉴定或纯化。当与表达的蛋白质融合时，编码多个连续单个氨基酸(如组氨酸)的DNA序列可通过与树脂柱(如镍琼脂糖凝胶)的高亲和力结合用于重组蛋白质的一步纯化。示例性亲和结构域包括His5(HHHHH)(SEQ ID NO:20)；HisX6(HHHHHH)(SEQ IDNO:21)；C-myc(EQKLISEEDL)(SEQ ID NO:19)；Flag(DYKDDDDK)(SEQ ID NO:18)；StrepTag(WSHPQFEK)(SEQ ID NO:22)；血凝素，例如，HA标签(YPYDVPDYA)(SEQ ID NO:17)；谷胱甘肽-S-转移酶(GST)；硫氧还蛋白；纤维素结合结构域；RYIRS(SEQ ID NO:23)；Phe-His-His-Thr(SEQ ID NO:24)；壳多糖结合结构域；S-肽；T7肽；SH2结构域；C-端RNA标签，WEAAAREACCRECCARA(SEQ ID NO:25)；金属结合结构域，例如，锌结合结构域或钙结合结构域，如来自钙结合蛋白的那些，例如，钙调蛋白、肌钙蛋白C、钙调磷酸酶B、肌球蛋白轻链、恢复蛋白、S-调控蛋白、视锥蛋白、VILIP、神经钙蛋白、海马钙蛋白、聚集蛋白、钙牵蛋白、钙蛋白酶大亚基、S100蛋白、小清蛋白、钙结合蛋白D9K、钙结合蛋白D28K以及钙网膜蛋白；内含肽；生物素；链霉抗生物素蛋白；MyoD；Id；亮氨酸拉链序列；以及麦芽糖结合蛋白。
示例性多聚体多肽
下文描述本公开的示例性多聚体多肽。
第一多肽链上的变体4-1BBL；第二多肽链上的变体CD-80
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与SEQ ID NO:2-4之一或图3中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含氨基酸K127的取代，其中氨基酸编号是基于图3中描绘的4-1BBL氨基酸序列；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含氨基酸I67、K86或D158的氨基酸取代；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含单个变体4-1BBL多肽；并且所述第二多肽包含单个变体CD80多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含两个变体4-1BBL多肽(例如，其中所述变体处于串联)；并且所述第二多肽包含单个变体CD80多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含三个变体4-1BBL多肽(例如，其中所述变体处于串联)；并且所述第二多肽包含单个变体CD80多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含单个变体4-1BBL多肽；并且所述第二多肽包含两个变体CD80多肽(例如，其中所述变体处于串联)。在一些情况下，所述第一多肽包含单个变体4-1BBL多肽；并且所述第二多肽包含三个变体CD80多肽(例如，其中所述变体处于串联)。在一些情况下，所述第一多肽包含两个变体4-1BBL多肽(例如，其中所述变体处于串联)；并且所述第二多肽包含两个变体CD80多肽(例如，其中所述变体处于串联)。在一些情况下，所述第一多肽包含三个变体4-1BBL多肽(例如，其中所述变体处于串联)；并且所述第二多肽包含三个变体CD80多肽(例如，其中所述变体处于串联)。
K127(4-1BBL)+I67(CD80)
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:11)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEKKMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS XVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKADFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTTNHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:5)，其中X是除异亮氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg、His或Lys，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:13)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEKKMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS XVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKADFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTTNHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:5)，其中X是除异亮氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg、His或Lys，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:15)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGDMNIWPEYKNR TIFDITNNLS XVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDFEIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKYGHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:5)，其中X是除异亮氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg、His或Lys，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列PAGLLDLRQG MFAQLVAQNVLLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPLRSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRVTPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:12)的变体4-1BBL多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEKKMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS AVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKADFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTTNHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:6)的变体CD80多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNVLLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPLRSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRVTPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:14)的变体4-1BBL多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEKKMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS AVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKADFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTTNHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:6)的变体CD80多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列PAGLLDLRQG MFAQLVAQNVLLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPLRSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRVTPEIPA(SEQ ID NO:27)的变体4-1BBL多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGDMNIWPEYKNR TIFDITNNLS AVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDFEIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKYGHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:6)的变体CD80多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)IgFc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
K127(4-1BBL)+K86(CD80)
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDP GLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVA GEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSA FGFQGRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLG LFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:11)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEV ATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEKKMVLTMMSGD MNIWP EYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLX YEKDAFKR EHLAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHL SWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAVSSKLDFNMTT NHSFM CLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:7)，其中X是除赖氨酸以外的氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Asp或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:13)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEKKMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLX YEKDAFKREH LAEVTLSVKADFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTTNHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:7)，其中X是除赖氨酸以外的氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Asp或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:15)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGDMNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLX YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDFEIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKYGHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:7)，其中X是除赖氨酸以外的氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Asp或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X或His，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列PAGLLDLRQG MFAQLVAQNVLLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPLRSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRVTPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:12)的变体4-1BBL多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEKKMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLA YEKDAFKREH LAEVTLSVKADFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTTNHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:8)的变体CD80多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNVLLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPLRSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRVTPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:14)的变体4-1BBL多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEKKMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLA YEKDAFKREH LAEVTLSVKADFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTTNHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:8)的变体CD80多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNVLLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPLRSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRVTPEIPA(SEQ ID NO:16)的变体4-1BBL多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGDMNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLA YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDFEIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKYGHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:8)的变体CD80多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)IgFc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
K127(4-1BBL)+D158(CD80)
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:11)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEKKMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKADFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QXPETELYAV SSKLDFNMTTNHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:9)，其中X是除天冬氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Lys或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val、Ile或Leu，或者其中氨基酸86是Glu，或者其中X是Arg、Lys或His，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:13)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEKKMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKADFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QXPETELYAV SSKLDFNMTTNHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:9)，其中X是除天冬氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Lys或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val、Ile或Leu，或者其中X是Glu，或者其中X是Arg、Lys或His，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:15)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGDMNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDFEIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QXPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKYGHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:9)，其中X是除天冬氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Lys或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val、Ile或Leu，或者其中X是Glu，或者其中X是Arg、Lys或His，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列PAGLLDLRQG MFAQLVAQNVLLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPLRSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRVTPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:12)的变体4-1BBL多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEKKMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKADFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QAPETELYAV SSKLDFNMTTNHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:10)的变体CD80多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNVLLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPLRSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRVTPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:14)的变体4-1BBL多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEKKMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKADFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QAPETELYAV SSKLDFNMTTNHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:10)的变体CD80多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNVLLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPLRSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRVTPEIPA(SEQ ID NO:16)的变体4-1BBL多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGDMNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDFEIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QAPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKYGHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:10)的变体CD80多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)IgFc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNVLLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYX1EDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPLRSAAGAAALA LTVDLPPASS EA RNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWX2LTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:41)的变体4-1BBL多肽，其中X1是选自A、D和E，并且X2是选自A、R、E和L；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列VIHVTKEVKEVATLSCGHNVSVEELAQTRIYWQKEKKMVLTMMSGDMNIWPEYKNRTIFDITNNLSIVILALRPSDEGTYECVVLAYEKDAFKREHLAEVTLSVKADFPTPSISDFEIPTSNIRRIICSTSGGFPEPHLSWLENGEELNAINTTVSQDPETELYAVSSKLDFNMTTNHSFMCLIKYGHLRVNQTFNWNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:42)的变体CD80多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNVLLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPLRSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWALTQ GATVLGLFRVTPEIPA(SEQ ID NO:43)的变体4-1BBL多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列VIHVTKEVKEVATLSCGHNVSVEELAQTRIYWQKEKKMVLTMMSGDMNIWPEYKNRTIFDITNNLSIVILALRPSDEGTYECVVLAYEKDAFKREHLAEVTLSVKADFPTPSISDFEIPTSNIRRIICSTSGGFPEPHLSWLENGEELNAINTTVSQDPETELYAVSSKLDFNMTTNHSFMCLIKYGHLRVNQTFNWNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:42)的变体CD80多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNVLLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPLRSAAGAAALA LTVDLPPASS EA RNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWRLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:44)的变体4-1BBL多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列VIHVTKEVKEVATLSCGHNVSVEELAQTRIYWQKEKKMVLTMMSGDMNIWPEYKNRTIFDITNNLSIVILALRPSDEGTYECVVLAYEKDAFKREHLAEVTLSVKADFPTPSISDFEIPTSNIRRIICSTSGGFPEPHLSWLENGEELNAINTTVSQDPETELYAVSSKLDFNMTTNHSFMCLIKYGHLRVNQTFNWNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:42)的变体CD80多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNVLLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPLRSAAGAAALA LTVDLPPASS EA RNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWELTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:45)的变体4-1BBL多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列VIHVTKEVKEVATLSCGHNVSVEELAQTRIYWQKEKKMVLTMMSGDMNIWPEYKNRTIFDITNNLSIVILALRPSDEGTYECVVLAYEKDAFKREHLAEVTLSVKADFPTPSISDFEIPTSNIRRIICSTSGGFPEPHLSWLENGEELNAINTTVSQDPETELYAVSSKLDFNMTTNHSFMCLIKYGHLRVNQTFNWNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:42)的变体CD80多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNVLLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPLRSAAGAAALA LTVDLPPASS EA RNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWLLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:46)的变体4-1BBL多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列VIHVTKEVKEVATLSCGHNVSVEELAQTRIYWQKEKKMVLTMMSGDMNIWPEYKNRTIFDITNNLSIVILALRPSDEGTYECVVLAYEKDAFKREHLAEVTLSVKADFPTPSISDFEIPTSNIRRIICSTSGGFPEPHLSWLENGEELNAINTTVSQDPETELYAVSSKLDFNMTTNHSFMCLIKYGHLRVNQTFNWNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:42)的变体CD80多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
第一多肽链上的变体CD80；第二多肽链上的变体4-BBL
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与SEQID NO:1的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含氨基酸I67、K86或D158的氨基酸取代；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与SEQ ID NO:2-4之一的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含氨基酸K127的取代，其中氨基酸编号是基于图3中描绘的4-1BBL氨基酸序列；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含单个变体CD80多肽；并且所述第二多肽包含单个变体4-1BBL多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含两个变体CD80多肽(例如，其中所述变体处于串联)；并且所述第二多肽包含单个变体4-1BBL多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含三个变体CD80多肽(例如，其中所述变体处于串联)；并且所述第二多肽包含单个变体4-1BBL多肽。在一些情况下，所述第一多肽包含单个变体CD80多肽；并且所述第二多肽包含两个变体4-1BBL多肽(例如，其中所述变体处于串联)。在一些情况下，所述第一多肽包含单个变体CD80多肽；并且所述第二多肽包含三个变体4-1BBL多肽(例如，其中所述变体处于串联)。在一些情况下，所述第一多肽包含两个变体CD80多肽(例如，其中所述变体处于串联)；并且所述第二多肽包含两个4-1BBL变体多肽(例如，其中所述变体处于串联)。在一些情况下，所述第一多肽包含三个变体CD80多肽(例如，其中所述变体处于串联)；并且所述第二多肽包含三个4-1BBL变体多肽(例如，其中所述变体处于串联)。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与SEQID NO:1的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含氨基酸I67、K86或D158的氨基酸取代；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与SEQ ID NO:2-4之一的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且包含氨基酸K127的取代，其中氨基酸编号是基于图3中描绘的4-1BBL氨基酸序列；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。
I67(CD80)+K127(4-1BBL)
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLSXVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPEPHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:5)，其中X是除异亮氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg、His或Lys，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDTKELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQGRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:11)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLSXVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPEPHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:5)，其中X是除异亮氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg、His或Lys，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDTKELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQGRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:13)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLSXVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPEPHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:5)，其中X是除异亮氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg、His或Lys，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDTKELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQGRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:15)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ IDNO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSCGHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS AVILALRPSD EGTYECVVLKYEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVSQDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:6)的变体CD80多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELRRVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEARARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:12)的变体4-1BBL多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSCGHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS AVILALRPSD EGTYECVVLKYEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVSQDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:6)的变体CD80多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列DPAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELRRVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEARARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:14)的变体4-1BBL多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSCGHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS AVILALRPSD EGTYECVVLKYEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVSQDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:6)的变体CD80多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELRRVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEARARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:27)的变体4-1BBL多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
K86(CD80)+K127(4-1BBL)
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLSIVILALRPSD EGTYECVVLX YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPEPHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:7)，其中X是除赖氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Asp或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDTKELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQGRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:11)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLSIVILALRPSD EGTYECVVLX YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPEPHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:7)，其中X是除赖氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Asp或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDTKELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQGRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:13)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLSIVILALRPSD EGTYECVVLX YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPEPHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:7)，其中X是除赖氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Asp或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X或His，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:15)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSCGHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLAYEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVSQDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:8)的变体CD80多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELRRVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEARARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:12)的变体4-1BBL多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSCGHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLAYEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVSQDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:8)的变体CD80多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列DPAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELRRVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEARARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:14)的变体4-1BBL多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSCGHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLAYEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVSQDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:8)的变体CD80多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列DPAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELRRVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEARARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:16)的变体4-1BBL多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
D158(CD80)+K127(4-1BBL)
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLSIVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPEPHLSWLENGE ELNAINTTVS QXPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:9)，其中X是除天冬氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Lys或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val、Ile或Leu，或者其中氨基酸86是Glu，或者其中X是Arg、Lys或His，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWYSDPGLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALALTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPSPRSE(SEQ ID NO:11)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLSIVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPEPHLSWLENGE ELNAINTTVS QXPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:9)，其中X是除天冬氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Lys或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val、Ile或Leu，或者其中X是Glu，或者其中X是Arg、Lys或His，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDTKELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQGRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:13)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLSIVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPEPHLSWLENGE ELNAINTTVS QXPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:9)，其中X是除天冬氨酸以外的任何氨基酸，例如，其中X是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Lys或Glu，或者其中X是Ala、Gly、Val、Ile或Leu，或者其中X是Glu，或者其中X是Arg、Lys或His，或者其中X是Ala；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与以下氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDTKELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQGRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:15)，其中X不是赖氨酸，例如，其中X是Ala、Gly、Val或Leu，或者其中X是Glu或Asp，或者其中X是Arg或His，或者其中X是Ala；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ IDNO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSCGHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLKYEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVSQAPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:10)的变体CD80多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELRRVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEARARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:12)的变体4-1BBL多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSCGHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLKYEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVSQAPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:10)的变体CD80多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列DPAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELRRVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEARARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:14)的变体4-1BBL多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)包含氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSCGHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLKYEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVSQAPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(SEQ ID NO:10)的变体CD80多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)包含氨基酸序列DPAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYAEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELRRVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEARARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(SEQ ID NO:16)的变体4-1BBL多肽；ii)MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第二多肽包含变体4-1BBL多肽的3个拷贝；在一些情况下，接头(例如，GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；SEQ ID NO:26)***在所述拷贝之间。
另外的synTac
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或如SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸91、92、94-115、117-126、128-132、144-153、155-158、184-187、189-191、193-195、197、210-219、221-224、226、228-231、233和234中的一个的取代；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体CD80多肽包含基于图2中阐述的氨基酸编号的氨基酸N19、N63、I67、K86、Q157、D158、L25、Y31、Q33、M38、V39、I49、Y53、D60、F108或S156的取代；和iii)Ig Fc多肽。
在一些情况下，本公开的synTac多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)β2M多肽；和iii)变体CD80多肽，所述变体CD80多肽包含与图2中描绘或如SEQ ID NO:1中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体CD80多肽包含基于图2中阐述的氨基酸编号的氨基酸N19、N63、I67、K86、Q157、D158、L25、Y31、Q33、M38、V39、I49、Y53、D60、F108或S156的取代；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽包含与图3中描绘或如SEQ ID NO:2-4之一中列出的氨基酸序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述变体4-1BBL包含基于图3中阐述的氨基酸编号的氨基酸91、92、94-115、117-126、128-132、144-153、155-158、184-187、189-191、193-195、197、210-219、221-224、226、228-231、233和234中的一个的取代；和iii)Ig Fc多肽。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F92处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N194处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N19处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F92处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N634处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含N63处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F92处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I674处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I67处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F92处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K864处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含K86处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含处F92的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q1574处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q157处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F92处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D1584处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D158处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F92处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L254处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含L25处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F92处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y314处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y31处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F92处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q334处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Q33处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F92处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M384处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含M38处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F92处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V394处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含V39处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F92处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I494处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含I49处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F92处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y534处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含Y53处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F92处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D604处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含D60处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F92处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F1084处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含F108处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含M91处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F92处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q94处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L95处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V96处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q98处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含N99处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V100处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L101处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L102处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含I103处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D104处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G105处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P106处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L107处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S108处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W109处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y110处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S111处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D112处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P113处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G114处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L115处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G117处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V118处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S119处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L120处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T121处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G122处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G123处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L124处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S125处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Y126处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E128处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D129处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T130处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含K131处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E132处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F144处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F145处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q146处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L147处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E148处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L149处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R150处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R151处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V152处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V153处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G155处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E156处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G157处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S158处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含D184处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L185处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P186处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含P187处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S189处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S190处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E191处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R193处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S1564处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含S195处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含F197处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q210处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R211处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L212处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G213处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V214处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H215处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L216处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H217处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T218处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含E219处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R221处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含R223处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含H224处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含W226处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含L228处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T229处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含Q230处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含G231处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含T233处的取代。在一些情况下，所述CD80变体多肽包含S156处的取代；并且所述4-1BBL变体包含V234处的取代。CD80的氨基酸编号是基于图2中阐述的编号。4-1BBL的氨基酸编号是基于图3中阐述的编号。
在一些情况下，所述变体CD80多肽位于本公开的synTac的第一多肽链中；并且所述变体4-1BBL多肽位于本公开的synTac的第二多肽链中。在一些情况下，所述变体4-1BBL多肽位于本公开的synTac的第一多肽链中；并且所述变体CD80多肽位于本公开的synTac的第二多肽链中。在一些情况下，取代的氨基酸被Ala取代。在一些情况下，取代的氨基酸被Gly取代(其中原始氨基酸不是Gly)。在一些情况下，取代的氨基酸被Val取代(其中原始氨基酸不是Val)。在一些情况下，取代的氨基酸被Leu取代(其中原始氨基酸不是Leu)。在一些情况下，取代的氨基酸被Ile取代(其中原始氨基酸不是Ile)。在一些情况下，取代的氨基酸被Pro取代(其中原始氨基酸不是Pro)。在一些情况下，取代的氨基酸被Phe取代(其中原始氨基酸不是Phe)。在一些情况下，取代的氨基酸被Tyr取代(其中原始氨基酸不是Tyr)。在一些情况下，取代的氨基酸被Trp取代(其中原始氨基酸不是Trp)。在一些情况下，取代的氨基酸被Ser取代(其中原始氨基酸不是Ser)。在一些情况下，取代的氨基酸被Thr取代(其中原始氨基酸不是Thr)。在一些情况下，取代的氨基酸被Cys取代(其中原始氨基酸不是Cys)。在一些情况下，取代的氨基酸被Met取代(其中原始氨基酸不是Met)。在一些情况下，取代的氨基酸被Asn取代(其中原始氨基酸不是Asn)。在一些情况下，取代的氨基酸被Gln取代(其中原始氨基酸不是Gln)。在一些情况下，取代的氨基酸被Lys取代(其中原始氨基酸不是Lys)。在一些情况下，取代的氨基酸被Arg取代(其中原始氨基酸不是Arg)。在一些情况下，取代的氨基酸被His取代(其中原始氨基酸不是His)。在一些情况下，取代的氨基酸被Asp取代(其中原始氨基酸不是Asp)。在一些情况下，取代的氨基酸被Glu取代(其中原始氨基酸不是Glu)。
核酸
本公开提供了核酸，所述核酸包含编码本公开的多聚体多肽的核苷酸序列。在一些情况下，本公开的多聚体多肽的单独多肽链在单独的核酸中编码。在一些情况下，本公开的多聚体多肽的所有多肽链都在单一核酸中编码。在一些情况下，第一核酸包含编码本公开的多聚体多肽的第一多肽的核苷酸序列；第二核酸包含编码本公开多聚体多肽的第二多肽的核苷酸序列。在一些情况下，单一核酸包含编码本公开的多聚体多肽的第一多肽和本公开的多聚体多肽的第二多肽的核苷酸序列。
编码多聚体多肽的单独多肽链的单独核酸
本公开提供了核酸，所述核酸包含编码本公开的多聚体多肽的核苷酸序列。如上所述，在一些情况下，本公开的多聚体多肽的单独多肽链在单独的核酸中编码。在一些情况下，编码本公开的多聚体多肽的单独多肽链的核苷酸序列与转录控制元件(例如启动子，如在真核细胞中有功能的启动子)可操作地连接，其中所述启动子可以是组成型启动子或诱导型启动子。
本公开提供第一核酸和第二核酸，其中所述第一核酸包含编码本公开的多聚体多肽的第一多肽的核苷酸序列，其中所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：a)表位(例如，T细胞表位)；b)第一MHC多肽；和c)第一免疫调节多肽(例如，变体CD80多肽或变体4-1BBL多肽)；并且其中所述第二核酸包含编码本公开的多聚体多肽的第二多肽的核苷酸序列，其中所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：a)第二免疫调节多肽(例如，变体CD80多肽或变体4-1BBL多肽)；b)第二MHC多肽；和c)Ig Fc多肽。在上文描述了合适的T细胞表位、MHC多肽、免疫调节多肽和Ig Fc多肽。在一些情况下，编码第一和第二多肽的核苷酸序列与转录控制元件可操作地连接。在一些情况下，所述转录控制元件是在真核细胞中有功能的启动子。在一些情况下，所述核酸存在于单独的表达载体中。
本公开提供第一核酸和第二核酸，其中所述第一核酸包含编码本公开的多聚体多肽的第一多肽的核苷酸序列，其中所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：a)表位(例如，T细胞表位)；b)第一MHC多肽；和c)第一免疫调节多肽(例如，变体CD80多肽或变体4-1BBL多肽)；并且其中所述第二核酸包含编码本公开的多聚体多肽的第二多肽的核苷酸序列，其中所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：a)第二免疫调节多肽(例如，变体CD80多肽或变体4-1BBL多肽)；b)第二MHC多肽；和c)Ig Fc多肽。在上文描述了合适的T细胞表位、MHC多肽、免疫调节多肽和Ig Fc多肽。在一些情况下，编码第一和第二多肽的核苷酸序列与转录控制元件可操作地连接。在一些情况下，所述转录控制元件是在真核细胞中有功能的启动子。在一些情况下，所述核酸存在于单独的表达载体中。
编码多聚体多肽中存在的两种或更多种多肽的核酸
本公开提供了一种核酸，所述核酸包含至少编码本公开的多聚体多肽的第一多肽和第二多肽的核苷酸序列。在一些情况下，当本公开的多聚体多肽包含第一、第二和第三多肽时，所述核酸包含编码所述第一、第二和第三多肽的核苷酸序列。在一些情况下，编码本公开的多聚体多肽的第一多肽和第二多肽的核苷酸序列包含***在编码所述第一多肽的核苷酸序列与编码所述第二多肽的核苷酸序列之间的蛋白水解可裂解的接头。在一些情况下，编码本公开的多聚体多肽的第一多肽和第二多肽的核苷酸序列包含***在编码所述第一多肽的核苷酸序列与编码所述第二多肽的核苷酸序列之间的内部核糖体进入位点(IRES)。在一些情况下，编码本公开的多聚体多肽的第一多肽和第二多肽的核苷酸序列包含***在编码所述第一多肽的核苷酸序列与编码所述第二多肽的核苷酸序列之间的核糖体跳过信号(或顺式作用水解酶元件，CHYSEL)。下文描述了核酸的实例，其中蛋白水解可裂解的接头提供在编码本公开的多聚体多肽的第一多肽和第二多肽的核苷酸序列之间；在这些实施方案中的任一个中，可使用IRES或核糖体跳过信号来代替编码蛋白水解可裂解接头的核苷酸序列。
在一些情况下，第一核酸(例如，重组表达载体、mRNA、病毒RNA等)包含编码本公开的多聚体多肽的第一多肽链的核苷酸序列；并且第二核酸(例如，重组表达载体、mRNA、病毒RNA等)包含编码本公开的多聚体多肽的第二多肽链的核苷酸序列。在一些情况下，编码第一多肽的核苷酸序列和编码第二多肽的第二核苷酸序列各自可操作地连接至转录控制元件，例如启动子，如在真核细胞中有功能的启动子，其中所述启动子可以是组成型启动子或诱导型启动子。
本公开提供了一种核酸，所述核酸包含编码重组多肽的核苷酸序列，其中所述重组多肽从N末端至C末端依次包含：a)表位(例如，T细胞表位)；b)第一MHC多肽；c)第一免疫调节多肽(例如，变体CD80多肽或变体4-1BBL多肽)；d)蛋白水解可裂解的接头；e)第二免疫调节多肽(例如，变体CD80多肽或变体4-1BBL多肽)；f)第二MHC多肽；以及g)免疫球蛋白(Ig)Fc多肽。本公开提供了一种核酸，所述核酸包含编码重组多肽的核苷酸序列，其中所述重组多肽从N末端至C末端依次包含：a)第一前导肽；b)所述表位；c)所述第一MHC多肽；d)所述第一免疫调节多肽(例如，变体CD80多肽或变体4-1BBL多肽)；e)所述蛋白水解可裂解的接头；f)第二前导肽；g)所述第二免疫调节多肽(例如，变体CD80多肽或变体4-1BBL多肽)；h)所述第二MHC多肽；以及i)所述Ig Fc多肽。本公开提供了一种核酸，所述核酸包含编码重组多肽的核苷酸序列，其中所述重组多肽从N末端至C末端依次包含：a)表位；b)第一MHC多肽；c)蛋白水解可裂解的接头；d)第一免疫调节多肽(例如，变体CD80多肽或变体4-1BBL多肽)；e)第二免疫调节多肽(例如，变体CD80多肽或变体4-1BBL多肽)；f)第二MHC多肽；以及g)Ig Fc多肽。在一些情况下，所述第一前导肽和所述第二前导肽是β2-M前导肽。在一些情况下，所述核苷酸序列与转录控制元件可操作地连接。在一些情况下，所述转录控制元件是在真核细胞中有功能的启动子。
在上文描述了合适的MHC多肽。在一些情况下，所述第一MHC多肽是β2-微球蛋白多肽；并且其中所述第二MHC多肽是MHC I类重链多肽。在一些情况下，所述β2-微球蛋白多肽包含与图8中描绘的氨基酸序列中的一个具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，所述MHC I类重链多肽是HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-E、HLA-F、HLA-G、HLA-K或HLA-L重链。在一些情况下，所述MHC I类重链多肽包含与图7A-7C之一中描绘的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，所述第一MHC多肽是MHC II类α链多肽；并且其中所述第二MHC多肽是MHC II类β链多肽。
在上文描述了合适的Fc多肽。在一些情况下，所述Ig Fc多肽是IgG1Fc多肽、IgG2Fc多肽、IgG3Fc多肽、IgG4Fc多肽、IgA Fc多肽或IgM Fc多肽。在一些情况下，所述IgFc多肽包含与图6A-6C中描绘的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
在上文描述了合适的免疫调节多肽。
在上文描述了合适的蛋白水解可裂解的接头。在一些情况下，所述蛋白水解可裂解的接头包含选自以下的氨基酸序列：a)LEVLFQGP(SEQ ID NO:28)；b)ENLYTQS(SEQ IDNO:29)；c)DDDDK(SEQ ID NO:30)；d)LVPR(SEQ ID NO:31)；以及e)GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO:32)。
在一些情况下，所述表位与所述第一MHC多肽之间的接头包含第一Cys残基，并且所述第二MHC多肽包含氨基酸取代以提供第二Cys残基，以使得所述第一和第二Cys残基提供在所述接头与所述第二MHC多肽之间的二硫键联。在一些情况下，第一MHC多肽包含氨基酸取代以提供第一Cys残基，并且所述第二MHC多肽包含氨基酸取代以提供第二Cys残基，以使得所述第一Cys残基和第二Cys残基提供在所述第一MHC多肽与所述第二MHC多肽之间的二硫键联。
重组表达载体
本公开提供了一种重组表达载体，所述重组表达载体包含本公开的核酸。在一些情况下，所述重组表达载体是非病毒载体。在一些实施方案中，所述重组表达载体是病毒构建体，例如重组腺伴随病毒构建体(参见，例如美国专利号7,078,387)、重组腺病毒构建体、重组慢病毒构建体、重组逆转录病毒构建体、非整合病毒载体等。
合适的表达载体包括但不限于病毒载体(例如基于以下的病毒载体：牛痘病毒；脊髓灰质炎病毒；腺病毒(参见，例如Li等人,Invest Opthalmol Vis Sci 35:2543 2549,1994；Borras等人,Gene Ther 6:515524,1999；Li和Davidson,PNAS 92:7700 7704,1995；Sakamoto等人,H Gene Ther 5:1088 1097,1999；WO 94/12649；WO 93/03769；WO93/19191；WO 94/28938；WO 95/11984以及WO 95/00655))；腺伴随病毒(参见，例如Ali等人,Hum GeneTher 9:81 86,1998；Flannery等人,PNAS 94:6916 6921,1997；Bennett等人,InvestOpthalmol Vis Sci 38:2857 2863,1997；Jomary等人,Gene Ther 4:683 690,1997；Rolling等人,Hum Gene Ther 10:641 648,1999；Ali等人,Hum Mol Genet 5:591 594,1996；Srivastava的WO 93/09239；Samulski等人,J.Vir.(1989)63:3822-3828；Mendelson等人,Virol.(1988)166:154-165；以及Flotte等人,PNAS(1993)90:10613-10617)；SV40；单纯疱疹病毒；人免疫缺陷病毒(参见，例如Miyoshi等人,PNAS 94:10319 23,1997；Takahashi等人,J Virol 73:7812 7816,1999)；逆转录病毒载体(例如，鼠白血病病毒、脾坏死病毒和源自如劳斯肉瘤病毒、哈维肉瘤病毒的逆转录病毒的载体、禽白血病病毒、慢病毒、人免疫缺陷病毒、骨髓增生肉瘤病毒以及乳腺肿瘤病毒)等。
众多适合的表达载体为本领域技术人员已知并且许多为商业上可获得的。通过举例提供以下载体；对于真核宿主细胞：pXT1、pSG5(Stratagene)、pSVK3、pBPV、pMSG和pSVLSV40(Pharmacia)。然而，可使用任何其他载体，只要所述载体与宿主细胞相容。
取决于所使用的宿主/载体***，可在表达载体中使用任何许多合适的转录和翻译控制元件，包括组成型和诱导型启动子、转录增强子元件、转录终止子等(参见，例如Bitter等人(1987)Methods in Enzymology,153:516-544)。
在一些实施方案中，编码靶向DNA的RNA和/或定点修饰多肽的核苷酸序列可操作地连接至控制元件，例如转录控制元件，如启动子。转录控制元件可在真核细胞，例如哺乳动物细胞中起作用；或在原核细胞(例如细菌或古细菌细胞)中起作用。在一些实施方案中，编码靶向DNA的RNA和/或位点定向修饰多肽的核苷酸序列与多个控制元件可操作地连接，所述控制元件允许在原核细胞和真核细胞中表达所述编码靶向DNA的RNA和/或位点定向修饰多肽的核苷酸序列。
合适的真核启动子(在真核细胞中起作用的启动子)的非限制性实例包括来自巨细胞病毒(CMV)立即早期、单纯疱疹病毒(HSV)胸苷激酶、早期和晚期SV40、逆转录病毒的长末端重复序列(LTR)以及小鼠金属硫蛋白-I的那些启动子。选择适当的载体和启动子在本领域普通技术人员的水平内。表达载体还可含有用于翻译起始的核糖体结合位点和转录终止子。表达载体还可包括用于扩增表达的适当序列。
遗传修饰的宿主细胞
本公开提供了一种遗传修饰的宿主细胞，其中所述宿主细胞用本公开的核酸进行遗传修饰。
合适的宿主细胞包括真核细胞，如酵母细胞、昆虫细胞和哺乳动物细胞。在一些情况下，所述宿主细胞是哺乳动物细胞系的细胞。合适的哺乳动物细胞系包括人细胞系、非人灵长类动物细胞系、啮齿动物(例如，小鼠、大鼠)细胞系等。合适的哺乳动物细胞系包括但不限于HeLa细胞(例如，美国典型培养物保藏所(ATCC)号CCL-2)、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(例如，ATCC号CRL9618、CCL61、CRL9096)、293细胞(例如，ATCC号CRL-1573)、Vero细胞、NIH3T3细胞(例如，ATCC号CRL-1658)、Huh-7细胞、BHK细胞(例如，ATCC号CCL10)、PC12细胞(ATCC号CRL1721)、COS细胞、COS-7细胞(ATCC号CRL1651)、RAT1细胞、小鼠L细胞(ATCC号CCLI.3)、人胚肾(HEK)细胞(ATCC号CRL1573)、HLHepG2细胞等。
在一些情况下，所述宿主细胞是已经遗传修饰以使得其不合成内源性MHCβ2-M的哺乳动物细胞。
产生多聚体多肽的方法
本公开提供了产生本公开的多聚体多肽的方法。所述方法通常涉及在培养基中培养用包含编码多聚体多肽的核苷酸序列的重组表达载体进行遗传修饰的宿主细胞；以及从所述遗传修饰的宿主细胞和/或所述培养基中分离所述多聚体多肽。用包含编码多聚体多肽的核苷酸序列的重组表达载体进行遗传修饰的宿主细胞也称为“表达宿主”。如上所述，在一些情况下，本公开的多聚体多肽的单独多肽链在单独的重组表达载体中编码。在一些情况下，本公开的多聚体多肽的所有多肽链都在单个重组表达载体中编码。
可使用标准蛋白质纯化方法来从表达宿主细胞(例如，从表达宿主细胞的溶解产物)和/或培养所述宿主细胞的培养基中分离多聚体多肽。
例如，可由表达宿主制备溶解产物，并且使用高效液相色谱法(HPLC)、排阻色谱法、凝胶电泳、亲和色谱法或其他纯化技术来纯化溶解产物。或者，当多聚体多肽从表达宿主细胞分泌到培养基中时，可使用HPLC、排阻色谱法、凝胶电泳、亲和色谱法或其他纯化技术从培养基中纯化多聚体多肽。在一些情况下，所使用的组合物包含相对于与产物制备及其纯化的方法相关的污染物至少80重量％的所需产物、至少约85重量％、至少约95重量％或至少约99.5重量％。所述百分比可基于总蛋白质。
在一些情况下，例如，在多聚体多肽包含亲和标签的情况下，可使用所述亲和标签的固定化结合配偶体来纯化多聚体多肽。
组合物
本公开提供了组合物，包括药物组合物，所述组合物包含本公开的多聚体多肽。本公开提供了组合物，包括药物组合物，所述组合物包含本公开的核酸或重组表达载体。
包含多聚体多肽的组合物
本公开的组合物可包含除了本公开的多聚体多肽以外的以下中的一种或多种：盐，例如NaCl、MgCl2、KCl、MgSO4等；缓冲剂，例如Tris缓冲液、N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸钠盐(MES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)、N-三[羟甲基]甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)等；增溶剂；去污剂，例如非离子型去污剂如吐温-20等；蛋白酶抑制剂；甘油等。
所述组合物可包含药学上可接受的赋形剂，各种药学上可接受的赋形剂是本领域已知的并且无需在本文中详细讨论。药学上可接受的赋形剂已充分描述于多种出版物中，所述出版物包括例如“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,第19版(1995),或最新版本,Mack Publishing Co；A.Gennaro(2000)"Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy",第20版,Lippincott,Williams,&Wilkins；PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel等人编,第7版,Lippincott,Williams,&Wilkins；以及Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe等人编,第3版Amer.Pharmaceutical Assoc。
药物组合物可包含本公开的多聚体多肽和药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，主题药物组合物将适于施用至受试者，例如将是无菌的。例如，在一些实施方案中，例如当主题药物组合物为无菌的并且不含可检测的热原和/或其他毒素时，所述组合物将适于施用至人受试者。
蛋白质组合物可包含其他组分，如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。所述组合物可含有模拟生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂等，例如，乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠、盐酸盐、硫酸盐、溶剂化物(例如，混合离子盐、水、有机物)、水合物(例如，水)等。
例如，组合物可包括水溶液、粉末形式、颗粒、片剂、丸剂、栓剂、胶囊、悬浮液、喷雾剂等。可根据下文描述的各种施用途径来配制组合物。
当本公开的多聚体多肽作为可注射剂(例如皮下、腹膜内、肌内和/或静脉内)直接施用到组织中时，制剂可作为可立即使用的剂型提供，或者作为非水性形式(例如可重构的储存稳定的粉末)或水性形式(如由药学上可接受的载体和赋形剂组成的液体)提供。还可提供含蛋白质的制剂，以便在施用后增强主题蛋白质的血清半衰期。例如，蛋白质可以脂质体制剂形式提供，制备成胶体，或用于延长血清半衰期的其他常规技术。多种方法可用于制备脂质体，如在例如Szoka等人1980Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467、美国专利号4,235,871、4,501,728和4,837,028中所描述。所述制剂也可以控释或缓释形式提供。
适于肠胃外施用的制剂的其他实例包括等渗无菌注射溶液、抗氧化剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂以及防腐剂。例如，主题药物组合物可存在于容器，例如无菌容器，如注射器中。制剂可以单剂量或多剂量密封容器，如安瓿和小瓶形式呈现，并且可储存于冷冻干燥(冻干)的条件下，仅需在使用前即刻添加无菌液体赋形剂(例如水)以供注射。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
制剂中本公开的多聚体多肽的浓度可广泛变化(例如，从小于约0.1重量％，通常在或至少约2重量％至多至20重量％至50重量％或更多)并且将通常根据所选择的特定施用方式和患者的需要，主要基于流体体积、粘度和基于患者的因素来选择。
本公开提供了一种容器，所述容器包括本公开的组合物，例如液体组合物。所述容器可以是例如注射器、安瓿等。在一些情况下，所述容器是无菌的。在一些情况下，所述容器和组合物两者均是无菌的。
包含核酸或重组表达载体的组合物
本公开提供了组合物，例如药物组合物，所述组合物包含本公开的核酸或重组表达载体。多种多样的药学上可接受的赋形剂在本领域中是已知的且无需在本文中详细论述。药学上可接受的赋形剂已充分描述于多种出版物中，所述出版物包括例如A.Gennaro(2000)"Remington:The Science and Practice of Pharmacy",第20版,Lippincott,Williams,&Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel等人编,第7版,Lippincott,Williams,&Wilkins；以及Handbook ofPharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe等人编,第3版Amer.PharmaceuticalAssoc。
本公开的组合物可包含：a)主题核酸或重组表达载体；和b)以下中的一种或多种：缓冲剂、表面活性剂、抗氧化剂、亲水性聚合物、糊精、螯合剂、助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、抑菌剂、润湿剂以及防腐剂。合适的缓冲剂包括但不限于(如N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、双(2-羟乙基)氨基-三(羟甲基)甲烷(BIS-Tris)、N-(2-羟乙基)哌嗪-N'3-丙磺酸(EPPS或HEPPS)、甘氨酰甘氨酸、N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸(HEPES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)、哌嗪-N,N'-双(2-乙烷-磺酸)(PIPES)、碳酸氢钠、3-(N-三(羟甲基)-甲基-氨基)-2-羟基-丙磺酸)TAPSO、(N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸(TES)、N-三(羟甲基)甲基-甘氨酸(Tricine)、三(羟甲基)-氨基甲烷(Tris)等)。合适的盐包括例如，NaCl、MgCl2、KCl、MgSO4等。
本公开的药物制剂可包含约0.001％至约90％(w/w)的量的本公开的核酸或重组表达载体。在下文的制剂描述中，“主题核酸或重组表达载体”应理解为包括本公开的核酸或重组表达载体。例如，在一些实施方案中，主题制剂包含本公开的核酸或重组表达载体。
可将主题核酸或重组表达载体与其他化合物或化合物的混合物混合、包封、缀合或以其他方式缔合；此类化合物可包括例如脂质体或受体靶向分子。主题核酸或重组表达载体可与一种或多种有助于摄取、分布和/或吸收的组分组合在制剂中。
主题核酸或重组表达载体组合物可被配制成任何许多可能的剂型，如但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊、液体糖浆剂、软凝胶、栓剂以及灌肠剂。主题核酸或重组表达载体组合物也可被配制成水性、非水性或混合介质中的悬浮液。水性悬浮液还可包含增加该悬浮液的粘度的物质，这样的物质包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。悬浮液还可含有稳定剂。
包含主题核酸或重组表达载体的制剂可以是脂质体制剂。如本文所用，术语“脂质体”是指由以一个或多个球形双层形式排列的两性脂质构成的囊泡。脂质体是具有由亲脂性材料形成的膜和含有待递送的组合物的水性内部的单层或多层囊泡。阳离子脂质体是可与带负电荷的DNA分子相互作用以形成稳定复合物的带正电荷的脂质体。认为pH值敏感性或带负电荷的脂质体囊封DNA而非与其复合。阳离子脂质体和非阳离子脂质体两者均可用于递送主题核酸或重组表达载体。
脂质体还包括“空间稳定的”脂质体，其是如本文所用的指包含一种或多种专门化脂质的脂质体的术语，当并入脂质体中时所述脂质导致相对于缺少此类专门化脂质的脂质体而言的增加的循环寿命。空间稳定脂质体的实例是脂质体的囊泡形成脂质部分中的一部分包含一种或多种糖脂或者利用一种或多种亲水性聚合物(如聚乙二醇(PEG)部分)衍生化的脂质体。脂质体及其用途进一步描述于美国专利号6,287,860中，所述美国专利以引用的方式整体并入本文。
本公开的制剂和组合物还可包含表面活性剂。在药物产品、制剂和乳液中使用表面活性剂是本领域熟知的。表面活性剂及其用途进一步描述于美国专利号6,287,860中。
在一个实施方案中，包含各种渗透促进剂以实现核酸的有效递送。除帮助非亲脂性药物扩散穿过细胞膜外，渗透促进剂还增强亲脂性药物的渗透性。渗透促进剂可归类为属于以下物种广泛类别中的一种：即，表面活性剂、脂肪酸、胆汁盐、螯合剂和非螯合非表面活性剂。渗透促进剂及其用途进一步描述于美国专利号6,287,860中，所述美国专利以引用的方式整体并入本文。
用于口服施用的组合物和制剂包括粉末或颗粒、微粒、纳米颗粒、于水或非水性介质中的悬浮液或溶液、胶囊、凝胶胶囊、囊剂、片剂或小片剂。增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或结合剂可为需要的。合适的口服制剂包括其中主题反义核酸与一种或多种渗透促进剂、表面活性剂和螯合剂结合施用的那些。合适的表面活性剂包括但不限于脂肪酸和/或其酯或盐、胆汁酸和/或其盐。合适的胆汁酸/盐和脂肪酸及其用途进一步描述于美国专利号6,287,860中。同样合适的是渗透促进剂(例如脂肪酸/盐)与胆汁酸/盐组合的组合。一种示例性的合适组合是月桂酸、癸酸和UDCA的钠盐。其他渗透促进剂包括但不限于聚氧乙烯-9-月桂基醚和聚氧乙烯-20-鲸蜡醚。合适的渗透促进剂还包括丙二醇、二甲亚砜、三乙醇胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮及其衍生物、四氢糠醇以及AZONETM。
调节T细胞活性的方法
本公开提供了一种选择性地调节表位特异性T细胞的活性的方法，所述方法包括使所述T细胞与本公开的多聚体多肽接触，其中使所述T细胞与本公开的多聚体多肽接触选择性地调节所述表位特异性T细胞的活性。在一些情况下，所述接触在体外发生。在一些情况下，所述接触在体内发生。在一些情况下，所述接触离体发生。
在一些情况下，例如，当靶T细胞是CD8+T细胞时，所述多聚体多肽包含I类MHC多肽(例如，β2-微球蛋白和I类MHC重链)。在一些情况下，例如，当靶T细胞是CD4+T细胞时，所述多聚体多肽包含II类MHC多肽(例如，II类MHCα链；II类MHCβ链)。
当本公开的多聚体多肽包含为活化多肽的免疫调节多肽时，使T细胞与多聚体多肽接触活化表位特异性T细胞。在一些情况下，所述表位特异性T细胞是对癌细胞上存在的表位具有特异性的T细胞，并且使所述表位特异性T细胞与多聚体多肽接触增加T细胞针对癌细胞的细胞毒性活性。在一些情况下，所述表位特异性T细胞是对癌细胞上存在的表位具有特异性的T细胞，并且使所述表位特异性T细胞与多聚体多肽接触增加所述表位特异性T细胞的数量。
在一些情况下，所述表位特异性T细胞是对病毒感染的细胞上存在的表位具有特异性的T细胞，并且使所述表位特异性T细胞与多聚体多肽接触增加T细胞针对所述病毒感染的细胞的细胞毒性活性。在一些情况下，所述表位特异性T细胞是对病毒感染的细胞上存在的表位具有特异性的T细胞，并且使所述表位特异性T细胞与多聚体多肽接触增加所述表位特异性T细胞的数量。
治疗方法
本发明提供了一种选择性地调节个体中的表位特异性T细胞的活性的方法，所述方法包括向所述个体施用可有效选择性地调节个体中的表位特异性T细胞的活性的量的本公开的多聚体多肽或一种或多种编码所述多聚体多肽的核酸。在一些情况下，本公开的治疗方法包括向有此需要的个体施用一种或多种重组表达载体，所述重组表达载体包含编码本公开的多聚体多肽的核苷酸序列。在一些情况下，本公开的治疗方法包括向有需要的个体施用一种或多种mRNA分子，所述mRNA分子包含编码本公开的多聚体多肽的核苷酸序列。在一些情况下，本公开的治疗方法包括向有需要的个体施用本公开的多聚体多肽。
本公开提供了一种选择性地调节个体中的表位特异性T细胞的活性的方法，所述方法包括向个体施用有效量的本公开的多聚体多肽或一种或多种核酸(例如，表达载体；mRNA等)，所述核酸包含编码所述多聚体多肽的核苷酸序列，其中所述多聚体多肽选择性地调节所述个体中的表位特异性T细胞的活性。选择性地调节表位特异性T细胞的活性可治疗个体的疾病或病症。因此，本公开提供了一种治疗方法，所述治疗方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的多聚体多肽。
在一些情况下，免疫调节多肽是活化多肽，并且所述多聚体多肽活化表位特异性T细胞。在一些情况下，所述表位是癌症相关表位，并且所述多聚体多肽增加对所述癌症相关表位具有特异性的T细胞的活性。
本公开提供了一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包括向个体施用有效量的本公开的多聚体多肽或一种或多种核酸(例如，表达载体；mRNA等)，所述核酸包含编码所述多聚体多肽的核苷酸序列，其中所述多聚体多肽包含为癌症表位的T细胞表位，并且其中所述多聚体多肽包含刺激性免疫调节多肽。在一些情况下，多聚体多肽的“有效量”是当以一个或多个剂量施用至有需要的个体时减少所述个体中的癌细胞的数量的量。例如，在一些情况下，本公开的多聚体多肽的“有效量”是当以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，与在施用所述多聚体多肽之前或在不施用所述多聚体多肽的情况下所述个体中的癌细胞的数量相比，使所述个体中的癌细胞的数量减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的量。在一些情况下，本公开的多聚体多肽的“有效量”是当以一个或多个剂量施用至有需要的个体时使个体中的癌细胞的数量减少至不可检测水平的量。在一些情况下，本公开的多聚体多肽的“有效量”是当以一个或多个剂量施用至有需要的个体时降低所述个体中的肿瘤质量的量。例如，在一些情况下，本公开的多聚体多肽的“有效量”是当以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，与在施用所述多聚体多肽之前或在不施用所述多聚体多肽的情况下所述个体中的肿瘤质量相比，使所述个体中的肿瘤质量减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的量。在一些情况下，本公开的多聚体多肽的“有效量”是当以一个或多个剂量施用至有需要的个体时增加所述个体的存活时间的量。例如，在一些情况下，本公开的多聚体多肽的“有效量”是当以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，与不施用所述多聚体多肽的个体的预期存活时间相比，使所述个体的存活时间增加至少1个月、至少2个月、至少3个月、3个月至6个月、6个月至1年、1年至2年、2年至5年、5年至10年或超过10年的量。
在一些情况下，所述表位特异性T细胞是对病毒感染的细胞上存在的表位具有特异性的T细胞，并且使所述表位特异性T细胞与多聚体多肽接触增加T细胞针对所述病毒感染的细胞的细胞毒性活性。在一些情况下，所述表位特异性T细胞是对病毒感染的细胞上存在的表位具有特异性的T细胞，并且使所述表位特异性T细胞与多聚体多肽接触增加所述表位特异性T细胞的数量。
因此，本公开提供了一种治疗个体中的病毒感染的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本公开的多聚体多肽或一种或多种包含编码所述多聚体多肽的核苷酸序列的核酸，其中所述多聚体多肽包含为病毒表位的T细胞表位，并且其中所述多聚体多肽包含刺激性免疫调节多肽。在一些情况下，多聚体多肽的“有效量”是当以一个或多个剂量施用至有需要的个体时减少所述个体中的病毒感染的细胞的数量的量。例如，在一些情况下，本公开的多聚体多肽的“有效量”是当以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，与在施用所述多聚体多肽之前或在不施用所述多聚体多肽的情况下所述个体中的病毒感染的细胞的数量相比，使所述个体中的病毒感染的细胞的数量减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的量。在一些情况下，本公开的多聚体多肽的“有效量”是当以一个或多个剂量施用至有需要的个体时使个体中的病毒感染的细胞的数量减少至不可检测水平的量。
因此，本公开提供了一种治疗个体中的感染的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本公开的多聚体多肽或一种或多种包含编码所述多聚体多肽的核苷酸序列的核酸，其中所述多聚体多肽包含为病原体相关表位的T细胞表位，并且其中所述多聚体多肽包含刺激性免疫调节多肽。在一些情况下，多聚体多肽的“有效量”是当以一个或多个剂量施用至有需要的个体时减少所述个体中的病原体的数量的量。例如，在一些情况下，本公开的多聚体多肽的“有效量”是当以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，与在施用所述多聚体多肽之前或在不施用所述多聚体多肽的情况下所述个体中的病原体的数量相比，使所述个体中的病原体的数量减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的量。在一些情况下，本公开的多聚体多肽的“有效量”是当以一个或多个剂量施用至有需要的个体时使个体中的病原体的数量减少至不可检测水平的量。病原体包括病毒、细菌、原生动物等。
如上所述，在一些情况下，在实施主题治疗方法中，将本公开的多聚体多肽作为多肽本身施用至有需要的个体。在其他情况下，在实施主题治疗方法中，将一种或多种包含编码本公开的多聚体多肽的核苷酸序列的核酸施用至有需要的个体。因此，在其他情况下，将本公开的一种或多种核酸，例如本公开的一种或多种重组表达载体施用至有需要的个体。
制剂
在上文描述了合适的制剂，其中合适的制剂包含药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，合适的制剂包含：a)本公开的多聚体多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，合适的制剂包含：a)核酸，所述核酸包含编码本公开的多聚体多肽的核苷酸序列；和b)药学上可接受的赋形剂；在一些情况下，所述核酸是mRNA。在一些情况下，合适的制剂包含：a)第一核酸，所述第一核酸包含编码本公开的多聚体多肽的第一多肽的核苷酸序列；b)第二核酸，所述第二核酸包含编码本公开的多聚体多肽的第二多肽的核苷酸序列；以及c)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，合适的制剂包含：a)重组表达载体，所述重组表达载体包含编码本公开的多聚体多肽的核苷酸序列；和b)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，合适的制剂包含：a)第一重组表达载体，所述第一重组表达载体包含编码本公开的多聚体多肽的第一多肽的核苷酸序列；b)第二重组表达载体，所述第二重组表达载体包含编码本公开的多聚体多肽的第二多肽的核苷酸序列；以及c)药学上可接受的赋形剂。
在上文描述了合适的药学上可接受的赋形剂。
剂量
合适的剂量可由主治医师或其他合格的医务人员基于各种临床因素而确定。如在医学领域中众所周知，用于任一个患者的剂量取决于许多因素，包括患者的大小、体表面积、年龄、待施用的具体多肽或核酸、患者的性别、施用时间和途径、一般健康状况以及目前正在施用的其他药物。本公开的多聚体多肽可以每个剂量介于1ng/kg体重与20mg/kg体重之间，例如介于0.1mg/kg体重至10mg/kg体重之间，例如介于0.5mg/kg体重至5mg/kg体重之间的量施用；然而，设想低于或高于此示例性范围的剂量，特别是考虑到上述因素。如果方案是连续输注，那么其也可在每分钟每千克体重1μg至10mg的范围内。
在一些情况下，本公开的多聚体多肽的合适剂量是0.01μg至100g/kg体重、0.1μg至10g/kg体重、1μg至1g/kg体重、10μg至100mg/kg体重、100μg至10mg/kg体重或100μg至1mg/kg体重。本领域的普通技术人员可基于所测量的施用的药剂在体液或组织中的滞留时间和浓度容易地估算出给药的重复率。在成功治疗后，可能希望使患者进行维持疗法以预防疾病状态的复发，其中本公开的多聚体多肽以维持剂量施用，所述维持剂量在0.01μg至100g/kg体重、0.1μg至10g/kg体重、1μg至1g/kg体重、10μg至100mg/kg体重、100μg至10mg/kg体重或100μg至1mg/kg体重的范围内。
技术人员将易于了解剂量水平可随特定多聚体多肽、症状的严重程度和受试者对副作用的敏感性而变。给定化合物的优选剂量可由本领域的技术人员通过多种方式容易地确定。
在一些实施方案中，施用多剂量的本公开的多聚体多肽、本公开的核酸或本公开的重组表达载体。本公开的多聚体多肽、本公开的核酸或本公开的重组表达载体的施用频率可根据多种因素(例如症状的严重程度等)中的任一种而变化。例如，在一些实施方案中，每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天(qod)、每天(qd)、每天两次(qid)或每天三次(tid)施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸或本公开的重组表达载体。
本公开的多聚体多肽、本公开的核酸或本公开的重组表达载体的施用持续时间，例如，施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸或本公开的重组表达载体的时间段可根据多种因素(例如患者反应等)中的任一种而变化。例如，可在约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一年、约1年至约2年或约2年至约4年或更长范围内的时间段内施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸或本公开的重组表达载体。
施用途径
使用适合于药物递送的任何可用的方法和途径(包括体内和离体方法以及全身和局部施用途径)来将活性剂(本公开的多聚体多肽、本公开的核酸或本公开的重组表达载体)施用至个体。
常规和药学上可接受的施用途径包括肿瘤内、肿瘤周围、肌内、气管内、颅内、皮下、皮内、局部施加、静脉内、动脉内、直肠、鼻、口服和其他肠内和肠胃外施用途径。如果需要，可将施用途径组合，或根据多聚体多肽和/或所需作用进行调整。可以单剂量或多剂量施用本公开的多聚体多肽或本公开的核酸或重组表达载体。
在一些实施方案中，静脉内施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸或本公开的重组表达载体。在一些实施方案中，肌内施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸或本公开的重组表达载体。在一些实施方案中，局部施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸或本公开的重组表达载体。在一些实施方案中，肿瘤内施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸或本公开的重组表达载体。在一些实施方案中，肿瘤周围施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸或本公开的重组表达载体。在一些实施方案中，颅内施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸或本公开的重组表达载体。在一些实施方案中，皮下施用本公开的多聚体多肽、本公开的核酸或本公开的重组表达载体。
在一些实施方案中，静脉内施用本公开的多聚体多肽。在一些实施方案中，肌内施用本公开的多聚体多肽。在一些实施方案中，局部施用本公开的多聚体多肽。在一些实施方案中，肿瘤内施用本公开的多聚体多肽。在一些实施方案中，肿瘤周围施用本公开的多聚体多肽。在一些实施方案中，颅内施用本公开的多聚体多肽。在一些实施方案中，皮下施用多聚体多肽。
可使用任何可用的常规方法和适于递送常规药物的途径(包括全身或局部途径)将本公开的多聚体多肽，本公开的核酸或本公开的重组表达载体施用至宿主。通常，本发明所考虑的施用途径包括但不必限于肠内、肠胃外或吸入途径。
除了吸入施用以外的肠胃外施用途径包括但不必限于局部、透皮、皮下、肌内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内、肿瘤内、肿瘤周围和静脉内途径，即除了通过消化道以外的任何施用途径。可进行肠胃外施用以实现本公开的多聚体多肽、本公开的核酸或本公开的重组表达载体的全身或局部递送。当希望全身性递送时，施用通常涉及药物制剂的侵入性或全身性吸收的局部或粘膜施用。
适于治疗的受试者
适于用本公开的方法治疗的受试者包括患有癌症的个体，包括已被诊断为患有癌症的个体、已针对癌症治疗但未能对所述治疗有反应的个体以及已针对癌症治疗并且最初有反应、但随后对所述治疗变得难治的个体。
本公开的非限制性方面的实例
上述主题的方面(包括实施方案)可单独或与一个或多个其他方面或实施方案组合有益。在不限制前述描述的情况下，下文提供了编号1-68的本公开的某些非限制性方面。对于本领域技术人员在阅读本公开内容时将显而易见的是，每个单独编号的方面可与任一前面或后面单独编号的方面一起使用或组合。这意图为方面的所有此类组合提供支持，并且不限于下文明确提供的方面的组合：
方面1.一种多聚体多肽，其包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)第一主要组织相容性复合物(MHC)多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)第二MHC多肽；和ii)任选的免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架，其中所述多聚体多肽至少包含第一和第二免疫调节结构域，其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域各自独立地：A)在所述第一多肽的C末端；B)在所述第二多肽的N末端；C)在所述第二多肽的C末端；或D)在所述第一多肽的C末端且在所述第二多肽的N末端，其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域中的一个是变体CD80多肽，所述变体CD80多肽相对于SEQ ID NO:1具有至少一个氨基酸取代，其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域中的一个是变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽相对于SEQ ID NO:2-4中的一个具有至少一个氨基酸取代。
方面2.如方面1所述的多聚体多肽，其中所述多聚体多肽表现出对具有图4A-4C之一中描绘的氨基酸序列的CD28多肽的结合亲和力与包含含有图2中描绘的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照多聚体多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比，或与包含含有如SEQ ID NO:1中列出的CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照多聚体多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比降低；和/或其中i)所述多聚体多肽表现出对具有图5中描绘的氨基酸序列的4-1BB多肽的结合亲和力与包含含有图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的4-1BBL氨基酸序列的免疫调节结构域的对照多聚体多肽对所述4-1BB多肽的结合亲和力相比降低。
方面3.如方面1或2所述的多聚体多肽，其中所述多聚体多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)所述表位；ii)所述第一MHC多肽；和iii)变体4-1BBL多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体CD80多肽；ii)所述第二MHC多肽。
方面4.如方面1所述的多聚体多肽，其中所述多聚体多肽包含：a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)所述表位；ii)所述第一MHC多肽；和iii)变体CD80多肽；以及b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)变体4-1BBL多肽；ii)所述第二MHC多肽。
方面5.如方面1所述的多聚体多肽，其中所述非Ig支架是XTEN多肽、转铁蛋白多肽、弹性蛋白样多肽、丝状多肽或丝-弹性蛋白样多肽。
方面6.如方面1-5中任一项所述的多聚体多肽，其中所述第一MHC多肽是β2-微球蛋白多肽；并且其中所述第二MHC多肽是MHC I类重链多肽。
方面7.如方面6所述的多聚体多肽，其中所述β2-微球蛋白多肽包含与图8中列出的氨基酸序列之一具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面8.如方面6所述的多聚体多肽，其中所述MHC I类重链多肽是HLA-A、HLA-B或HLA-C重链。
方面9.如方面8所述的多聚体多肽，其中所述MHC I类重链多肽包含与图7A-7C之一中列出的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面10.如方面1-5中任一项所述的多聚体多肽，其中所述第一MHC多肽是MHC II类α链多肽；并且其中所述第二MHC多肽是MHC II类β链多肽。
方面11.如方面1-10中任一项所述的多聚体多肽，其中所述表位是T细胞表位。
方面12.如方面1-11中任一项所述的多聚体多肽，其中所述多聚体多肽包含Fc多肽，并且其中所述Ig Fc多肽是IgG1Fc多肽、IgG2Fc多肽、IgG3Fc多肽、IgG4Fc多肽、IgA Fc多肽或IgM Fc多肽；任选地其中所述IgFc多肽包含提供降低的效应子功能的氨基酸取代。
方面13.如方面12所述的多聚体多肽，其中所述Ig Fc多肽包含与图6A-6C中描绘的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面14.如方面1-13中任一项所述的多聚体多肽，其中所述第一多肽和所述第二多肽是非共价缔合的。
方面15.如方面1-13中任一项所述的多聚体多肽，其中所述第一多肽和所述第二多肽是共价连接的。
方面16.如方面15所述的多聚体多肽，其中所述共价键联是经由二硫键。
方面17.如方面16所述的多聚体多肽，其中所述第一MHC多肽或所述表位与所述第一MHC多肽之间的接头包含氨基酸取代以提供第一Cys残基，并且所述第二MHC多肽包含氨基酸取代以提供第二Cys残基，并且其中所述二硫键联位于所述第一Cys残基与所述第二Cys残基之间。
方面18.如方面1-17中任一项所述的多聚体多肽，其包含***在所述表位与所述第一MHC多肽之间的第一接头。
方面19.如方面1-18中任一项所述的多聚体多肽，其中所述第一免疫调节多肽或所述第二免疫调节多肽是变体CD80免疫调节多肽，所述变体CD80免疫调节多肽包含氨基酸I67、K86或D158的取代。
方面20.如方面1-18中任一项所述的多聚体多肽，其中所述第一免疫调节多肽或所述第二免疫调节多肽是变体4-1BBL免疫调节多肽，所述变体4-1BBL免疫调节多肽包含K127的取代。
方面21.如方面1-20中任一项所述的多聚体多肽，其中所述变体4-1BBL多肽包含与氨基酸序列PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:11)具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中X是Ala、Gly、Val、Ile、Leu、Arg、His、Glu或Asp。
方面22.如方面21所述的多聚体多肽，其中所述变体CD80多肽包含与氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLSXVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPEPHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:5)具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中X是Ala、Gly、Val、Leu、Arg、His、Lys、Glu或Asp。
方面23.如方面21所述的多聚体多肽，其中所述变体CD80多肽包含与氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLSIVILALRPSD EGTYECVVLX YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPEPHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:7)具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中X是Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Arg、His、Glu或Asp。
方面24.如方面21所述的多聚体多肽，其中所述变体CD80多肽包含与氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLSIVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPEPHLSWLENGE ELNAINTTVS QXPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:9)具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中X是Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Arg、His、Lys或Glu。
方面25.一种核酸，其包含编码重组多肽的核苷酸序列，其中所述重组多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)第一主要组织相容性复合物(MHC)多肽；iii)第一免疫调节多肽；iv)蛋白水解可裂解的接头或核糖体跳过信号；v)第二免疫调节多肽；vi)第二MHC多肽；以及vii)免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架，其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域中的一个是变体CD80多肽，所述变体CD80多肽相对于SEQ ID NO:1具有至少一个氨基酸取代，并且其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域中的一个是变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽相对于SEQ ID NO:2-4中的一个具有至少一个氨基酸取代。
方面26.如方面25所述的核酸，其中所述第一MHC多肽是β2-微球蛋白多肽；并且其中所述第二MHC多肽是MHC I类重链多肽。
方面27.如方面25所述的核酸，其中所述β2-微球蛋白多肽包含与图8中描绘的氨基酸序列中的任一个具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面28.如方面25所述的核酸，其中所述MHC I类重链多肽是HLA-A、HLA-B或HLA-C重链。
方面29.如方面28所述的核酸，其中所述MHC I类重链多肽包含与图7A-7C中的任一个中描绘的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面30.如方面25所述的核酸，其中所述第一MHC多肽是MHC II类α链多肽；并且其中所述第二MHC多肽是MHC II类β链多肽。
方面31.如方面25所述的核酸，其中所述表位是T细胞表位。
方面32：如方面25所述的核酸，其中所述Ig Fc多肽是IgG1Fc多肽、IgG2Fc多肽、IgG3Fc多肽、IgG4Fc多肽、IgA Fc多肽或IgM Fc多肽。
方面33.如方面27所述的核酸，其中所述Ig Fc多肽包含与图6A-6C中描绘的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
方面34.如方面25-33中任一项所述的核酸，其中所述第一免疫调节多肽或所述第二免疫调节多肽是变体CD80免疫调节多肽，所述变体CD80免疫调节多肽包含氨基酸I67、K86或D158的取代。
方面35.如方面25-33中任一项所述的核酸，其中所述第一免疫调节多肽或所述第二免疫调节多肽是变体4-1BBL免疫调节多肽，所述变体4-1BBL免疫调节多肽包含K127的取代。
方面36.如方面25-35中任一项所述的核酸，其中所述蛋白水解可裂解的接头或核糖体跳过信号包含选自以下的氨基酸序列：a)LEVLFQGP(SEQ ID NO:28)；b)ENLYTQS(SEQID NO:29)；c)弗林蛋白酶裂解位点；d)LVPR(SEQ ID NO:31)；e)GSGATNFSLL KQAGDVEENPGP(SEQ ID NO:32)；f)GSGEGRGSLLTCGDVEE NPGP(SEQ ID NO:33)；g)GSGQCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO:34)；h)GSGVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO:35)；i)LVPRGS(SEQ ID NO:36)；以及j)DDDDK(SEQ ID NO:30)。
方面37.如方面25所述的核酸，其中所述重组多肽从N末端至C末端依次包含：i)第一前导肽；ii)所述表位；iii)所述第一MHC多肽；iv)所述第一免疫调节多肽；v)蛋白水解可裂解的接头或核糖体跳过信号；vi)第二前导肽；vii)所述第二免疫调节多肽；viii)所述第二MHC多肽；以及vii)Ig Fc多肽。
方面38.如方面37所述的核酸，其中所述第一前导肽和所述第二前导肽是β2-M前导肽。
方面39.如方面25-38中任一项所述的核酸，其中所述核苷酸序列与转录控制元件可操作地连接。
方面40.如方面39所述的核酸，其中所述转录控制元件是在真核细胞中有功能的启动子。
方面41.一种重组表达载体，其包含如方面25-40中任一项所述的核酸。
方面42.如方面41所述的重组表达载体，其中所述载体是病毒载体或非病毒载体。
方面43.一种宿主细胞，其用如方面41或方面42所述的重组表达载体进行遗传修饰。
方面44.如方面43所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是在体外。
方面45.如方面43或44所述的宿主细胞，其中对所述宿主细胞进行遗传修饰以使得所述细胞不产生内源性MHCβ2-微球蛋白多肽。
方面46.如方面43或44所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是T淋巴细胞。
方面47.如方面46所述的宿主细胞，其中所述T淋巴细胞是原代T淋巴细胞。
方面48.一种组合物，其包含：a)第一核酸，所述第一核酸包含编码第一多肽的核苷酸序列，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：i)表位；ii)第一主要组织相容性复合物(MHC)多肽；和iii)第一免疫调节多肽；以及)第二核酸，所述第二核酸包含编码第二多肽的核苷酸序列，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：i)第二免疫调节多肽；ii)第二MHC多肽；和iii)免疫球蛋白(Ig)Fc多肽，其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域中的一个是变体CD80多肽，所述变体CD80多肽相对于SEQ ID NO:1具有至少一个氨基酸取代，并且其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域中的一个是变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽相对于SEQ ID NO:2-4中的一个具有至少一个氨基酸取代。
方面49.如方面48所述的组合物，其中所述第一核酸和/或所述第二核酸存在于重组表达载体中。
方面50.一种宿主细胞，其用如方面48或方面49所述的组合物进行遗传修饰。
方面51.一种产生如方面1-24中任一项所述的多聚体多肽的方法，所述方法包括：a)在使得如方面43-47或50中任一项所述的宿主细胞合成所述多聚体多肽的条件下在培养基中在体外培养所述宿主细胞；以及b)从所述宿主细胞和/或从所述培养基中分离所述多聚体多肽。
方面52.如方面51所述的方法，其中所述第二多肽包含亲和标签，并且其中所述分离包括使由所述细胞产生的所述多聚体多肽与所述亲和标签的结合配偶体接触，其中所述结合配偶体被固定，从而固定所述多聚体多肽。
方面53.如方面52所述的方法，其包括洗脱所述固定的多聚体多肽。
方面54.一种选择性地调节表位特异性T细胞的活性的方法，所述方法包括使所述T细胞与如方面1-24中任一项所述的多聚体多肽多肽接触，其中所述接触选择性地调节所述表位特异性T细胞的活性。
方面55.如方面54所述的方法，其中所述接触是在体外。
方面56.如方面54所述的方法，其中所述接触是在体内。
方面57.一种选择性地增加个体中的表位特异性T细胞的活性的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如方面1-24中任一项所述的多聚体多肽，所述多聚体多肽可有效选择性地增加个体中的表位特异性T细胞的活性。
方面58.如方面57所述的方法，其中所述表位是癌症相关表位，并且其中所述施用选择性地增加对所述癌症相关表位具有特异性的T细胞的活性。
方面59.如方面57或方面58所述的方法，其中所述施用是皮下的。
方面60.如方面57或方面58所述的方法，其中所述施用是静脉内的。
方面61.如方面57或方面58所述的方法，其中所述施用是肌内的。
方面62.如方面57或方面58所述的方法，其中所述施用是全身的。
方面63.如方面57或方面58所述的方法，其中所述施用是在治疗部位的远端。
方面64.如方面57或方面58所述的方法，其中所述施用是局部的。
方面65.如方面57或方面58所述的方法，其中所述施用是在治疗部位处或附近。
方面66.如方面57或方面58所述的方法，其中所述个体是人。
方面67.一种组合物，其包含：a)如方面1-24中任一项所述的多聚体多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。
方面68.一种组合物，其包含：a)如方面25-40中任一项所述的核酸或如方面41或方面42所述的重组表达载体；和b)药学上可接受的赋形剂。
实施例
提出以下实施例以便向本领域的普通技术人员提供如何制备和使用本发明的完全公开和说明，并且不意图限制本发明人看待其发明的范围，也不意图表示以下实验是进行的全部或仅有的实验。虽然已尽力确保所用数字(例如量、温度等)的准确性，但仍应考虑一些实验误差和偏差。除非另外指明，否则份数是重量份，分子量是重均分子量，温度以摄氏度计，并且压力在大气压下或接近大气压。可使用标准缩写，例如，bp，碱基对；kb，千碱基；pl，皮升；s或sec，秒；min，分钟；h或hr，小时；aa，氨基酸；kb，千碱基；bp，碱基对；nt，核苷酸；i.m.，肌内的(肌内地)；i.p.，腹膜内的(腹膜内地)；s.c.，皮下的(皮下地)等。
实施例1：synTac的产生和在CHO细胞中的表达
产生了编码以下synTac的表达构建体：1)synTac 290-345；2)synTac 290-348；3)synTac 639-349；以及4)synTac 617-632。
synTac 290-345包含：a)第一多肽链(“345”；图10D中描绘的氨基酸序列)，所述第一多肽链包含：β2M信号肽；卵白蛋白(OVA)表位(SIINFEKL；SEQ ID NO:37)；β2M多肽；接头；野生型4-1BBL的第一拷贝；接头；所述野生型4-1BBL的第二拷贝；接头；以及所述野生型4-1BBL的第三拷贝，其中所述接头具有序列：GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:38)；以及b)第二多肽链(“290”；图10B中描绘的氨基酸序列)，所述第二多肽链包含：β2M信号肽(MSRSVALAVLALLSLSGLEA；SEQ ID NO:39)；野生型CD80多肽；MHC I类重链；以及γ2a Fc多肽，其中所述CD80多肽通过接头GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSG(SEQ ID NO:26)与所述MHC I类重链隔开。在图10B中，所述CD80多肽通过加单下划线表示；所述MHC I类重链的N末端和C末端加双下划线；并且所述γ2a Fc多肽为斜体和粗体。在图10D中，所述β2M信号序列加下划线、斜体且呈粗体；所述OVA表位加双下划线；所述β2M多肽为斜体和粗体；所述野生型4-1BBL多肽通过加单下划线表示；并且所述接头多肽呈粗体。
synTac 290-348包含：a)第一多肽链(“290”)，如上所述；以及b)第二多肽链(“348”；图10F中描绘的俺氨基酸序列)，所述第二多肽链包含：β2M信号肽；OVA肽(SIINFEKL)；β2M多肽；接头；第一野生型4-1BBL；接头；第二野生型4-1BBL；接头；以及第三野生型4-1BBL，其中所述接头具有序列：GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS，并且其中所述第一野生型4-1BBL多肽与所述第二和第三4-1BBL多肽相比包含30个另外的N末端氨基酸。在图10F中，所述β2M信号序列加下划线、斜体且呈粗体；所述OVA表位加双下划线；所述β2M多肽为斜体和粗体；所述野生型4-1BBL多肽通过加单下划线表示；并且所述接头多肽呈粗体。
synTac 639-349包含：a)第一多肽链(“639”；图10H中描绘的序列)，所述第一多肽链包含：β2M信号肽；变体CD80多肽(K86A)；接头；MHC I类H链；和变体γ2a Fc多肽；以及b)第二多肽(“349”；图10J中描绘的氨基酸序列)，所述第二多肽包含：β2M信号肽；OVA表位；β2M多肽；接头；变体4-1BBL多肽(K127A)；接头；变体4-1BBL多肽(K127A)；接头；和变体4-1BBL多肽(K127A)。所述变体γ2a Fc多肽包含LL-至-AA取代，所述取代降低效应子功能。在图10H中，所述变体CD80多肽通过加单下划线表示(其中K-至-A取代呈粗体且加双下划线)；所述MHC I类重链的N末端和C末端加双下划线；并且所述变体γ2a Fc多肽为斜体和粗体(其中LL-至-AA取代加双下划线)。在图10J中，所述β2M信号肽加下划线、斜体且呈粗体；所述OVA肽加双下划线；所述β2-M多肽为斜体和粗体；所述变体型4-1BBL多肽通过加单下划线表示(其中K-至-A取代呈粗体且加双下划线)；并且所述接头多肽呈粗体。
synTac 617-632包含：a)第一多肽链(“617”；图10L中描绘的氨基酸序列)，所述第一多肽链包含：β2M信号肽；变体CD80多肽(K86A)；接头；MHC I类H链；和变体γ2a Fc多肽；以及b)第二多肽链(“632”；图10N中描绘的氨基酸序列)，所述第二多肽链包含：β2M信号肽；人***瘤病毒16E7(49-56)表位(RAHYNIVTF；SEQ ID NO:40)；β2M多肽；接头；变体4-1BBL多肽(K127A)；接头；变体4-1BBL多肽(K127A)；接头；和变体4-1BBL多肽(K127A)。所述变体γ2a Fc多肽包含LL-至-AA取代，所述取代降低效应子功能。在图10L中，所述变体CD80多肽通过加单下划线表示(其中K-至-A取代呈粗体且加双下划线)；所述MHC I类重链的N末端和C末端加双下划线；并且所述变体γ2a Fc多肽为斜体和粗体(其中LL-至-AA取代加双下划线)。在图10N中，所述β2M信号肽加下划线、斜体且呈粗体；所述E7表位加双下划线；所述β2-M多肽为斜体和粗体；所述变体型4-1BBL多肽通过加单下划线表示(其中K-至-A取代呈粗体且加双下划线)；并且所述接头多肽呈粗体。
将每种构建体引入Expi-CHO-S细胞中(Liu等人(2015)Genetic Engineering&Biotechnology News 35)用于瞬时表达。在转染后一至两周，对每种表达的synTac进行一步纯化。将澄清的条件培养基进行蛋白A色谱法。将洗脱的synTac(各自2μg)进行还原(Re)和非还原(NR)十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)。SDS-PAGE图像在图9中提供。如图9中所示，获得了预期的尺寸。
实施例2：synTac的表征
将实施例1中描述的synTac针对它们对T细胞的作用进行表征。
体外T细胞刺激测定。将来自OT-I T细胞受体(TCR)转基因C57BL/6小鼠的CD8+T细胞在指定的synTac试剂存在下培养。对照处理是单独培养基或抗CD3+抗CD28T细胞刺激珠粒以基准反应量级。用羧基荧光素琥珀酰亚胺基酯(CFSE)标记细胞，以监测T细胞活化诱导的细胞增殖的程度。在3天后，收获一半细胞并使用流式细胞术检查活力和增殖。在4-5天后，使用多重流式细胞计数珠粒测定检查上清液中CD8+T细胞效应细胞因子干扰素-γ(IFNγ)和肿瘤坏死因子-α(TNFα)的表达。
数据在图11-18中描绘。
图11-14涉及syntac 290-345(mods＝野生型CD80，野生型4-1BBL)并含有以下数据：活力(图11)、增殖(图12)、IFNγ产生(图13)和TNFα产生(图14)。
图15-18涉及syntac 639-349(mods＝亲和力减弱的CD80(CD80-K86A)，亲和力减弱的4-1BBL(4-1BBL-K127A))并含有以下数据：活力(图15)、增殖(图16)、IFNγ产生(图17)和TNFα产生(图18)。
实施例3：体内活性
测试了包含CD80和4-1BBL免疫调节多肽的trident对体内肿瘤体积的影响。将肿瘤植入小鼠中；然后用以下处理肿瘤移植的小鼠：a)磷酸盐缓冲盐水；b)包含野生型CD80和K127A 4-1BBL变体的CD80/4-1BBL synTac；c)共同施用以下：i)包含野生型CD80和K127A4-1BBL变体的CD80/4-1BBL synTac；和ii)抗CTLA4抗体；或d)包含K86A CD80变体和K127A4-1BBL变体的CD80/4-1BBLsynTac。在植入后的不同天数，测量肿瘤体积。肿瘤生长抑制(TGI)表示为(Vc-Vt)/(Vc-Vo)x 100。客观应答率(ORR)、TGI和肿瘤体积在图19中示出。
如图19中所示，施用包含野生型CD80和K127A 4-1BBL变体的CD80/4-1BBL synTac(左起第二图)导致49％的TGI和63％的ORR；共同施用：i)包含野生型CD80和K127A 4-1BBL变体的CD80/4-1BBL synTac(左起第三组)导致58％的TGI和100％的ORR；并且施用包含K86A CD80变体和K127A 4-1BBL变体的CD80/4-1BBL synTac导致70％的TGI和100％的ORR。与CTLA4相比，包含K86A CD80变体和K127A 4-1BBL变体的synTac表现出对CD28的偏向亲和力。
虽然本发明已经参考其特定实施方案进行了描述，但是本领域技术人员应理解，可在不脱离本发明的真实精神和范围下进行各种变化且可取代等效物。此外，为了使特定的场合、材料、物质的组合物、方法、方法步骤或步骤适应本发明的目的、精神和范围，可进行许多改进。所有此类修改均意图处于所附权利要求的范围内。
序列表
<110> Seidel, Ronald D
Chaparro, Rodolfo J
<120> T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法
<130> CUEB-103WO
<150> 62/338,410
<151> 2016-05-18
<160> 81
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 208
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 2
<211> 174
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 3
<211> 175
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys
35 40 45
Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val
50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser
115 120 125
Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg
130 135 140
His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg
145 150 155 160
Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170 175
<210> 4
<211> 167
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys
35 40 45
Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val
50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser
115 120 125
Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg
130 135 140
His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg
145 150 155 160
Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala
165
<210> 5
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> Misc_特征
<222> (67)..(67)
<223> Xaa是除异亮氨酸以外的任何氨基酸
<400> 5
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Xaa Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 6
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 6
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ala Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 7
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> Misc_特征
<222> (86)..(86)
<223> Xaa是除赖氨酸以外的任何氨基酸
<400> 7
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Xaa Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 8
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 8
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Ala Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 9
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> Misc_特征
<222> (158)..(158)
<223> Xaa是除天冬氨酸以外的任何氨基酸
<400> 9
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Xaa Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 10
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 10
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Ala Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 11
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> Misc_特征
<222> (47)..(47)
<223> Xaa是除赖氨酸以外的任何氨基酸
<400> 11
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Xaa Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 12
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 12
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170
<210> 13
<211> 175
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> Misc_特征
<222> (48)..(48)
<223> Xaa是除赖氨酸以外的任何氨基酸
<400> 13
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Xaa
35 40 45
Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val
50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser
115 120 125
Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg
130 135 140
His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg
145 150 155 160
Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170 175
<210> 14
<211> 175
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 14
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala
35 40 45
Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val
50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser
115 120 125
Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg
130 135 140
His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg
145 150 155 160
Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170 175
<210> 15
<211> 167
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> Misc_特征
<222> (48)..(48)
<223> Xaa是除赖氨酸以外的任何氨基酸
<400> 15
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Xaa
35 40 45
Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val
50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser
115 120 125
Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg
130 135 140
His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg
145 150 155 160
Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala
165
<210> 16
<211> 167
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 16
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala
35 40 45
Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val
50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser
115 120 125
Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg
130 135 140
His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg
145 150 155 160
Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala
165
<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 17
Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala
1 5
<210> 18
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 18
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 19
Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
1 5 10
<210> 20
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 20
His His His His His
1 5
<210> 21
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 21
His His His His His His
1 5
<210> 22
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 22
Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys
1 5
<210> 23
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 23
Arg Tyr Ile Arg Ser
1 5
<210> 24
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 24
Phe His His Thr
1
<210> 25
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 25
Trp Glu Ala Ala Ala Arg Glu Ala Cys Cys Arg Glu Cys Cys Ala Arg
1 5 10 15
Ala
<210> 26
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 26
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 27
<211> 166
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 27
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala
165
<210> 28
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 28
Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro
1 5
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 29
Glu Asn Leu Tyr Thr Gln Ser
1 5
<210> 30
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 30
Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 31
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 31
Leu Val Pro Arg
1
<210> 32
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 32
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 33
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 33
Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu
1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 34
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 34
Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp
1 5 10 15
Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 35
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 35
Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala
1 5 10 15
Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20 25
<210> 36
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 36
Leu Val Pro Arg Gly Ser
1 5
<210> 37
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 37
Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu
1 5
<210> 38
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 38
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 39
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 39
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala
20
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 40
Arg Ala His Tyr Asn Ile Val Thr Phe
1 5
<210> 41
<211> 167
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<220>
<221> Misc_特征
<222> (48)..(48)
<223> Xaa是选自氨基酸A、D或E
<220>
<221> Misc_特征
<222> (148)..(148)
<223> Xaa是选自氨基酸A、R、E或L
<400> 41
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Xaa
35 40 45
Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val
50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser
115 120 125
Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg
130 135 140
His Ala Trp Xaa Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg
145 150 155 160
Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala
165
<210> 42
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 42
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Ala Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 43
<211> 167
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 43
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala
35 40 45
Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val
50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser
115 120 125
Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg
130 135 140
His Ala Trp Ala Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg
145 150 155 160
Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala
165
<210> 44
<211> 167
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 44
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala
35 40 45
Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val
50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser
115 120 125
Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg
130 135 140
His Ala Trp Arg Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg
145 150 155 160
Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala
165
<210> 45
<211> 167
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 45
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala
35 40 45
Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val
50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser
115 120 125
Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg
130 135 140
His Ala Trp Glu Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg
145 150 155 160
Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala
165
<210> 46
<211> 167
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 46
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala
35 40 45
Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val
50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser
115 120 125
Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg
130 135 140
His Ala Trp Leu Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg
145 150 155 160
Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala
165
<210> 47
<211> 254
<212> PRT
<213> 智人
<400> 47
Met Glu Tyr Ala Ser Asp Ala Ser Leu Asp Pro Glu Ala Pro Trp Pro
1 5 10 15
Pro Ala Pro Arg Ala Arg Ala Cys Arg Val Leu Pro Trp Ala Leu Val
20 25 30
Ala Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Ala Cys Ala Val Phe
35 40 45
Leu Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser
50 55 60
Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp
65 70 75 80
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
85 90 95
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
100 105 110
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
115 120 125
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
130 135 140
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
145 150 155 160
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
165 170 175
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
180 185 190
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
195 200 205
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
210 215 220
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
225 230 235 240
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
245 250
<210> 48
<211> 220
<212> PRT
<213> 智人
<400> 48
Met Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser Ile Gln Val
1 5 10 15
Thr Gly Asn Lys Ile Leu Val Lys Gln Ser Pro Met Leu Val Ala Tyr
20 25 30
Asp Asn Ala Val Asn Leu Ser Cys Lys Tyr Ser Tyr Asn Leu Phe Ser
35 40 45
Arg Glu Phe Arg Ala Ser Leu His Lys Gly Leu Asp Ser Ala Val Glu
50 55 60
Val Cys Val Val Tyr Gly Asn Tyr Ser Gln Gln Leu Gln Val Tyr Ser
65 70 75 80
Lys Thr Gly Phe Asn Cys Asp Gly Lys Leu Gly Asn Glu Ser Val Thr
85 90 95
Phe Tyr Leu Gln Asn Leu Tyr Val Asn Gln Thr Asp Ile Tyr Phe Cys
100 105 110
Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser
115 120 125
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
130 135 140
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
145 150 155 160
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
165 170 175
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
180 185 190
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
195 200 205
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
210 215 220
<210> 49
<211> 123
<212> PRT
<213> 智人
<400> 49
Met Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser Ile Gln Val
1 5 10 15
Thr Gly Asn Lys Ile Leu Val Lys Gln Ser Pro Met Leu Val Ala Tyr
20 25 30
Asp Asn Ala Val Asn Leu Ser Trp Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
35 40 45
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly
50 55 60
Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe
65 70 75 80
Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn
85 90 95
Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr
100 105 110
Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
115 120
<210> 50
<211> 101
<212> PRT
<213> 智人
<400> 50
Met Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser Ile Gln Val
1 5 10 15
Thr Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys
20 25 30
Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser
35 40 45
Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg
50 55 60
Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro
65 70 75 80
Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe
85 90 95
Ala Ala Tyr Arg Ser
100
<210> 51
<211> 255
<212> PRT
<213> 智人
<400> 51
Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn Ile Val Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu
1 5 10 15
Asn Phe Glu Arg Thr Arg Ser Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro
20 25 30
Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn Asn Arg Asn Gln Ile Cys Ser Pro Cys
35 40 45
Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile
50 55 60
Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser
65 70 75 80
Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly
85 90 95
Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu
100 105 110
Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln
115 120 125
Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys
130 135 140
Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro
145 150 155 160
Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala
165 170 175
Pro Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu
180 185 190
Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu
195 200 205
Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
210 215 220
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
225 230 235 240
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
245 250 255
<210> 52
<211> 227
<212> PRT
<213> 智人
<400> 52
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 53
<211> 325
<212> PRT
<213> 智人
<400> 53
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
1 5 10 15
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
20 25 30
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
35 40 45
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
50 55 60
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr
65 70 75 80
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr
85 90 95
Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
100 105 110
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
115 120 125
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
130 135 140
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
145 150 155 160
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
165 170 175
Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
180 185 190
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala
195 200 205
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
210 215 220
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
225 230 235 240
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
245 250 255
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
260 265 270
Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
275 280 285
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
290 295 300
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
305 310 315 320
Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 54
<211> 246
<212> PRT
<213> 智人
<400> 54
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Leu Lys Thr
1 5 10 15
Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
20 25 30
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
35 40 45
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
50 55 60
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
65 70 75 80
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
85 90 95
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
100 105 110
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
115 120 125
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
130 135 140
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
145 150 155 160
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
165 170 175
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
180 185 190
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
195 200 205
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
210 215 220
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
225 230 235 240
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 55
<211> 383
<212> PRT
<213> 智人
<400> 55
Pro Thr Lys Ala Pro Asp Val Phe Pro Ile Ile Ser Gly Cys Arg His
1 5 10 15
Pro Lys Asp Asn Ser Pro Val Val Leu Ala Cys Leu Ile Thr Gly Tyr
20 25 30
His Pro Thr Ser Val Thr Val Thr Trp Tyr Met Gly Thr Gln Ser Gln
35 40 45
Pro Gln Arg Thr Phe Pro Glu Ile Gln Arg Arg Asp Ser Tyr Tyr Met
50 55 60
Thr Ser Ser Gln Leu Ser Thr Pro Leu Gln Gln Trp Arg Gln Gly Glu
65 70 75 80
Tyr Lys Cys Val Val Gln His Thr Ala Ser Lys Ser Lys Lys Glu Ile
85 90 95
Phe Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr
100 105 110
Ala Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro
115 120 125
Ala Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu
130 135 140
Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys
145 150 155 160
Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Tyr Leu Leu Thr Pro Ala Val
165 170 175
Gln Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val Val
180 185 190
Gly Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly Lys
195 200 205
Val Pro Thr Gly Gly Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Arg His Ser Asn
210 215 220
Gly Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu Trp
225 230 235 240
Asn Ala Gly Thr Ser Val Thr Cys Thr Leu Asn His Pro Ser Leu Pro
245 250 255
Pro Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro Val
260 265 270
Lys Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala Ala
275 280 285
Ser Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile Leu
290 295 300
Leu Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe Ala
305 310 315 320
Pro Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Arg Ser Thr Thr Phe Trp Ala Trp
325 330 335
Ser Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr Tyr
340 345 350
Thr Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala Ser
355 360 365
Arg Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His Gly Pro Met Lys
370 375 380
<210> 56
<211> 276
<212> PRT
<213> 智人
<400> 56
Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glx Ser Asp Trp Leu Gly Glu Ser
1 5 10 15
Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln Asn
20 25 30
Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe
35 40 45
Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys
50 55 60
Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asx Ser Val Thr Ile
65 70 75 80
Ser Trp Thr Arg Glu Glu Asn Gly Ala Val Lys Thr His Thr Asn Ile
85 90 95
Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser
100 105 110
Ile Cys Glu Asp Asx Asp Trp Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr Val
115 120 125
Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro
130 135 140
Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asx Val Tyr Leu Leu Pro Pro Ala
145 150 155 160
Arg Glx Glx Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu Val
165 170 175
Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Glu Trp Met Gln Arg Gly
180 185 190
Glu Pro Leu Ser Pro Gln Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu
195 200 205
Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val Ser
210 215 220
Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Gly Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala His
225 230 235 240
Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr
245 250 255
Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala
260 265 270
Gly Thr Cys Tyr
275
<210> 57
<211> 353
<212> PRT
<213> 智人
<400> 57
Ala Ser Pro Thr Ser Pro Lys Val Phe Pro Leu Ser Leu Cys Ser Thr
1 5 10 15
Gln Pro Asp Gly Asn Val Val Ile Ala Cys Leu Val Gln Gly Phe Phe
20 25 30
Pro Gln Glu Pro Leu Ser Val Thr Trp Ser Glu Ser Gly Gln Gly Val
35 40 45
Thr Ala Arg Asn Phe Pro Pro Ser Gln Asp Ala Ser Gly Asp Leu Tyr
50 55 60
Thr Thr Ser Ser Gln Leu Thr Leu Pro Ala Thr Gln Cys Leu Ala Gly
65 70 75 80
Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser Gln Asp
85 90 95
Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro
100 105 110
Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Cys Cys His Pro Arg Leu Ser
115 120 125
Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser Glu Ala Asn
130 135 140
Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Val Thr Phe
145 150 155 160
Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gln Gly Pro Pro Glu
165 170 175
Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser Val Leu Pro Gly Cys
180 185 190
Ala Glu Pro Trp Asn His Gly Lys Thr Phe Thr Cys Thr Ala Ala Tyr
195 200 205
Pro Glu Ser Lys Thr Pro Leu Thr Ala Thr Leu Ser Lys Ser Gly Asn
210 215 220
Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser Glu Glu Leu
225 230 235 240
Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Arg Gly Phe Ser
245 250 255
Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln Glu Leu Pro
260 265 270
Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro Ser Gln Gly
275 280 285
Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala Ala Glu Asp
290 295 300
Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His Glu Ala Leu
305 310 315 320
Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Leu Ala Gly Lys Pro
325 330 335
Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly Thr Cys
340 345 350
Tyr
<210> 58
<211> 222
<212> PRT
<213> 智人
<400> 58
Ala Asp Pro Cys Asp Ser Asn Pro Arg Gly Val Ser Ala Tyr Leu Ser
1 5 10 15
Arg Pro Ser Pro Phe Asp Leu Phe Ile Arg Lys Ser Pro Thr Ile Thr
20 25 30
Cys Leu Val Val Asp Leu Ala Pro Ser Lys Gly Thr Val Asn Leu Thr
35 40 45
Trp Ser Arg Ala Ser Gly Lys Pro Val Asn His Ser Thr Arg Lys Glu
50 55 60
Glu Lys Gln Arg Asn Gly Thr Leu Thr Val Thr Ser Thr Leu Pro Val
65 70 75 80
Gly Thr Arg Asp Trp Ile Glu Gly Glu Thr Tyr Gln Cys Arg Val Thr
85 90 95
His Pro His Leu Pro Arg Ala Leu Met Arg Ser Thr Thr Lys Thr Ser
100 105 110
Gly Pro Arg Ala Ala Pro Glu Val Tyr Ala Phe Ala Thr Pro Glu Trp
115 120 125
Pro Gly Ser Arg Asp Lys Arg Thr Leu Ala Cys Leu Ile Gln Asn Phe
130 135 140
Met Pro Glu Asp Ile Ser Val Gln Trp Leu His Asn Glu Val Gln Leu
145 150 155 160
Pro Asp Ala Arg His Ser Thr Thr Gln Pro Arg Lys Thr Lys Gly Ser
165 170 175
Gly Phe Phe Val Phe Ser Arg Leu Glu Val Thr Arg Ala Glu Trp Glu
180 185 190
Gln Lys Asp Glu Phe Ile Cys Arg Ala Val His Glu Ala Ala Ser Pro
195 200 205
Ser Gln Thr Val Gln Arg Ala Val Ser Val Asn Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 59
<211> 327
<212> PRT
<213> 智人
<400> 59
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 60
<211> 365
<212> PRT
<213> 智人
<400> 60
Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Leu Leu Leu Leu Ser Gly Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
Ala Ser Gln Lys Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Gln Glu Thr Arg Asn Met Lys Ala His Ser Gln
85 90 95
Thr Asp Arg Ala Asn Leu Gly Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
Glu Asp Gly Ser His Thr Ile Gln Ile Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly
115 120 125
Pro Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly Tyr Arg Gln Asp Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Lys Arg Lys Trp Glu Ala Val His Ala
165 170 175
Ala Glu Gln Arg Arg Val Tyr Leu Glu Gly Arg Cys Val Asp Gly Leu
180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro
195 200 205
Pro Lys Thr His Met Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Leu Ser Ser Gln Pro
290 295 300
Thr Ile Pro Ile Val Gly Ile Ile Ala Gly Leu Val Leu Leu Gly Ala
305 310 315 320
Val Ile Thr Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Trp Arg Arg Lys Ser
325 330 335
Ser Asp Arg Lys Gly Gly Ser Tyr Thr Gln Ala Ala Ser Ser Asp Ser
340 345 350
Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala Cys Lys Val
355 360 365
<210> 61
<211> 362
<212> PRT
<213> 智人
<400> 61
Met Leu Val Met Ala Pro Arg Thr Val Leu Leu Leu Leu Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Arg Glu Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr Gln Ile Tyr Lys Ala Gln Ala Gln
85 90 95
Thr Asp Arg Glu Ser Leu Arg Asn Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln Ser Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly
115 120 125
Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu
165 170 175
Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu
180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Asp Lys Leu Glu Arg Ala Asp Pro
195 200 205
Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Pro Ser Ser Gln Ser
290 295 300
Thr Val Pro Ile Val Gly Ile Val Ala Gly Leu Ala Val Leu Ala Val
305 310 315 320
Val Val Ile Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Cys Arg Arg Lys Ser
325 330 335
Ser Gly Gly Lys Gly Gly Ser Tyr Ser Gln Ala Ala Cys Ser Asp Ser
340 345 350
Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala
355 360
<210> 62
<211> 366
<212> PRT
<213> 智人
<400> 62
Met Arg Val Met Ala Pro Arg Ala Leu Leu Leu Leu Leu Ser Gly Gly
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr Gln Asn Tyr Lys Arg Gln Ala Gln
85 90 95
Ala Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly
115 120 125
Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala
165 170 175
Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu
180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro
195 200 205
Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Leu Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu
245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu Ser Trp Glu Pro Ser Ser Gln Pro
290 295 300
Thr Ile Pro Ile Met Gly Ile Val Ala Gly Leu Ala Val Leu Val Val
305 310 315 320
Leu Ala Val Leu Gly Ala Val Val Thr Ala Met Met Cys Arg Arg Lys
325 330 335
Ser Ser Gly Gly Lys Gly Gly Ser Cys Ser Gln Ala Ala Cys Ser Asn
340 345 350
Ser Ala Gln Gly Ser Asp Glu Ser Leu Ile Thr Cys Lys Ala
355 360 365
<210> 63
<211> 119
<212> PRT
<213> 智人
<400> 63
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser
35 40 45
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp
85 90 95
Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile
100 105 110
Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 64
<211> 119
<212> PRT
<213> 黑猩猩
<400> 64
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser
35 40 45
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp
85 90 95
Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile
100 105 110
Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 65
<211> 119
<212> PRT
<213> 猕猴
<400> 65
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Pro Glu Asn Gly Lys Pro Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser
35 40 45
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Lys Met Gly Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Asn Glu Lys Asp
85 90 95
Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gly Pro Arg Thr
100 105 110
Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 66
<211> 118
<212> PRT
<213> 家牛
<400> 66
Met Ala Arg Phe Val Ala Leu Val Leu Leu Gly Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Asp Ala Ile Gln Arg Pro Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Pro Glu Asp Gly Lys Pro Asn Tyr Leu Asn Cys Tyr Val Tyr
35 40 45
Gly Phe His Pro Pro Gln Ile Glu Ile Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Lys Ile Lys Ser Glu Gln Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser
65 70 75 80
Phe Tyr Leu Leu Ser His Ala Glu Phe Thr Pro Asn Ser Lys Asp Gln
85 90 95
Tyr Ser Cys Arg Val Lys His Val Thr Leu Glu Gln Pro Arg Ile Val
100 105 110
Lys Trp Asp Arg Asp Leu
115
<210> 67
<211> 119
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 67
Met Ala Arg Ser Val Thr Leu Val Phe Leu Val Leu Val Ser Leu Thr
1 5 10 15
Gly Leu Tyr Ala Ile Gln Lys Thr Pro Gln Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Pro Glu Asn Gly Lys Pro Asn Ile Leu Asn Cys Tyr Val Thr
35 40 45
Gln Phe His Pro Pro His Ile Glu Ile Gln Met Leu Lys Asn Gly Lys
50 55 60
Lys Ile Pro Lys Val Glu Met Ser Asp Met Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Ile Leu Ala His Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Thr Asp
85 90 95
Thr Tyr Ala Cys Arg Val Lys His Ala Ser Met Ala Glu Pro Lys Thr
100 105 110
Val Tyr Trp Asp Arg Asp Met
115
<210> 68
<211> 2316
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 68
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
gttatccacg tgaccaagga agtgaaagaa gtggcaacgc tgtcctgtgg tcacaatgtt 120
tctgttgaag agctggcaca aactcgcatc tactggcaaa aggagaagaa aatggtgctg 180
actatgatgt ctggggacat gaatatatgg cccgagtaca agaaccggac catctttgat 240
atcactaata acctctccat tgtgatcctg gctctgcgcc catctgacga gggcacatac 300
gagtgtgttg ttctgaagta tgaaaaagac gctttcaagc gggaacacct ggctgaagtg 360
acgttatcag tcaaagctga cttccctaca cctagtatat ctgactttga aattccaact 420
tctaatatta gaaggataat ttgctcaacc tctggaggtt ttccagagcc tcacctctcc 480
tggttggaaa atggagaaga attaaatgcc atcaacacaa cagtttccca agatcctgaa 540
actgagctct atgctgttag cagcaaactg gatttcaata tgacaaccaa ccacagcttc 600
atgtgtctca tcaagtatgg acatttaaga gtgaatcaga ccttcaactg gaatacaacc 660
aagcaagagc attttcctga taacggaggc ggaggatctg gtggtggagg ttctggtggt 720
gggggatctg gaggcggagg atctggcccg cattccctgc gctactttgt gaccgctgtt 780
agccgcccgg gcctgggtga accgcgttac atggaggtcg gttatgtgga tgacacggag 840
tttgtgcgtt tcgattcaga cgctgagaac ccgcgttacg aaccgcgtgc aagatggatg 900
gaacaggaag gcccggaata ttgggaaaga gagacccaaa aggcaaaagg caacgaacaa 960
agcttccgtg tggacctgcg taccctgctg ggcgcctaca accaatcaaa aggtggctcg 1020
cacacgatcc aggtgatcag cggctgcgag gttggtagcg atggccgtct gctgcgcggc 1080
tatcagcaat acgcctacga cggttgcgat tatatcgcac tgaatgaaga cctgaaaacc 1140
tggacggcgg ccgatatggc agctctgatt acgaagcaca aatgggaaca ggctggcgag 1200
gcggaaagac tgcgcgccta cctggagggt acctgcgtgg aatggctgcg tcgctatctg 1260
aagaacggca atgccacctt gctgcgtacg gatagcccga aagcacatgt tacccaccac 1320
agccgccccg aggacaaggt tacgctgcgt tgttgggctc tgggctttta tccggcggat 1380
attaccctga cgtggcagct gaacggtgaa gagctgatcc aagatatgga actggtggaa 1440
acccgtccgt gcggcgatgg cacgttccag aaatgggcaa gcgtggttgt cccgctgggt 1500
aaagaacaat actacacctg tcatgtttac caccagggtc tgccggaacc gctgacgctg 1560
cgttgggcag ctgcgggtgg ccccagaggg cccacaatca agccctgtcc tccatgcaaa 1620
tgcccagcac ctaacctctt gggtggacca tccgtcttca tcttccctcc aaagatcaag 1680
gatgtactca tgatctccct gagccccata gtcacatgtg tggtggtgga tgtgagcgag 1740
gatgacccag atgtccagat cagctggttt gtgaacaacg tggaagtaca cacagctcag 1800
acacaaaccc atagagagga ttacaacagt actctccggg tggtcagtgc cctccccatc 1860
cagcaccagg actggatgag tggcaaggag ttcaaatgca aggtcaacaa caaagacctc 1920
ccagcgccca tcgagagaac catctcaaaa cccaaagggt cagtaagagc tccacaggta 1980
tatgtcttgc ctccaccaga agaagagatg actaagaaac aggtcactct gacctgcatg 2040
gtcacagact tcatgcctga agacatttac gtggagtgga ccaacaacgg gaaaacagag 2100
ctaaactaca agaacactga accagtcctg gactctgatg gttcttactt catgtacagc 2160
aagctgagag tggaaaagaa gaactgggtg gaaagaaata gctactcctg ttcagtggtc 2220
cacgagggtc tgcacaatca ccacacgact aagagcttct cccggactcc gggtaaaggc 2280
ggatcacatc accatcacca tcaccatcac tagtga 2316
<210> 69
<211> 770
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 69
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala
20 25 30
Thr Leu Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr
35 40 45
Arg Ile Tyr Trp Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser
50 55 60
Gly Asp Met Asn Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp
65 70 75 80
Ile Thr Asn Asn Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp
85 90 95
Glu Gly Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe
100 105 110
Lys Arg Glu His Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe
115 120 125
Pro Thr Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg
130 135 140
Arg Ile Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser
145 150 155 160
Trp Leu Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser
165 170 175
Gln Asp Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe
180 185 190
Asn Met Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His
195 200 205
Leu Arg Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His
210 215 220
Phe Pro Asp Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
225 230 235 240
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Pro His Ser Leu Arg Tyr Phe
245 250 255
Val Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly Leu Gly Glu Pro Arg Tyr Met Glu
260 265 270
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Glu Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
275 280 285
Glu Asn Pro Arg Tyr Glu Pro Arg Ala Arg Trp Met Glu Gln Glu Gly
290 295 300
Pro Glu Tyr Trp Glu Arg Glu Thr Gln Lys Ala Lys Gly Asn Glu Gln
305 310 315 320
Ser Phe Arg Val Asp Leu Arg Thr Leu Leu Gly Ala Tyr Asn Gln Ser
325 330 335
Lys Gly Gly Ser His Thr Ile Gln Val Ile Ser Gly Cys Glu Val Gly
340 345 350
Ser Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly Tyr Gln Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly
355 360 365
Cys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Lys Thr Trp Thr Ala Ala
370 375 380
Asp Met Ala Ala Leu Ile Thr Lys His Lys Trp Glu Gln Ala Gly Glu
385 390 395 400
Ala Glu Arg Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu
405 410 415
Arg Arg Tyr Leu Lys Asn Gly Asn Ala Thr Leu Leu Arg Thr Asp Ser
420 425 430
Pro Lys Ala His Val Thr His His Ser Arg Pro Glu Asp Lys Val Thr
435 440 445
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Asp Ile Thr Leu Thr
450 455 460
Trp Gln Leu Asn Gly Glu Glu Leu Ile Gln Asp Met Glu Leu Val Glu
465 470 475 480
Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ser Val Val
485 490 495
Val Pro Leu Gly Lys Glu Gln Tyr Tyr Thr Cys His Val Tyr His Gln
500 505 510
Gly Leu Pro Glu Pro Leu Thr Leu Arg Trp Ala Ala Ala Gly Gly Pro
515 520 525
Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro
530 535 540
Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys
545 550 555 560
Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val
565 570 575
Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn
580 585 590
Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr
595 600 605
Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp
610 615 620
Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu
625 630 635 640
Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg
645 650 655
Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys
660 665 670
Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp
675 680 685
Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys
690 695 700
Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser
705 710 715 720
Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser
725 730 735
Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser
740 745 750
Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys Gly Gly Ser His His His His His His
755 760 765
His His
770
<210> 70
<211> 2166
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 70
atgtcccgct ccgtggcgct tgcggtgctg gccctgctgt cgttgtccgg gctggaagcg 60
tccattatca acttcgagaa actgggggga ggagcctcag gaggaggagg atccgggggt 120
ggaggtagca tgattcaaaa gacccctcaa atccaggtct actcgtgcca cccacccgag 180
aacggaaagc ctaatatcct gaactgttac gtgacccaat tccacccgcc gcatatcgag 240
atccagatgc tcaagaacgg caagaagatc cccaaggtgg aaatgtccga catgagcttt 300
tccaaggatt ggtcgttcta tatcctggct cataccgagt tcacccccac cgaaaccgat 360
acttacgcct gccgcgtcaa gcacgcctca atggcggagc ctaagaccgt gtactgggac 420
cgggacatgg gtggcggggg gtccggagga ggtggatccg gcggaggggg atctggcgga 480
ggcggatcag gaggtggcgg ctctgaccct gcaggcctgc tggatctgcg gcagggcatg 540
ttcgcacaac tcgtggccca gaacgtgctg ctgatcgatg gaccgctgtc ctggtactcc 600
gacccgggac ttgccggagt gtcactgact ggaggattgt cctacaagga agatacgaag 660
gagctcgtcg tggcgaaggc cggagtgtac tatgtgttct tccagctcga actccggaga 720
gtcgtggccg gggaaggctc cggctccgtg tcacttgccc tgcacctcca gccacttcgg 780
tcggccgctg gagccgccgc actggccctg accgtcgacc tccctcctgc gtcctccgag 840
gctcgcaact cggccttcgg attccaaggg cgccttctgc acctgtccgc gggacagagg 900
ctgggggtgc atctgcatac tgaagcgcgg gcacggcatg cttggcagct gactcaggga 960
gcaactgtcc tgggtctgtt ccgcgtgact ccggaaatcc ccgccggtgg aggtggctca 1020
ggaggcggcg gcagcggtgg aggagggagc ggaggaggcg gatccggtgg aggcggaagc 1080
gaccctgccg gactcctgga tctgcggcag ggcatgttcg cccagttggt ggcgcagaac 1140
gtcctgctca ttgacgggcc gctgtcgtgg tacagcgatc cgggcttggc cggagtctcg 1200
ctgaccggag gactcagcta caaggaagat accaaggagc tggtcgtggc caaggccgga 1260
gtgtactacg tgttcttcca actggaactg cgccgggtgg tggctggcga aggatccggg 1320
tcggtgtccc tggccctgca tctgcagcct ctgcgctcag ccgcaggagc agccgccttg 1380
gcgctcaccg tggaccttcc gcccgcctcc tcggaagccc ggaacagcgc cttcggcttc 1440
caaggcagac tcctgcactt gagcgcgggc cagagactgg gagtgcacct ccacaccgaa 1500
gcgcgcgcaa ggcacgcctg gcagctcacc cagggagcca ccgtgctggg cttgtttcga 1560
gtcacccccg agatcccagc cggcggagga ggttccggtg gcggtggatc aggcggtgga 1620
ggctcgggtg gagggggtag cggagggggt ggttccgacc ccgcaggact gctggacctc 1680
cggcagggga tgttcgcgca actggtggct cagaatgtcc tgctgattga cggccccctg 1740
tcgtggtact cggaccctgg ccttgccggc gtgtccttga ctggagggct gtcgtacaag 1800
gaggacacta aggagctggt cgtggccaaa gccggcgtgt actacgtgtt ctttcagctg 1860
gaactgagga gagtggtggc gggagaaggc agcggctcag tgtccctcgc cctgcacctt 1920
caaccactcc gctctgccgc tggtgcagct gcgctcgccc tcactgtgga tcttccaccg 1980
gcaagctccg aggccagaaa ctccgccttc gggttccagg ggaggctgct gcatctctcc 2040
gccggccaga gactgggcgt gcacttgcac actgaggcta gggctcgcca tgcctggcag 2100
ctgacccagg gcgccactgt gctgggactg ttccgggtga ccccagaaat cccggcctcc 2160
tgatag 2166
<210> 71
<211> 720
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 71
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu Gly Gly Gly Ala
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ile Gln Lys Thr
35 40 45
Pro Gln Ile Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Pro Glu Asn Gly Lys Pro
50 55 60
Asn Ile Leu Asn Cys Tyr Val Thr Gln Phe His Pro Pro His Ile Glu
65 70 75 80
Ile Gln Met Leu Lys Asn Gly Lys Lys Ile Pro Lys Val Glu Met Ser
85 90 95
Asp Met Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Ile Leu Ala His Thr
100 105 110
Glu Phe Thr Pro Thr Glu Thr Asp Thr Tyr Ala Cys Arg Val Lys His
115 120 125
Ala Ser Met Ala Glu Pro Lys Thr Val Tyr Trp Asp Arg Asp Met Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu
165 170 175
Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile
180 185 190
Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser
195 200 205
Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val
210 215 220
Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg
225 230 235 240
Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu
245 250 255
Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val
260 265 270
Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe
275 280 285
Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His
290 295 300
Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly
305 310 315 320
Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly
325 330 335
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
340 345 350
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu
355 360 365
Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile
370 375 380
Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser
385 390 395 400
Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val
405 410 415
Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg
420 425 430
Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu
435 440 445
Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val
450 455 460
Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe
465 470 475 480
Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His
485 490 495
Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly
500 505 510
Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly
515 520 525
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
530 535 540
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu
545 550 555 560
Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile
565 570 575
Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser
580 585 590
Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val
595 600 605
Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg
610 615 620
Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu
625 630 635 640
Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val
645 650 655
Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe
660 665 670
Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His
675 680 685
Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly
690 695 700
Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Ser
705 710 715 720
<210> 72
<211> 2256
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 72
atgtcccgct ccgtggcgct tgcggtgctg gccctgctgt cgttgtccgg gctggaagcg 60
tccattatca acttcgagaa actgggggga ggagcctcag gaggaggagg atccgggggt 120
ggaggtagca tgattcaaaa gacccctcaa atccaggtct actcgtgcca cccacccgag 180
aacggaaagc ctaatatcct gaactgttac gtgacccaat tccacccgcc gcatatcgag 240
atccagatgc tcaagaacgg caagaagatc cccaaggtgg aaatgtccga catgagcttt 300
tccaaggatt ggtcgttcta tatcctggct cataccgagt tcacccccac cgaaaccgat 360
acttacgcct gccgcgtcaa gcacgcctca atggcggagc ctaagaccgt gtactgggac 420
cgggacatgg gtggcggggg gtccggagga ggtggatccg gcggaggggg atctggcgga 480
ggcggatcag gaggtggcgg ctctgcctgc ccctgggccg tgtccggggc tcgcgcctcg 540
cccggctccg cggccagccc gagactccgc gagggtcccg agctttcgcc cgacgaccct 600
gcaggcctgc tggatctgcg gcagggcatg ttcgcacaac tcgtggccca gaacgtgctg 660
ctgatcgatg gaccgctgtc ctggtactcc gacccgggac ttgccggagt gtcactgact 720
ggaggattgt cctacaagga agatacgaag gagctcgtcg tggcgaaggc cggagtgtac 780
tatgtgttct tccagctcga actccggaga gtcgtggccg gggaaggctc cggctccgtg 840
tcacttgccc tgcacctcca gccacttcgg tcggccgctg gagccgccgc actggccctg 900
accgtcgacc tccctcctgc gtcctccgag gctcgcaact cggccttcgg attccaaggg 960
cgccttctgc acctgtccgc gggacagagg ctgggggtgc atctgcatac tgaagcgcgg 1020
gcacggcatg cttggcagct gactcaggga gcaactgtcc tgggtctgtt ccgcgtgact 1080
ccggaaatcc ccgccggtgg aggtggctca ggaggcggcg gcagcggtgg aggagggagc 1140
ggaggaggcg gatccggtgg aggcggaagc gaccctgccg gactcctgga tctgcggcag 1200
ggcatgttcg cccagttggt ggcgcagaac gtcctgctca ttgacgggcc gctgtcgtgg 1260
tacagcgatc cgggcttggc cggagtctcg ctgaccggag gactcagcta caaggaagat 1320
accaaggagc tggtcgtggc caaggccgga gtgtactacg tgttcttcca actggaactg 1380
cgccgggtgg tggctggcga aggatccggg tcggtgtccc tggccctgca tctgcagcct 1440
ctgcgctcag ccgcaggagc agccgccttg gcgctcaccg tggaccttcc gcccgcctcc 1500
tcggaagccc ggaacagcgc cttcggcttc caaggcagac tcctgcactt gagcgcgggc 1560
cagagactgg gagtgcacct ccacaccgaa gcgcgcgcaa ggcacgcctg gcagctcacc 1620
cagggagcca ccgtgctggg cttgtttcga gtcacccccg agatcccagc cggcggagga 1680
ggttccggtg gcggtggatc aggcggtgga ggctcgggtg gagggggtag cggagggggt 1740
ggttccgacc ccgcaggact gctggacctc cggcagggga tgttcgcgca actggtggct 1800
cagaatgtcc tgctgattga cggccccctg tcgtggtact cggaccctgg ccttgccggc 1860
gtgtccttga ctggagggct gtcgtacaag gaggacacta aggagctggt cgtggccaaa 1920
gccggcgtgt actacgtgtt ctttcagctg gaactgagga gagtggtggc gggagaaggc 1980
agcggctcag tgtccctcgc cctgcacctt caaccactcc gctctgccgc tggtgcagct 2040
gcgctcgccc tcactgtgga tcttccaccg gcaagctccg aggccagaaa ctccgccttc 2100
gggttccagg ggaggctgct gcatctctcc gccggccaga gactgggcgt gcacttgcac 2160
actgaggcta gggctcgcca tgcctggcag ctgacccagg gcgccactgt gctgggactg 2220
ttccgggtga ccccagaaat cccggcctcc tgatag 2256
<210> 73
<211> 750
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 73
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu Gly Gly Gly Ala
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ile Gln Lys Thr
35 40 45
Pro Gln Ile Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Pro Glu Asn Gly Lys Pro
50 55 60
Asn Ile Leu Asn Cys Tyr Val Thr Gln Phe His Pro Pro His Ile Glu
65 70 75 80
Ile Gln Met Leu Lys Asn Gly Lys Lys Ile Pro Lys Val Glu Met Ser
85 90 95
Asp Met Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Ile Leu Ala His Thr
100 105 110
Glu Phe Thr Pro Thr Glu Thr Asp Thr Tyr Ala Cys Arg Val Lys His
115 120 125
Ala Ser Met Ala Glu Pro Lys Thr Val Tyr Trp Asp Arg Asp Met Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly
165 170 175
Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly
180 185 190
Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln
195 200 205
Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly
210 215 220
Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr
225 230 235 240
Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys
245 250 255
Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val
260 265 270
Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro
275 280 285
Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu
290 295 300
Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly
305 310 315 320
Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His
325 330 335
Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr
340 345 350
Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Gly Gly
355 360 365
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln
385 390 395 400
Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly
405 410 415
Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr
420 425 430
Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys
435 440 445
Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val
450 455 460
Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro
465 470 475 480
Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu
485 490 495
Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly
500 505 510
Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His
515 520 525
Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr
530 535 540
Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Gly Gly
545 550 555 560
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
565 570 575
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln
580 585 590
Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly
595 600 605
Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr
610 615 620
Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys
625 630 635 640
Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val
645 650 655
Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro
660 665 670
Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu
675 680 685
Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly
690 695 700
Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His
705 710 715 720
Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr
725 730 735
Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Ser
740 745 750
<210> 74
<211> 2316
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 74
Ala Thr Gly Thr Cys Thr Cys Gly Cys Thr Cys Cys Gly Thr Gly Gly
1 5 10 15
Cys Cys Thr Thr Ala Gly Cys Thr Gly Thr Gly Cys Thr Cys Gly Cys
20 25 30
Gly Cys Thr Ala Cys Thr Cys Thr Cys Thr Cys Thr Thr Thr Cys Thr
35 40 45
Gly Gly Cys Cys Thr Gly Gly Ala Gly Gly Cys Cys Gly Thr Thr Ala
50 55 60
Thr Cys Cys Ala Cys Gly Thr Gly Ala Cys Cys Ala Ala Gly Gly Ala
65 70 75 80
Ala Gly Thr Gly Ala Ala Ala Gly Ala Ala Gly Thr Gly Gly Cys Ala
85 90 95
Ala Cys Gly Cys Thr Gly Thr Cys Cys Thr Gly Thr Gly Gly Thr Cys
100 105 110
Ala Cys Ala Ala Thr Gly Thr Thr Thr Cys Thr Gly Thr Thr Gly Ala
115 120 125
Ala Gly Ala Gly Cys Thr Gly Gly Cys Ala Cys Ala Ala Ala Cys Thr
130 135 140
Cys Gly Cys Ala Thr Cys Thr Ala Cys Thr Gly Gly Cys Ala Ala Ala
145 150 155 160
Ala Gly Gly Ala Gly Ala Ala Gly Ala Ala Ala Ala Thr Gly Gly Thr
165 170 175
Gly Cys Thr Gly Ala Cys Thr Ala Thr Gly Ala Thr Gly Thr Cys Thr
180 185 190
Gly Gly Gly Gly Ala Cys Ala Thr Gly Ala Ala Thr Ala Thr Ala Thr
195 200 205
Gly Gly Cys Cys Cys Gly Ala Gly Thr Ala Cys Ala Ala Gly Ala Ala
210 215 220
Cys Cys Gly Gly Ala Cys Cys Ala Thr Cys Thr Thr Thr Gly Ala Thr
225 230 235 240
Ala Thr Cys Ala Cys Thr Ala Ala Thr Ala Ala Cys Cys Thr Cys Thr
245 250 255
Cys Cys Ala Thr Thr Gly Thr Gly Ala Thr Cys Cys Thr Gly Gly Cys
260 265 270
Thr Cys Thr Gly Cys Gly Cys Cys Cys Ala Thr Cys Thr Gly Ala Cys
275 280 285
Gly Ala Gly Gly Gly Cys Ala Cys Ala Thr Ala Cys Gly Ala Gly Thr
290 295 300
Gly Thr Gly Thr Thr Gly Thr Thr Cys Thr Gly Gly Cys Cys Thr Ala
305 310 315 320
Thr Gly Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ala Cys Gly Cys Thr Thr Thr Cys
325 330 335
Ala Ala Gly Cys Gly Gly Gly Ala Ala Cys Ala Cys Cys Thr Gly Gly
340 345 350
Cys Thr Gly Ala Ala Gly Thr Gly Ala Cys Gly Thr Thr Ala Thr Cys
355 360 365
Ala Gly Thr Cys Ala Ala Ala Gly Cys Thr Gly Ala Cys Thr Thr Cys
370 375 380
Cys Cys Thr Ala Cys Ala Cys Cys Thr Ala Gly Thr Ala Thr Ala Thr
385 390 395 400
Cys Thr Gly Ala Cys Thr Thr Thr Gly Ala Ala Ala Thr Thr Cys Cys
405 410 415
Ala Ala Cys Thr Thr Cys Thr Ala Ala Thr Ala Thr Thr Ala Gly Ala
420 425 430
Ala Gly Gly Ala Thr Ala Ala Thr Thr Thr Gly Cys Thr Cys Ala Ala
435 440 445
Cys Cys Thr Cys Thr Gly Gly Ala Gly Gly Thr Thr Thr Thr Cys Cys
450 455 460
Ala Gly Ala Gly Cys Cys Thr Cys Ala Cys Cys Thr Cys Thr Cys Cys
465 470 475 480
Thr Gly Gly Thr Thr Gly Gly Ala Ala Ala Ala Thr Gly Gly Ala Gly
485 490 495
Ala Ala Gly Ala Ala Thr Thr Ala Ala Ala Thr Gly Cys Cys Ala Thr
500 505 510
Cys Ala Ala Cys Ala Cys Ala Ala Cys Ala Gly Thr Thr Thr Cys Cys
515 520 525
Cys Ala Ala Gly Ala Thr Cys Cys Thr Gly Ala Ala Ala Cys Thr Gly
530 535 540
Ala Gly Cys Thr Cys Thr Ala Thr Gly Cys Thr Gly Thr Thr Ala Gly
545 550 555 560
Cys Ala Gly Cys Ala Ala Ala Cys Thr Gly Gly Ala Thr Thr Thr Cys
565 570 575
Ala Ala Thr Ala Thr Gly Ala Cys Ala Ala Cys Cys Ala Ala Cys Cys
580 585 590
Ala Cys Ala Gly Cys Thr Thr Cys Ala Thr Gly Thr Gly Thr Cys Thr
595 600 605
Cys Ala Thr Cys Ala Ala Gly Thr Ala Thr Gly Gly Ala Cys Ala Thr
610 615 620
Thr Thr Ala Ala Gly Ala Gly Thr Gly Ala Ala Thr Cys Ala Gly Ala
625 630 635 640
Cys Cys Thr Thr Cys Ala Ala Cys Thr Gly Gly Ala Ala Thr Ala Cys
645 650 655
Ala Ala Cys Cys Ala Ala Gly Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Ala Thr
660 665 670
Thr Thr Thr Cys Cys Thr Gly Ala Thr Ala Ala Cys Gly Gly Ala Gly
675 680 685
Gly Cys Gly Gly Ala Gly Gly Ala Thr Cys Thr Gly Gly Thr Gly Gly
690 695 700
Thr Gly Gly Ala Gly Gly Thr Thr Cys Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr
705 710 715 720
Gly Gly Gly Gly Gly Ala Thr Cys Thr Gly Gly Ala Gly Gly Cys Gly
725 730 735
Gly Ala Gly Gly Ala Thr Cys Thr Gly Gly Cys Cys Cys Gly Cys Ala
740 745 750
Thr Thr Cys Cys Cys Thr Gly Cys Gly Cys Thr Ala Cys Thr Thr Thr
755 760 765
Gly Thr Gly Ala Cys Cys Gly Cys Thr Gly Thr Thr Ala Gly Cys Cys
770 775 780
Gly Cys Cys Cys Gly Gly Gly Cys Cys Thr Gly Gly Gly Thr Gly Ala
785 790 795 800
Ala Cys Cys Gly Cys Gly Thr Thr Ala Cys Ala Thr Gly Gly Ala Gly
805 810 815
Gly Thr Cys Gly Gly Thr Thr Ala Thr Gly Thr Gly Gly Ala Thr Gly
820 825 830
Ala Cys Ala Cys Gly Gly Ala Gly Thr Thr Thr Gly Thr Gly Cys Gly
835 840 845
Thr Thr Thr Cys Gly Ala Thr Thr Cys Ala Gly Ala Cys Gly Cys Thr
850 855 860
Gly Ala Gly Ala Ala Cys Cys Cys Gly Cys Gly Thr Thr Ala Cys Gly
865 870 875 880
Ala Ala Cys Cys Gly Cys Gly Thr Gly Cys Ala Ala Gly Ala Thr Gly
885 890 895
Gly Ala Thr Gly Gly Ala Ala Cys Ala Gly Gly Ala Ala Gly Gly Cys
900 905 910
Cys Cys Gly Gly Ala Ala Thr Ala Thr Thr Gly Gly Gly Ala Ala Ala
915 920 925
Gly Ala Gly Ala Gly Ala Cys Cys Cys Ala Ala Ala Ala Gly Gly Cys
930 935 940
Ala Ala Ala Ala Gly Gly Cys Ala Ala Cys Gly Ala Ala Cys Ala Ala
945 950 955 960
Ala Gly Cys Thr Thr Cys Cys Gly Thr Gly Thr Gly Gly Ala Cys Cys
965 970 975
Thr Gly Cys Gly Thr Ala Cys Cys Cys Thr Gly Cys Thr Gly Gly Gly
980 985 990
Cys Gly Cys Cys Thr Ala Cys Ala Ala Cys Cys Ala Ala Thr Cys Ala
995 1000 1005
Ala Ala Ala Gly Gly Thr Gly Gly Cys Thr Cys Gly Cys Ala Cys
1010 1015 1020
Ala Cys Gly Ala Thr Cys Cys Ala Gly Gly Thr Gly Ala Thr Cys
1025 1030 1035
Ala Gly Cys Gly Gly Cys Thr Gly Cys Gly Ala Gly Gly Thr Thr
1040 1045 1050
Gly Gly Thr Ala Gly Cys Gly Ala Thr Gly Gly Cys Cys Gly Thr
1055 1060 1065
Cys Thr Gly Cys Thr Gly Cys Gly Cys Gly Gly Cys Thr Ala Thr
1070 1075 1080
Cys Ala Gly Cys Ala Ala Thr Ala Cys Gly Cys Cys Thr Ala Cys
1085 1090 1095
Gly Ala Cys Gly Gly Thr Thr Gly Cys Gly Ala Thr Thr Ala Thr
1100 1105 1110
Ala Thr Cys Gly Cys Ala Cys Thr Gly Ala Ala Thr Gly Ala Ala
1115 1120 1125
Gly Ala Cys Cys Thr Gly Ala Ala Ala Ala Cys Cys Thr Gly Gly
1130 1135 1140
Ala Cys Gly Gly Cys Gly Gly Cys Cys Gly Ala Thr Ala Thr Gly
1145 1150 1155
Gly Cys Ala Gly Cys Thr Cys Thr Gly Ala Thr Thr Ala Cys Gly
1160 1165 1170
Ala Ala Gly Cys Ala Cys Ala Ala Ala Thr Gly Gly Gly Ala Ala
1175 1180 1185
Cys Ala Gly Gly Cys Thr Gly Gly Cys Gly Ala Gly Gly Cys Gly
1190 1195 1200
Gly Ala Ala Ala Gly Ala Cys Thr Gly Cys Gly Cys Gly Cys Cys
1205 1210 1215
Thr Ala Cys Cys Thr Gly Gly Ala Gly Gly Gly Thr Ala Cys Cys
1220 1225 1230
Thr Gly Cys Gly Thr Gly Gly Ala Ala Thr Gly Gly Cys Thr Gly
1235 1240 1245
Cys Gly Thr Cys Gly Cys Thr Ala Thr Cys Thr Gly Ala Ala Gly
1250 1255 1260
Ala Ala Cys Gly Gly Cys Ala Ala Thr Gly Cys Cys Ala Cys Cys
1265 1270 1275
Thr Thr Gly Cys Thr Gly Cys Gly Thr Ala Cys Gly Gly Ala Thr
1280 1285 1290
Ala Gly Cys Cys Cys Gly Ala Ala Ala Gly Cys Ala Cys Ala Thr
1295 1300 1305
Gly Thr Thr Ala Cys Cys Cys Ala Cys Cys Ala Cys Ala Gly Cys
1310 1315 1320
Cys Gly Cys Cys Cys Cys Gly Ala Gly Gly Ala Cys Ala Ala Gly
1325 1330 1335
Gly Thr Thr Ala Cys Gly Cys Thr Gly Cys Gly Thr Thr Gly Thr
1340 1345 1350
Thr Gly Gly Gly Cys Thr Cys Thr Gly Gly Gly Cys Thr Thr Thr
1355 1360 1365
Thr Ala Thr Cys Cys Gly Gly Cys Gly Gly Ala Thr Ala Thr Thr
1370 1375 1380
Ala Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Gly Thr Gly Gly Cys Ala Gly
1385 1390 1395
Cys Thr Gly Ala Ala Cys Gly Gly Thr Gly Ala Ala Gly Ala Gly
1400 1405 1410
Cys Thr Gly Ala Thr Cys Cys Ala Ala Gly Ala Thr Ala Thr Gly
1415 1420 1425
Gly Ala Ala Cys Thr Gly Gly Thr Gly Gly Ala Ala Ala Cys Cys
1430 1435 1440
Cys Gly Thr Cys Cys Gly Thr Gly Cys Gly Gly Cys Gly Ala Thr
1445 1450 1455
Gly Gly Cys Ala Cys Gly Thr Thr Cys Cys Ala Gly Ala Ala Ala
1460 1465 1470
Thr Gly Gly Gly Cys Ala Ala Gly Cys Gly Thr Gly Gly Thr Thr
1475 1480 1485
Gly Thr Cys Cys Cys Gly Cys Thr Gly Gly Gly Thr Ala Ala Ala
1490 1495 1500
Gly Ala Ala Cys Ala Ala Thr Ala Cys Thr Ala Cys Ala Cys Cys
1505 1510 1515
Thr Gly Thr Cys Ala Thr Gly Thr Thr Thr Ala Cys Cys Ala Cys
1520 1525 1530
Cys Ala Gly Gly Gly Thr Cys Thr Gly Cys Cys Gly Gly Ala Ala
1535 1540 1545
Cys Cys Gly Cys Thr Gly Ala Cys Gly Cys Thr Gly Cys Gly Thr
1550 1555 1560
Thr Gly Gly Gly Cys Ala Gly Cys Thr Gly Cys Gly Gly Gly Thr
1565 1570 1575
Gly Gly Cys Cys Cys Cys Ala Gly Ala Gly Gly Gly Cys Cys Cys
1580 1585 1590
Ala Cys Ala Ala Thr Cys Ala Ala Gly Cys Cys Cys Thr Gly Thr
1595 1600 1605
Cys Cys Thr Cys Cys Ala Thr Gly Cys Ala Ala Ala Thr Gly Cys
1610 1615 1620
Cys Cys Ala Gly Cys Ala Cys Cys Thr Ala Ala Cys Gly Cys Cys
1625 1630 1635
Gly Cys Cys Gly Gly Thr Gly Gly Ala Cys Cys Ala Thr Cys Cys
1640 1645 1650
Gly Thr Cys Thr Thr Cys Ala Thr Cys Thr Thr Cys Cys Cys Thr
1655 1660 1665
Cys Cys Ala Ala Ala Gly Ala Thr Cys Ala Ala Gly Gly Ala Thr
1670 1675 1680
Gly Thr Ala Cys Thr Cys Ala Thr Gly Ala Thr Cys Thr Cys Cys
1685 1690 1695
Cys Thr Gly Ala Gly Cys Cys Cys Cys Ala Thr Ala Gly Thr Cys
1700 1705 1710
Ala Cys Ala Thr Gly Thr Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Gly
1715 1720 1725
Gly Ala Thr Gly Thr Gly Ala Gly Cys Gly Ala Gly Gly Ala Thr
1730 1735 1740
Gly Ala Cys Cys Cys Ala Gly Ala Thr Gly Thr Cys Cys Ala Gly
1745 1750 1755
Ala Thr Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Thr Thr Thr Gly Thr Gly
1760 1765 1770
Ala Ala Cys Ala Ala Cys Gly Thr Gly Gly Ala Ala Gly Thr Ala
1775 1780 1785
Cys Ala Cys Ala Cys Ala Gly Cys Thr Cys Ala Gly Ala Cys Ala
1790 1795 1800
Cys Ala Ala Ala Cys Cys Cys Ala Thr Ala Gly Ala Gly Ala Gly
1805 1810 1815
Gly Ala Thr Thr Ala Cys Ala Ala Cys Ala Gly Thr Ala Cys Thr
1820 1825 1830
Cys Thr Cys Cys Gly Gly Gly Thr Gly Gly Thr Cys Ala Gly Thr
1835 1840 1845
Gly Cys Cys Cys Thr Cys Cys Cys Cys Ala Thr Cys Cys Ala Gly
1850 1855 1860
Cys Ala Cys Cys Ala Gly Gly Ala Cys Thr Gly Gly Ala Thr Gly
1865 1870 1875
Ala Gly Thr Gly Gly Cys Ala Ala Gly Gly Ala Gly Thr Thr Cys
1880 1885 1890
Ala Ala Ala Thr Gly Cys Ala Ala Gly Gly Thr Cys Ala Ala Cys
1895 1900 1905
Ala Ala Cys Ala Ala Ala Gly Ala Cys Cys Thr Cys Cys Cys Ala
1910 1915 1920
Gly Cys Gly Cys Cys Cys Ala Thr Cys Gly Ala Gly Ala Gly Ala
1925 1930 1935
Ala Cys Cys Ala Thr Cys Thr Cys Ala Ala Ala Ala Cys Cys Cys
1940 1945 1950
Ala Ala Ala Gly Gly Gly Thr Cys Ala Gly Thr Ala Ala Gly Ala
1955 1960 1965
Gly Cys Thr Cys Cys Ala Cys Ala Gly Gly Thr Ala Thr Ala Thr
1970 1975 1980
Gly Thr Cys Thr Thr Gly Cys Cys Thr Cys Cys Ala Cys Cys Ala
1985 1990 1995
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Thr Gly Ala Cys Thr
2000 2005 2010
Ala Ala Gly Ala Ala Ala Cys Ala Gly Gly Thr Cys Ala Cys Thr
2015 2020 2025
Cys Thr Gly Ala Cys Cys Thr Gly Cys Ala Thr Gly Gly Thr Cys
2030 2035 2040
Ala Cys Ala Gly Ala Cys Thr Thr Cys Ala Thr Gly Cys Cys Thr
2045 2050 2055
Gly Ala Ala Gly Ala Cys Ala Thr Thr Thr Ala Cys Gly Thr Gly
2060 2065 2070
Gly Ala Gly Thr Gly Gly Ala Cys Cys Ala Ala Cys Ala Ala Cys
2075 2080 2085
Gly Gly Gly Ala Ala Ala Ala Cys Ala Gly Ala Gly Cys Thr Ala
2090 2095 2100
Ala Ala Cys Thr Ala Cys Ala Ala Gly Ala Ala Cys Ala Cys Thr
2105 2110 2115
Gly Ala Ala Cys Cys Ala Gly Thr Cys Cys Thr Gly Gly Ala Cys
2120 2125 2130
Thr Cys Thr Gly Ala Thr Gly Gly Thr Thr Cys Thr Thr Ala Cys
2135 2140 2145
Thr Thr Cys Ala Thr Gly Thr Ala Cys Ala Gly Cys Ala Ala Gly
2150 2155 2160
Cys Thr Gly Ala Gly Ala Gly Thr Gly Gly Ala Ala Ala Ala Gly
2165 2170 2175
Ala Ala Gly Ala Ala Cys Thr Gly Gly Gly Thr Gly Gly Ala Ala
2180 2185 2190
Ala Gly Ala Ala Ala Thr Ala Gly Cys Thr Ala Cys Thr Cys Cys
2195 2200 2205
Thr Gly Thr Thr Cys Ala Gly Thr Gly Gly Thr Cys Cys Ala Cys
2210 2215 2220
Gly Ala Gly Gly Gly Thr Cys Thr Gly Cys Ala Cys Ala Ala Thr
2225 2230 2235
Cys Ala Cys Cys Ala Cys Ala Cys Gly Ala Cys Thr Ala Ala Gly
2240 2245 2250
Ala Gly Cys Thr Thr Cys Thr Cys Cys Cys Gly Gly Ala Cys Thr
2255 2260 2265
Cys Cys Gly Gly Gly Thr Ala Ala Ala Gly Gly Cys Gly Gly Ala
2270 2275 2280
Thr Cys Ala Cys Ala Thr Cys Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala Cys
2285 2290 2295
Cys Ala Thr Cys Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala Cys Thr Ala Gly
2300 2305 2310
Thr Gly Ala
2315
<210> 75
<211> 770
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 75
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala
20 25 30
Thr Leu Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr
35 40 45
Arg Ile Tyr Trp Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser
50 55 60
Gly Asp Met Asn Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp
65 70 75 80
Ile Thr Asn Asn Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp
85 90 95
Glu Gly Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Ala Tyr Glu Lys Asp Ala Phe
100 105 110
Lys Arg Glu His Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe
115 120 125
Pro Thr Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg
130 135 140
Arg Ile Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser
145 150 155 160
Trp Leu Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser
165 170 175
Gln Asp Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe
180 185 190
Asn Met Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His
195 200 205
Leu Arg Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His
210 215 220
Phe Pro Asp Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
225 230 235 240
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Pro His Ser Leu Arg Tyr Phe
245 250 255
Val Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly Leu Gly Glu Pro Arg Tyr Met Glu
260 265 270
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Glu Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
275 280 285
Glu Asn Pro Arg Tyr Glu Pro Arg Ala Arg Trp Met Glu Gln Glu Gly
290 295 300
Pro Glu Tyr Trp Glu Arg Glu Thr Gln Lys Ala Lys Gly Asn Glu Gln
305 310 315 320
Ser Phe Arg Val Asp Leu Arg Thr Leu Leu Gly Ala Tyr Asn Gln Ser
325 330 335
Lys Gly Gly Ser His Thr Ile Gln Val Ile Ser Gly Cys Glu Val Gly
340 345 350
Ser Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly Tyr Gln Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly
355 360 365
Cys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Lys Thr Trp Thr Ala Ala
370 375 380
Asp Met Ala Ala Leu Ile Thr Lys His Lys Trp Glu Gln Ala Gly Glu
385 390 395 400
Ala Glu Arg Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu
405 410 415
Arg Arg Tyr Leu Lys Asn Gly Asn Ala Thr Leu Leu Arg Thr Asp Ser
420 425 430
Pro Lys Ala His Val Thr His His Ser Arg Pro Glu Asp Lys Val Thr
435 440 445
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Asp Ile Thr Leu Thr
450 455 460
Trp Gln Leu Asn Gly Glu Glu Leu Ile Gln Asp Met Glu Leu Val Glu
465 470 475 480
Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ser Val Val
485 490 495
Val Pro Leu Gly Lys Glu Gln Tyr Tyr Thr Cys His Val Tyr His Gln
500 505 510
Gly Leu Pro Glu Pro Leu Thr Leu Arg Trp Ala Ala Ala Gly Gly Pro
515 520 525
Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro
530 535 540
Asn Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys
545 550 555 560
Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val
565 570 575
Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn
580 585 590
Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr
595 600 605
Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp
610 615 620
Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu
625 630 635 640
Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg
645 650 655
Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys
660 665 670
Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp
675 680 685
Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys
690 695 700
Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser
705 710 715 720
Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser
725 730 735
Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser
740 745 750
Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys Gly Gly Ser His His His His His His
755 760 765
His His
770
<210> 76
<211> 2166
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 76
atgtcccgct ccgtggcgct tgcggtgctg gccctgctgt cgttgtccgg gctggaagcg 60
tccattatca acttcgagaa actgggggga ggagcctcag gaggaggagg atccgggggt 120
ggaggtagca tgattcaaaa gacccctcaa atccaggtct actcgtgcca cccacccgag 180
aacggaaagc ctaatatcct gaactgttac gtgacccaat tccacccgcc gcatatcgag 240
atccagatgc tcaagaacgg caagaagatc cccaaggtgg aaatgtccga catgagcttt 300
tccaaggatt ggtcgttcta tatcctggct cataccgagt tcacccccac cgaaaccgat 360
acttacgcct gccgcgtcaa gcacgcctca atggcggagc ctaagaccgt gtactgggac 420
cgggacatgg gtggcggggg gtccggagga ggtggatccg gcggaggggg atctggcgga 480
ggcggatcag gaggtggcgg ctctgaccct gcaggcctgc tggatctgcg gcagggcatg 540
ttcgcacaac tcgtggccca gaacgtgctg ctgatcgatg gaccgctgtc ctggtactcc 600
gacccgggac ttgccggagt gtcactgact ggaggattgt cctacgccga agatacgaag 660
gagctcgtcg tggcgaaggc cggagtgtac tatgtgttct tccagctcga actccggaga 720
gtcgtggccg gggaaggctc cggctccgtg tcacttgccc tgcacctcca gccacttcgg 780
tcggccgctg gagccgccgc actggccctg accgtcgacc tccctcctgc gtcctccgag 840
gctcgcaact cggccttcgg attccaaggg cgccttctgc acctgtccgc gggacagagg 900
ctgggggtgc atctgcatac tgaagcgcgg gcacggcatg cttggcagct gactcaggga 960
gcaactgtcc tgggtctgtt ccgcgtgact ccggaaatcc ccgccggtgg aggtggctca 1020
ggaggcggcg gcagcggtgg aggagggagc ggaggaggcg gatccggtgg aggcggaagc 1080
gaccctgccg gactcctgga tctgcggcag ggcatgttcg cccagttggt ggcgcagaac 1140
gtcctgctca ttgacgggcc gctgtcgtgg tacagcgatc cgggcttggc cggagtctcg 1200
ctgaccggag gactcagcta cgccgaagat accaaggagc tggtcgtggc caaggccgga 1260
gtgtactacg tgttcttcca actggaactg cgccgggtgg tggctggcga aggatccggg 1320
tcggtgtccc tggccctgca tctgcagcct ctgcgctcag ccgcaggagc agccgccttg 1380
gcgctcaccg tggaccttcc gcccgcctcc tcggaagccc ggaacagcgc cttcggcttc 1440
caaggcagac tcctgcactt gagcgcgggc cagagactgg gagtgcacct ccacaccgaa 1500
gcgcgcgcaa ggcacgcctg gcagctcacc cagggagcca ccgtgctggg cttgtttcga 1560
gtcacccccg agatcccagc cggcggagga ggttccggtg gcggtggatc aggcggtgga 1620
ggctcgggtg gagggggtag cggagggggt ggttccgacc ccgcaggact gctggacctc 1680
cggcagggga tgttcgcgca actggtggct cagaatgtcc tgctgattga cggccccctg 1740
tcgtggtact cggaccctgg ccttgccggc gtgtccttga ctggagggct gtcgtacgcc 1800
gaggacacta aggagctggt cgtggccaaa gccggcgtgt actacgtgtt ctttcagctg 1860
gaactgagga gagtggtggc gggagaaggc agcggctcag tgtccctcgc cctgcacctt 1920
caaccactcc gctctgccgc tggtgcagct gcgctcgccc tcactgtgga tcttccaccg 1980
gcaagctccg aggccagaaa ctccgccttc gggttccagg ggaggctgct gcatctctcc 2040
gccggccaga gactgggcgt gcacttgcac actgaggcta gggctcgcca tgcctggcag 2100
ctgacccagg gcgccactgt gctgggactg ttccgggtga ccccagaaat cccggcctcc 2160
tgatag 2166
<210> 77
<211> 720
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 77
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu Gly Gly Gly Ala
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ile Gln Lys Thr
35 40 45
Pro Gln Ile Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Pro Glu Asn Gly Lys Pro
50 55 60
Asn Ile Leu Asn Cys Tyr Val Thr Gln Phe His Pro Pro His Ile Glu
65 70 75 80
Ile Gln Met Leu Lys Asn Gly Lys Lys Ile Pro Lys Val Glu Met Ser
85 90 95
Asp Met Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Ile Leu Ala His Thr
100 105 110
Glu Phe Thr Pro Thr Glu Thr Asp Thr Tyr Ala Cys Arg Val Lys His
115 120 125
Ala Ser Met Ala Glu Pro Lys Thr Val Tyr Trp Asp Arg Asp Met Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu
165 170 175
Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile
180 185 190
Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser
195 200 205
Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val
210 215 220
Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg
225 230 235 240
Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu
245 250 255
Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val
260 265 270
Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe
275 280 285
Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His
290 295 300
Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly
305 310 315 320
Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly
325 330 335
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
340 345 350
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu
355 360 365
Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile
370 375 380
Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser
385 390 395 400
Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val
405 410 415
Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg
420 425 430
Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu
435 440 445
Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val
450 455 460
Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe
465 470 475 480
Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His
485 490 495
Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly
500 505 510
Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly
515 520 525
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
530 535 540
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu
545 550 555 560
Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile
565 570 575
Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser
580 585 590
Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val
595 600 605
Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg
610 615 620
Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu
625 630 635 640
Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val
645 650 655
Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe
660 665 670
Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His
675 680 685
Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly
690 695 700
Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Ser
705 710 715 720
<210> 78
<211> 2316
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 78
atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggcc 60
gttatccacg tgaccaagga agtgaaagaa gtggcaacgc tgtcctgtgg tcacaatgtt 120
tctgttgaag agctggcaca aactcgcatc tactggcaaa aggagaagaa aatggtgctg 180
actatgatgt ctggggacat gaatatatgg cccgagtaca agaaccggac catctttgat 240
atcactaata acctctccat tgtgatcctg gctctgcgcc catctgacga gggcacatac 300
gagtgtgttg ttctggccta tgaaaaagac gctttcaagc gggaacacct ggctgaagtg 360
acgttatcag tcaaagctga cttccctaca cctagtatat ctgactttga aattccaact 420
tctaatatta gaaggataat ttgctcaacc tctggaggtt ttccagagcc tcacctctcc 480
tggttggaaa atggagaaga attaaatgcc atcaacacaa cagtttccca agatcctgaa 540
actgagctct atgctgttag cagcaaactg gatttcaata tgacaaccaa ccacagcttc 600
atgtgtctca tcaagtatgg acatttaaga gtgaatcaga ccttcaactg gaatacaacc 660
aagcaagagc attttcctga taacggaggc ggaggatctg gtggtggagg ttctggtggt 720
gggggatctg gaggcggagg atctggccca cactcgatgc ggtatttcga gaccgccgtg 780
tcccggcccg gcctcgagga gccccggtac atctctgtcg gctatgtgga caacaaggag 840
ttcgtgcgct tcgacagcga cgcggagaat ccgagatatg agccgcgggc gccgtggatg 900
gagcaggagg ggccggagta ttgggagcgg gaaacacaga aagccaaggg ccaagagcag 960
tggttccgag tgagcctgag gaacctgctc ggcgcctaca accagagcgc gggcggctct 1020
cacacactcc agcagatgtc tggctgtgac ttggggtcgg actggcgcct cctccgcggg 1080
tacctgcagt tcgcctatga aggccgcgat tacatcgccc tgaacgaaga cctgaaaacg 1140
tggacggcgg cggacatggc ggcgcagatc acccgacgca agtgggagca gagtggtgct 1200
gcagagcatt acaaggccta cctggagggc gagtgcgtgg agtggctcca cagatacctg 1260
aagaacggga acgcgacgct gctgcgcaca gattccccaa aggcacatgt gacccatcac 1320
cccagatcta aaggtgaagt caccctgagg tgctgggccc tgggcttcta ccctgctgac 1380
atcaccctga cctggcagtt gaatggggag gagctgaccc aggacatgga gcttgtggag 1440
accaggcctt gcggggatgg aaccttccag aagtgggcat ctgtggtggt gcctcttggg 1500
aaggagcaga attacacatg ccgtgtgtac catgaggggc tgcctgagcc cctcaccctg 1560
agatgggcag ctgcgggtgg ccccagaggg cccacaatca agccctgtcc tccatgcaaa 1620
tgcccagcac ctaacgccgc cggtggacca tccgtcttca tcttccctcc aaagatcaag 1680
gatgtactca tgatctccct gagccccata gtcacatgtg tggtggtgga tgtgagcgag 1740
gatgacccag atgtccagat cagctggttt gtgaacaacg tggaagtaca cacagctcag 1800
acacaaaccc atagagagga ttacaacagt actctccggg tggtcagtgc cctccccatc 1860
cagcaccagg actggatgag tggcaaggag ttcaaatgca aggtcaacaa caaagacctc 1920
ccagcgccca tcgagagaac catctcaaaa cccaaagggt cagtaagagc tccacaggta 1980
tatgtcttgc ctccaccaga agaagagatg actaagaaac aggtcactct gacctgcatg 2040
gtcacagact tcatgcctga agacatttac gtggagtgga ccaacaacgg gaaaacagag 2100
ctaaactaca agaacactga accagtcctg gactctgatg gttcttactt catgtacagc 2160
aagctgagag tggaaaagaa gaactgggtg gaaagaaata gctactcctg ttcagtggtc 2220
cacgagggtc tgcacaatca ccacacgact aagagcttct cccggactcc gggtaaaggc 2280
ggatcacatc accatcacca tcaccatcac tagtga 2316
<210> 79
<211> 770
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 79
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala
20 25 30
Thr Leu Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr
35 40 45
Arg Ile Tyr Trp Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser
50 55 60
Gly Asp Met Asn Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp
65 70 75 80
Ile Thr Asn Asn Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp
85 90 95
Glu Gly Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Ala Tyr Glu Lys Asp Ala Phe
100 105 110
Lys Arg Glu His Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe
115 120 125
Pro Thr Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg
130 135 140
Arg Ile Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser
145 150 155 160
Trp Leu Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser
165 170 175
Gln Asp Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe
180 185 190
Asn Met Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His
195 200 205
Leu Arg Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His
210 215 220
Phe Pro Asp Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
225 230 235 240
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Pro His Ser Met Arg Tyr Phe
245 250 255
Glu Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly Leu Glu Glu Pro Arg Tyr Ile Ser
260 265 270
Val Gly Tyr Val Asp Asn Lys Glu Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
275 280 285
Glu Asn Pro Arg Tyr Glu Pro Arg Ala Pro Trp Met Glu Gln Glu Gly
290 295 300
Pro Glu Tyr Trp Glu Arg Glu Thr Gln Lys Ala Lys Gly Gln Glu Gln
305 310 315 320
Trp Phe Arg Val Ser Leu Arg Asn Leu Leu Gly Ala Tyr Asn Gln Ser
325 330 335
Ala Gly Gly Ser His Thr Leu Gln Gln Met Ser Gly Cys Asp Leu Gly
340 345 350
Ser Asp Trp Arg Leu Leu Arg Gly Tyr Leu Gln Phe Ala Tyr Glu Gly
355 360 365
Arg Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Lys Thr Trp Thr Ala Ala
370 375 380
Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Arg Arg Lys Trp Glu Gln Ser Gly Ala
385 390 395 400
Ala Glu His Tyr Lys Ala Tyr Leu Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu
405 410 415
His Arg Tyr Leu Lys Asn Gly Asn Ala Thr Leu Leu Arg Thr Asp Ser
420 425 430
Pro Lys Ala His Val Thr His His Pro Arg Ser Lys Gly Glu Val Thr
435 440 445
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Asp Ile Thr Leu Thr
450 455 460
Trp Gln Leu Asn Gly Glu Glu Leu Thr Gln Asp Met Glu Leu Val Glu
465 470 475 480
Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ser Val Val
485 490 495
Val Pro Leu Gly Lys Glu Gln Asn Tyr Thr Cys Arg Val Tyr His Glu
500 505 510
Gly Leu Pro Glu Pro Leu Thr Leu Arg Trp Ala Ala Ala Gly Gly Pro
515 520 525
Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro
530 535 540
Asn Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys
545 550 555 560
Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val
565 570 575
Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn
580 585 590
Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr
595 600 605
Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp
610 615 620
Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu
625 630 635 640
Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg
645 650 655
Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys
660 665 670
Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp
675 680 685
Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys
690 695 700
Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser
705 710 715 720
Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser
725 730 735
Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser
740 745 750
Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys Gly Gly Ser His His His His His His
755 760 765
His His
770
<210> 80
<211> 2169
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 80
atgtcccgct ccgtggcgct tgcggtgctg gccctgctgt cgttgtccgg gctggaagcg 60
cgagcccact acaacattgt gacatttggg ggaggagcct caggaggagg aggatccggg 120
ggtggaggta gcatgattca aaagacccct caaatccagg tctactcgtg ccacccaccc 180
gagaacggaa agcctaatat cctgaactgt tacgtgaccc aattccaccc gccgcatatc 240
gagatccaga tgctcaagaa cggcaagaag atccccaagg tggaaatgtc cgacatgagc 300
ttttccaagg attggtcgtt ctatatcctg gctcataccg agttcacccc caccgaaacc 360
gatacttacg cctgccgcgt caagcacgcc tcaatggcgg agcctaagac cgtgtactgg 420
gaccgggaca tgggtggcgg ggggtccgga ggaggtggat ccggcggagg gggatctggc 480
ggaggcggat caggaggtgg cggctctgac cctgcaggcc tgctggatct gcggcagggc 540
atgttcgcac aactcgtggc ccagaacgtg ctgctgatcg atggaccgct gtcctggtac 600
tccgacccgg gacttgccgg agtgtcactg actggaggat tgtcctacgc cgaagatacg 660
aaggagctcg tcgtggcgaa ggccggagtg tactatgtgt tcttccagct cgaactccgg 720
agagtcgtgg ccggggaagg ctccggctcc gtgtcacttg ccctgcacct ccagccactt 780
cggtcggccg ctggagccgc cgcactggcc ctgaccgtcg acctccctcc tgcgtcctcc 840
gaggctcgca actcggcctt cggattccaa gggcgccttc tgcacctgtc cgcgggacag 900
aggctggggg tgcatctgca tactgaagcg cgggcacggc atgcttggca gctgactcag 960
ggagcaactg tcctgggtct gttccgcgtg actccggaaa tccccgccgg tggaggtggc 1020
tcaggaggcg gcggcagcgg tggaggaggg agcggaggag gcggatccgg tggaggcgga 1080
agcgaccctg ccggactcct ggatctgcgg cagggcatgt tcgcccagtt ggtggcgcag 1140
aacgtcctgc tcattgacgg gccgctgtcg tggtacagcg atccgggctt ggccggagtc 1200
tcgctgaccg gaggactcag ctacgccgaa gataccaagg agctggtcgt ggccaaggcc 1260
ggagtgtact acgtgttctt ccaactggaa ctgcgccggg tggtggctgg cgaaggatcc 1320
gggtcggtgt ccctggccct gcatctgcag cctctgcgct cagccgcagg agcagccgcc 1380
ttggcgctca ccgtggacct tccgcccgcc tcctcggaag cccggaacag cgccttcggc 1440
ttccaaggca gactcctgca cttgagcgcg ggccagagac tgggagtgca cctccacacc 1500
gaagcgcgcg caaggcacgc ctggcagctc acccagggag ccaccgtgct gggcttgttt 1560
cgagtcaccc ccgagatccc agccggcgga ggaggttccg gtggcggtgg atcaggcggt 1620
ggaggctcgg gtggaggggg tagcggaggg ggtggttccg accccgcagg actgctggac 1680
ctccggcagg ggatgttcgc gcaactggtg gctcagaatg tcctgctgat tgacggcccc 1740
ctgtcgtggt actcggaccc tggccttgcc ggcgtgtcct tgactggagg gctgtcgtac 1800
aaggaggaca ctaaggagct ggtcgtggcc aaagccggcg tgtactacgt gttctttcag 1860
ctggaactga ggagagtggt ggcgggagaa ggcagcggct cagtgtccct cgccctgcac 1920
cttcaaccac tccgctctgc cgctggtgca gctgcgctcg ccctcactgt ggatcttcca 1980
ccggcaagct ccgaggccag aaactccgcc ttcgggttcc aggggaggct gctgcatctc 2040
tccgccggcc agagactggg cgtgcacttg cacactgagg ctagggctcg ccatgcctgg 2100
cagctgaccc agggcgccac tgtgctggga ctgttccggg tgaccccaga aatcccggcc 2160
tcctgatag 2169
<210> 81
<211> 720
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 81
Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser Gly
1 5 10 15
Leu Glu Ala Arg Ala His Tyr Asn Ile Val Thr Phe Gly Gly Gly Ala
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ile Gln Lys Thr
35 40 45
Pro Gln Ile Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Pro Glu Asn Gly Lys Pro
50 55 60
Asn Ile Leu Asn Cys Tyr Val Thr Gln Phe His Pro Pro His Ile Glu
65 70 75 80
Ile Gln Met Leu Lys Asn Gly Lys Lys Ile Pro Lys Val Glu Met Ser
85 90 95
Asp Met Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Ile Leu Ala His Thr
100 105 110
Glu Phe Thr Pro Thr Glu Thr Asp Thr Tyr Ala Cys Arg Val Lys His
115 120 125
Ala Ser Met Ala Glu Pro Lys Thr Val Tyr Trp Asp Arg Asp Met Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu
165 170 175
Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile
180 185 190
Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser
195 200 205
Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val
210 215 220
Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg
225 230 235 240
Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu
245 250 255
Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val
260 265 270
Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe
275 280 285
Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His
290 295 300
Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly
305 310 315 320
Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly
325 330 335
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
340 345 350
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu
355 360 365
Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile
370 375 380
Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser
385 390 395 400
Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Ala Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val
405 410 415
Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg
420 425 430
Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu
435 440 445
Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val
450 455 460
Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe
465 470 475 480
Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His
485 490 495
Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly
500 505 510
Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly
515 520 525
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
530 535 540
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu
545 550 555 560
Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile
565 570 575
Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser
580 585 590
Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val
595 600 605
Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg
610 615 620
Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu
625 630 635 640
Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val
645 650 655
Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe
660 665 670
Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His
675 680 685
Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly
690 695 700
Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Ser
705 710 715 720

Claims (72)

1.一种T细胞多聚体多肽，其包含：
a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：
i)表位；和ii)第一主要组织相容性复合物(MHC)多肽；以及
b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：
i)第二MHC多肽；和ii)任选的免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架，
其中所述T细胞多聚体多肽至少包含第一和第二免疫调节结构域，其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域各自独立地：
A)在所述第一多肽的所述C末端；
B)在所述第二多肽的所述N末端；
C)在所述第二多肽的所述C末端；或
D)在所述第一多肽的所述C末端且在所述第二多肽的所述N末端，
其中所述第一免疫调节多肽和所述第二免疫调节多肽结合不同的共免疫调节多肽，并且其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域中的一个结合第一共免疫调节多肽和第二共免疫调节多肽，并且是结合至所述第一共免疫调节多肽的亲和力比结合至所述第二免疫调节多肽的亲和力更高的变体。
2.如权利要求1所述的T细胞多聚体多肽，其中对所述第一共免疫调节多肽与所述第二共免疫调节多肽的结合亲和力的比率是至少1.5:1。
3.如权利要求1所述的T细胞多聚体多肽，其中对所述第一共免疫调节多肽与所述第二共免疫调节多肽的结合亲和力的比率是2:1至10:1。
4.如权利要求1所述的T细胞多聚体多肽，其中所述第一免疫调节多肽是变体CD80多肽，所述第一共免疫调节多肽是CD86，并且所述第二免疫调节多肽是CTLA4，并且其中所述变体CD80多肽结合CD86的亲和力比所述变体CD80多肽对CTLA4的亲和力高至少50％。
5.一种多聚体多肽，其包含：
a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：
i)表位；
ii)第一主要组织相容性复合物(MHC)多肽；以及
b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：
i)第二MHC多肽；以及
ii)任选的免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架，
其中所述多聚体多肽至少包含第一和第二免疫调节结构域，其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域各自独立地：
A)在所述第一多肽的所述C末端；
B)在所述第二多肽的所述N末端；
C)在所述第二多肽的所述C末端；或
D)在所述第一多肽的所述C末端且在所述第二多肽的所述N末端，
其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域中的一个是变体CD80多肽，所述变体CD80多肽相对于SEQ ID NO:1具有至少一个氨基酸取代，
其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域中的一个是变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽相对于SEQ ID NO:2-4中的一个具有至少一个氨基酸取代。
6.如权利要求5所述的多聚体多肽，
其中所述多聚体多肽对具有图4A-4C之一中描绘的氨基酸序列的CD28多肽表现出的结合亲和力与包含含有图2中描绘的所述CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照多聚体多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比或与包含含有如SEQ ID NO:1中列出的所述CD80氨基酸序列的免疫调节结构域的对照多聚体多肽对所述CD28多肽的结合亲和力相比降低，和/或
其中：i)所述多聚体多肽对具有图5中描绘的氨基酸序列的4-1BB多肽表现出的结合亲和力与包含含有图3中描绘或SEQ ID NO:2-4之一中列出的所述4-1BBL氨基酸序列的免疫调节结构域的对照多聚体多肽对所述4-1BB多肽的结合亲和力相比降低。
7.如权利要求5所述的多聚体多肽，其中所述多聚体多肽包含：
a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：
i)所述表位；
ii)所述第一MHC多肽；以及
iii)变体4-1BBL多肽；以及
b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：
i)变体CD80多肽；
ii)所述第二MHC多肽。
8.如权利要求5所述的多聚体多肽，其中所述多聚体多肽包含：
a)第一多肽，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：
i)所述表位；
ii)所述第一MHC多肽；以及
iii)变体CD80多肽；以及
b)第二多肽，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：
i)变体4-1BBL多肽；
ii)所述第二MHC多肽。
9.如权利要求5所述的多聚体多肽，其中所述非Ig支架是XTEN多肽、转铁蛋白多肽、弹性蛋白样多肽、丝状多肽或丝-弹性蛋白样多肽。
10.如权利要求5-9中任一项所述的多聚体多肽，其中所述第一MHC多肽是β2-微球蛋白多肽；并且其中所述第二MHC多肽是MHC I类重链多肽。
11.如权利要求10所述的多聚体多肽，其中所述β2-微球蛋白多肽包含与图8中列出的氨基酸序列之一具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
12.如权利要求11所述的多聚体多肽，其中所述MHC I类重链多肽是HLA-A、HLA-B或HLA-C重链。
13.如权利要求12所述的多聚体多肽，其中所述MHC I类重链多肽包含与图7A-7C之一中列出的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
14.如权利要求5-9中任一项所述的多聚体多肽，其中所述第一MHC多肽是MHC II类α链多肽；并且其中所述第二MHC多肽是MHC II类β链多肽。
15.如权利要求5-14中任一项所述的多聚体多肽，其中所述表位是T细胞表位。
16.如权利要求5-15中任一项所述的多聚体多肽，其中所述多聚体多肽包含Fc多肽，并且其中所述Ig Fc多肽是IgG1 Fc多肽、IgG2 Fc多肽、IgG3 Fc多肽、IgG4 Fc多肽、IgA Fc多肽或IgM Fc多肽。
17.如权利要求16所述的多聚体多肽，其中所述Ig Fc多肽包含与图6A-6C中描绘的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
18.如权利要求5-17中任一项所述的多聚体多肽，其中所述第一多肽和所述第二多肽是非共价缔合的。
19.如权利要求5-17中任一项所述的多聚体多肽，其中所述第一多肽和所述第二多肽是共价连接的。
20.如权利要求19所述的多聚体多肽，其中所述共价键联是经由二硫键。
21.如权利要求20所述的多聚体多肽，其中所述第一MHC多肽或所述表位与所述第一MHC多肽之间的接头包含氨基酸取代以提供第一Cys残基，并且所述第二MHC多肽包含氨基酸取代以提供第二Cys残基，并且其中所述二硫键联位于所述第一Cys残基与所述第二Cys残基之间。
22.如权利要求5-21中任一项所述的多聚体多肽，其包含***在所述表位与所述第一MHC多肽之间的第一接头。
23.如权利要求5-22中任一项所述的多聚体多肽，其中所述第一免疫调节多肽或所述第二免疫调节多肽是变体CD80免疫调节多肽，所述变体CD80免疫调节多肽包含氨基酸I67、K86或D158的取代。
24.如权利要求5-22中任一项所述的多聚体多肽，其中所述第一免疫调节多肽或所述第二免疫调节多肽是变体4-1BBL免疫调节多肽，所述变体4-1BBL免疫调节多肽包含K127的取代。
25.如权利要求5-24中任一项所述的多聚体多肽，其中所述变体4-1BBL多肽包含与氨基酸序列PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYXEDT KELVVAKAGVYYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQRLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO:11)具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中X是Ala、Gly、Val、Ile、Leu、Arg、His、Glu或Asp。
26.如权利要求25所述的多聚体多肽，其中所述变体CD80多肽包含与氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLSXVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPEPHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:5)具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中X是Ala、Gly、Val、Leu、Arg、His、Lys、Glu或Asp。
27.如权利要求25所述的多聚体多肽，其中所述变体CD80多肽包含与氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLSIVILALRPSD EGTYECVVLX YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPEPHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:7)具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中X是Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Arg、His、Glu或Asp。
28.如权利要求25所述的多聚体多肽，其中所述变体CD80多肽包含与氨基酸序列VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLSIVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPEPHLSWLENGE ELNAINTTVS QXPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFPDN(SEQ ID NO:9)具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中X是Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Arg、His、Lys或Glu。
29.一种核酸，其包含编码重组多肽的核苷酸序列，其中所述重组多肽从N末端至C末端依次包含：
i)表位；
ii)第一主要组织相容性复合物(MHC)多肽；
iii)第一免疫调节多肽；
iv)蛋白水解可裂解的接头或核糖体跳过信号；
v)第二免疫调节多肽；
vi)第二MHC多肽；以及
vii)免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架，
其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域中的一个是变体CD80多肽，所述变体CD80多肽相对于SEQ ID NO:1具有至少一个氨基酸取代，并且
其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域中的一个是变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽相对于SEQ ID NO:2-4中的一个具有至少一个氨基酸取代。
30.如权利要求29所述的核酸，其中所述第一MHC多肽是β2-微球蛋白多肽；并且其中所述第二MHC多肽是MHC I类重链多肽。
31.如权利要求29所述的核酸，其中所述β2-微球蛋白多肽包含与图8中描绘的氨基酸序列中的任一个具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
32.如权利要求29所述的核酸，其中所述MHC I类重链多肽是HLA-A、HLA-B或HLA-C重链。
33.如权利要求32所述的核酸，其中所述MHC I类重链多肽包含与图7A-7C中的任一个中描绘的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
34.如权利要求29所述的核酸，其中所述第一MHC多肽是MHC II类α链多肽；并且其中所述第二MHC多肽是MHC II类β链多肽。
35.如权利要求29所述的核酸，其中所述表位是T细胞表位。
36.如权利要求29所述的核酸，其中所述Ig Fc多肽是IgG1 Fc多肽、IgG2 Fc多肽、IgG3Fc多肽、IgG4 Fc多肽、IgA Fc多肽或IgM Fc多肽。
37.如权利要求36所述的核酸，其中所述Ig Fc多肽包含与图6A-6C中描绘的氨基酸序列具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
38.如权利要求29-37中任一项所述的核酸，其中所述第一免疫调节多肽或所述第二免疫调节多肽是变体CD80免疫调节多肽，所述变体CD80免疫调节多肽包含氨基酸I67、K86或D158的取代。
39.如权利要求29-37中任一项所述的核酸，其中所述第一免疫调节多肽或所述第二免疫调节多肽是变体4-1BBL免疫调节多肽，所述变体4-1BBL免疫调节多肽包含K127的取代。
40.如权利要求29-39中任一项所述的核酸，其中所述蛋白水解可裂解的接头或核糖体跳过信号包含选自以下的氨基酸序列：
a)LEVLFQGP(SEQ ID NO:28)；
b)ENLYTQS(SEQ ID NO:29)；
c)弗林蛋白酶裂解位点；
d)LVPR(SEQ ID NO:31)；
e)GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO:32)；
f)GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO:33)；
g)GSGQCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO:34)；以及
h)GSGVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO:35)。
41.如权利要求29所述的核酸，其中所述重组多肽从N末端至C末端依次包含：
i)第一前导肽；
ii)所述表位；
iii)所述第一MHC多肽；
iv)所述第一免疫调节多肽；
v)蛋白水解可裂解的接头或核糖体跳过信号；
vi)第二前导肽；
vii)所述第二免疫调节多肽；
viii)所述第二MHC多肽；以及
vii)Ig Fc多肽。
42.如权利要求41所述的核酸，其中所述第一前导肽和所述第二前导肽是β2-M前导肽。
43.如权利要求29-42中任一项所述的核酸，其中所述核苷酸序列与转录控制元件可操作地连接。
44.如权利要求43所述的核酸，其中所述转录控制元件是在真核细胞中有功能的启动子。
45.一种重组表达载体，其包含如权利要求29-44中任一项所述的核酸。
46.如权利要求45所述的重组表达载体，其中所述载体是病毒载体或非病毒载体。
47.一种宿主细胞，其用如权利要求41或权利要求46所述的重组表达载体进行遗传修饰。
48.如权利要求47所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是在体外。
49.如权利要求47或48所述的宿主细胞，其中对所述宿主细胞进行遗传修饰以使得所述细胞不产生内源性MHCβ2-微球蛋白多肽。
50.如权利要求47或48所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是T淋巴细胞。
51.如权利要求50所述的宿主细胞，其中所述T淋巴细胞是原代T淋巴细胞。
52.一种组合物，其包含：
a)第一核酸，所述第一核酸包含编码第一多肽的核苷酸序列，所述第一多肽从N末端至C末端依次包含：
i)表位；
ii)第一主要组织相容性复合物(MHC)多肽；以及
iii)第一免疫调节多肽；以及
b)第二核酸，所述第二核酸包含编码第二多肽的核苷酸序列，所述第二多肽从N末端至C末端依次包含：
i)第二免疫调节多肽；
ii)第二MHC多肽；以及
iii)免疫球蛋白(Ig)Fc多肽，
其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域中的一个是变体CD80多肽，所述变体CD80多肽相对于SEQ ID NO:1具有至少一个氨基酸取代，并且
其中所述第一免疫调节结构域和所述第二免疫调节结构域中的一个是变体4-1BBL多肽，所述变体4-1BBL多肽相对于SEQ ID NO:2-4中的一个具有至少一个氨基酸取代。
53.如权利要求52所述的组合物，其中所述第一核酸和/或所述第二核酸存在于重组表达载体中。
54.一种宿主细胞，其用如权利要求52或权利要求53所述的组合物进行遗传修饰。
55.一种产生如权利要求5-28中任一项所述的多聚体多肽的方法，所述方法包括：
a)在培养基中在使得如权利要求47-48和64中任一项所述的宿主细胞合成所述多聚体多肽的条件下在体外培养所述宿主细胞；以及
b)从所述宿主细胞和/或从所述培养基中分离所述多聚体多肽。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述第二多肽包含亲和标签，并且其中所述分离包括使由所述细胞产生的所述多聚体多肽与所述亲和标签的结合配偶体接触，其中所述结合配偶体被固定，从而固定所述多聚体多肽。
57.如权利要求56所述的方法，其包括洗脱所述固定的多聚体多肽。
58.一种选择性地调节表位特异性T细胞的活性的方法，所述方法包括使所述T细胞与如权利要求1-24中任一项所述的多聚体多肽多肽接触，其中所述接触选择性地调节所述表位特异性T细胞的活性。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述接触是在体外。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述接触是在体内。
61.一种选择性地增加个体中的表位特异性T细胞的活性的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如权利要求5-28中任一项所述的多聚体多肽，所述多聚体多肽可有效选择性地增加个体中的表位特异性T细胞的活性。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述表位是癌症相关表位，并且其中所述施用选择性地增加对所述癌症相关表位具有特异性的T细胞的活性。
63.如权利要求61或62所述的方法，其中所述施用是皮下的。
64.如权利要求61或62所述的方法，其中所述施用是静脉内的。
65.如权利要求61或62所述的方法，其中所述施用是肌内的。
66.如权利要求61或62所述的方法，其中所述施用是全身的。
67.如权利要求61或62所述的方法，其中所述施用是在治疗部位的远端。
68.如权利要求61或62所述的方法，其中所述施用是局部的。
69.如权利要求61或62所述的方法，其中所述施用是在治疗部位处或附近。
70.如权利要求61或62所述的方法，其中所述个体是人。
71.一种组合物，其包含：
(a)如权利要求5-28中任一项所述的多聚体多肽；以及
b)药学上可接受的赋形剂。
72.一种组合物，其包含：
a)如权利要求29-44中任一项所述的核酸或如权利要求45或46所述的重组表达载体；以及
b)药学上可接受的赋形剂。
CN201780044285.0A 2016-05-18 2017-05-17 T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法 Pending CN109475628A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662338410P 2016-05-18 2016-05-18
US62/338,410 2016-05-18
PCT/US2017/033187 WO2017201210A1 (en) 2016-05-18 2017-05-17 T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109475628A true CN109475628A (zh) 2019-03-15

Family

ID=60326131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780044285.0A Pending CN109475628A (zh) 2016-05-18 2017-05-17 T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11505591B2 (zh)
EP (1) EP3458096A4 (zh)
JP (1) JP7071288B2 (zh)
KR (1) KR20190019068A (zh)
CN (1) CN109475628A (zh)
AU (1) AU2017268348A1 (zh)
BR (1) BR112018073606A2 (zh)
CA (1) CA3019005A1 (zh)
IL (1) IL262403A (zh)
SG (1) SG11201808552XA (zh)
WO (1) WO2017201210A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113795502A (zh) * 2019-04-26 2021-12-14 轩竹生物科技有限公司 Cd80变体蛋白及其应用
CN114126635A (zh) * 2019-05-29 2022-03-01 Cue生物制药股份有限公司 多聚体t细胞调节多肽及其使用方法
CN114423284A (zh) * 2019-09-20 2022-04-29 库尔生物制药有限公司 T细胞调节多肽及其使用方法

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4270006A3 (en) 2014-06-13 2024-01-10 Immudex ApS General detection and isolation of specific cells by binding of labeled molecules
EP3371208A1 (en) 2015-11-02 2018-09-12 Five Prime Therapeutics, Inc. Cd80 extracellular domain polypeptides and their use in cancer treatment
IL310729A (en) 2016-04-15 2024-04-01 Alpine Immune Sciences Inc Immunomodulatory proteins that are variants of CD80 and their uses
KR20190019068A (ko) 2016-05-18 2019-02-26 큐 바이오파마, 인크. T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드 및 이의 사용 방법
US20190352363A1 (en) 2016-12-22 2019-11-21 Cue Biopharma, Inc. T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof
US11851471B2 (en) 2017-01-09 2023-12-26 Cue Biopharma, Inc. T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof
WO2018170168A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Cue Biopharma, Inc. Methods for modulating an immune response
AU2018235838B2 (en) 2017-03-16 2023-12-14 Alpine Immune Sciences, Inc. CD80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
MX2019012849A (es) 2017-04-28 2019-11-28 Five Prime Therapeutics Inc Metodos de tratamiento con polipeptidos del dominio extracelular del cd80.
AU2018327224A1 (en) * 2017-09-07 2020-04-23 Cue Biopharma, Inc. T-cell modulatory multimeric polypeptide with conjugation sites and methods of use thereof
CN109879969B (zh) * 2017-12-06 2024-04-09 天士力生物医药股份有限公司 一种hm-3融合蛋白及其应用
EP3737689A4 (en) 2018-01-09 2021-12-01 Cue Biopharma, Inc. MULTIMERIC T CELL-MODULATING POLYPEPTIDES AND METHOD OF USING THEREOF
TW202039542A (zh) * 2018-12-19 2020-11-01 美商庫爾生物製藥有限公司 多聚體ｔ細胞調節多肽及其使用方法
TW202039541A (zh) * 2018-12-19 2020-11-01 美商庫爾生物製藥有限公司 多聚體ｔ細胞調節多肽及其使用方法
EP3897746A4 (en) * 2018-12-19 2022-10-26 Cue Biopharma, Inc. MULTIMERIC T LYMPHOCYTE MODULATING POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE THEREOF
WO2020132136A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Cue Biopharma, Inc. Multimeric t-cell modulatory polypeptides and methods of use thereof
WO2020181273A1 (en) * 2019-03-06 2020-09-10 Cue Biopharma, Inc. Antigen-presenting polypeptides with chemical conjugation sites and methods of use thereof
JP2022536581A (ja) * 2019-06-19 2022-08-18 キュー バイオファーマ， インコーポレイテッド 多量体ｔ細胞調節性ポリペプチド及びその使用方法
KR20230009872A (ko) 2020-05-12 2023-01-17 큐 바이오파마, 인크. 다량체 t-세포 조절 폴리펩타이드 및 이의 사용 방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015195531A2 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Syntac polypeptides and uses thereof

Family Cites Families (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5585362A (en) 1989-08-22 1996-12-17 The Regents Of The University Of Michigan Adenovirus vectors for gene therapy
EP0648271B1 (en) 1991-08-20 2003-04-16 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Adenovirus mediated transfer of genes to the gastrointestinal tract
US5252479A (en) 1991-11-08 1993-10-12 Research Corporation Technologies, Inc. Safe vector for gene therapy
FR2688514A1 (fr) 1992-03-16 1993-09-17 Centre Nat Rech Scient Adenovirus recombinants defectifs exprimant des cytokines et medicaments antitumoraux les contenant.
AU680459B2 (en) 1992-12-03 1997-07-31 Genzyme Corporation Gene therapy for cystic fibrosis
ES2249761T3 (es) 1993-06-24 2006-04-01 Advec Inc. Vectores de adenovirus para terapia genica.
ATE314482T1 (de) 1993-10-25 2006-01-15 Canji Inc Rekombinante adenoviren-vektor und verfahren zur verwendung
US5635363A (en) 1995-02-28 1997-06-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for the detection, quantitation and purification of antigen-specific T cells
US5869270A (en) 1996-01-31 1999-02-09 Sunol Molecular Corporation Single chain MHC complexes and uses thereof
US6211342B1 (en) 1996-07-18 2001-04-03 Children's Hospital Medical Center Multivalent MHC complex peptide fusion protein complex for stimulating specific T cell function
US20050003431A1 (en) 1996-08-16 2005-01-06 Wucherpfennig Kai W. Monovalent, multivalent, and multimeric MHC binding domain fusion proteins and conjugates, and uses therefor
US7098306B2 (en) 1997-02-13 2006-08-29 The Regents Of The University Of California Method and compositions for treating hepatocellular cancer
KR100460583B1 (ko) 1997-02-13 2004-12-08 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 간세포 암의 예방 및 치료 방법
US6268411B1 (en) 1997-09-11 2001-07-31 The Johns Hopkins University Use of multivalent chimeric peptide-loaded, MHC/ig molecules to detect, activate or suppress antigen-specific T cell-dependent immune responses
US20030007978A1 (en) 1997-09-16 2003-01-09 Burrows Gregory G. Recombinant MHC molecules useful for manipulation of antigen-specific T-cells
US7078387B1 (en) 1998-12-28 2006-07-18 Arch Development Corp. Efficient and stable in vivo gene transfer to cardiomyocytes using recombinant adeno-associated virus vectors
US6696304B1 (en) 1999-02-24 2004-02-24 Luminex Corporation Particulate solid phase immobilized protein quantitation
EP1173204B1 (en) 1999-04-30 2010-04-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutant human cd80 and compositions for and methods of making and using the same
US20020006664A1 (en) 1999-09-17 2002-01-17 Sabatini David M. Arrayed transfection method and uses related thereto
US6287860B1 (en) 2000-01-20 2001-09-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of MEKK2 expression
WO2001090747A2 (en) 2000-05-25 2001-11-29 Sunol Molecular Corporation Modulation of t-cell receptor interactions
US20020122820A1 (en) 2001-01-16 2002-09-05 Hildebrand William H. Soluble MHC artificial antigen presenting cells
US6800748B2 (en) 2001-01-25 2004-10-05 Large Scale Biology Corporation Cytoplasmic inhibition of gene expression and expression of a foreign protein in a monocot plant by a plant viral vector
EP1377609B1 (en) 2001-03-14 2015-06-24 Dako Denmark A/S Mhc molecule constructs and their uses for diagnosis and therapy
WO2002093129A2 (en) 2001-05-15 2002-11-21 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Methods for analyzing interactions between proteins in live and intact cells
WO2002099070A2 (en) 2001-06-04 2002-12-12 Corixa Corporation Compositions and methods for high-level, large-scale production of recombinant proteins
US20030017134A1 (en) 2001-06-19 2003-01-23 Technion Research And Development Foundation Ltd. Methods and pharmaceutical compositions for immune deception, particularly useful in the treatment of cancer
EP1497426A2 (en) 2001-06-22 2005-01-19 Maxygen, Inc. Co-stimulatory molecules
WO2003006632A2 (en) 2001-07-12 2003-01-23 Canvac Methods and compisitions for activation human t cells in vitro
EP1478740A2 (en) 2001-07-27 2004-11-24 Human Genome Sciences, Inc. Heteromultimeric tnf ligand family members
JP4795640B2 (ja) 2001-12-04 2011-10-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 調節された選択性を有する免疫サイトカイン
US8895020B2 (en) 2002-04-19 2014-11-25 Washington University Single chain trimers and uses therefor
ES2343518T3 (es) 2002-09-09 2010-08-03 Hanall Biopharma Co., Ltd. Polipeptidos interferon alfa modificados resistentes a proteasas.
US7432351B1 (en) 2002-10-04 2008-10-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1 variants
EP1599502A1 (en) 2003-02-27 2005-11-30 TheraVision GmbH A molecule which binds cd80 and cd86
AU2003901876A0 (en) 2003-04-17 2003-05-08 The Macfarlane Burnet Institute For Medical Research And Public Health Viral vector
US20050042641A1 (en) 2003-05-27 2005-02-24 Cold Spring Harbor Laboratory In vivo high throughput selection of RNAi probes
EP2783699A1 (en) 2003-09-05 2014-10-01 Oregon Health & Science University Monomeric recombinant MHC molecules useful for manipulation of antigen-specific T cells
US7470513B2 (en) 2003-11-10 2008-12-30 Academia Sinica Risk assessment for adverse drug reactions
WO2005091956A2 (en) 2004-03-05 2005-10-06 Chiron Corporation In vitro test system for predicting patient tolerability of therapeutic agents
DE102004014983A1 (de) 2004-03-26 2005-10-20 Univ Stuttgart Rekombinante Polypeptide der Mitglieder der TNF Ligandenfamilie und deren Verwendung
CA2567814C (en) 2004-05-27 2013-07-23 Jon A. Weidanz Antibodies as t cell receptor mimics, methods of production and uses thereof
US7670595B2 (en) 2004-06-28 2010-03-02 Merck Patent Gmbh Fc-interferon-beta fusion proteins
US7855279B2 (en) 2005-09-27 2010-12-21 Amunix Operating, Inc. Unstructured recombinant polymers and uses thereof
WO2007103515A2 (en) 2006-03-06 2007-09-13 Amunix, Inc. Unstructured recombinant polymers and uses thereof
CA2523032A1 (en) 2005-10-07 2007-04-07 Immunovaccine Technologies Inc. Vaccines for cancer therapy
JP2009515521A (ja) 2005-11-10 2009-04-16 レセプター バイオロジックス， インコーポレイテッド レセプターアイソフォームおよびリガンドアイソフォームの産生のための方法
US8518697B2 (en) 2006-04-04 2013-08-27 Washington University Single chain trimers and uses therefor
EP2024507B1 (en) 2006-05-19 2015-07-22 Technion Research and Development Foundation Ltd. Fusion proteins, uses thereof and processes for producing same
EP1889851A1 (en) 2006-08-18 2008-02-20 Charite Universitätsmedizin-Berlin PAX2 and PAX8 as targets for immunologic and molecular tumour treatment strategies
US8992937B2 (en) 2006-08-28 2015-03-31 Washington University Disulfide trap MHC class I molecules and uses therefor
CA2886622A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 International Institute Of Cancer Immunology, Inc. Hla-a*1101-restricted wt1 peptide and pharmaceutical composition comprising the same
CA2678353A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Mannkind Corporation A method for enhancing t cell response
WO2008113970A2 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Ucl Business Plc Peptides
EP2361930A3 (en) 2007-03-26 2011-10-26 Dako Denmark A/S Multimers of MHC-peptide complexes and uses thereof in Borrelia infectious diseases
EP2142651B1 (en) 2007-04-27 2013-05-22 Pfenex Inc. Method for rapidly screening microbial hosts to identify certain strains with improved yield and/or quality in the expression of heterologous proteins
MX2010001684A (es) 2007-08-15 2010-04-21 Amunix Inc Composiciones y metodos para modificar propiedades de polipeptidos biologicamente activos.
US8926961B2 (en) 2007-10-03 2015-01-06 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas HPV E6 protein T cell epitopes and uses thereof
CN101418309B (zh) 2007-10-23 2011-05-04 中国农业科学院上海兽医研究所 柔嫩艾美耳球虫蛋白质二硫键异构酶基因的克隆、表达及应用
DE102008023820A1 (de) 2008-05-08 2009-11-12 Aicuris Gmbh & Co. Kg Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Autoimmunerkrankung und zur Bildung von Regulatorischen T-Zellen
TW201008574A (en) 2008-08-19 2010-03-01 Oncotherapy Science Inc INHBB epitope peptides and vaccines containing the same
EP2337795A2 (en) 2008-10-01 2011-06-29 Dako Denmark A/S Mhc multimers in cancer vaccines and immune monitoring
EP2184070A1 (en) 2008-11-07 2010-05-12 Hla-G Technologies HLA-G proteins and pharmaceutical uses thereof
JP5766124B2 (ja) 2009-01-21 2015-08-19 アムジェン インコーポレイテッド 炎症性疾患および自己免疫疾患の処置の組成物および方法
BR122021021381B1 (pt) 2009-02-03 2023-05-16 Amunix Pharmaceuticals, Inc Método de aprimoramento de uma propriedade de uma proteína biologicamente ativa
EP2445935B1 (en) 2009-06-25 2015-07-01 Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives Multimeric polypeptides of hla-g including alpha1-alpha3 monomers and pharmaceutical uses thereof
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
PL2504364T3 (pl) 2009-11-24 2017-12-29 Medimmune Limited Ukierunkowane środki wiążące przeciwko B7-H1
JP6251570B2 (ja) 2010-09-21 2017-12-20 アルター・バイオサイエンス・コーポレーション 多量体ｉｌ−１５可溶性融合分子並びにその製造及び使用方法
EP2655409A4 (en) 2010-12-22 2015-07-01 Univ Leland Stanford Junior SUPERAGONISTS AND ANTAGONISTS OF INTERLEUKIN-2
WO2012127464A2 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Gavish-Galilee Bio Applications Ltd Constitutively activated t cells for use in adoptive cell therapy
AR086982A1 (es) 2011-06-22 2014-02-05 Hoffmann La Roche Eliminacion de celulas diana por parte de celulas t citotoxicas especificas de virus utilizando complejos que comprenden mhc de clase i
SI2726101T1 (sl) 2011-06-30 2018-12-31 Genzyme Corporation Inhibitorji aktivacije T-celic
DE112011100879A5 (de) 2011-08-30 2013-11-14 Jacobs University Bremen Ggmbh Gen codiert für ein MHC-Klasse-I-Molekül, Plasmid, Expressionssystem, Protein, Multimer, Reagenz und Kit zum Analysieren einer T-Zellen-Frequenz
US8956619B2 (en) 2011-10-25 2015-02-17 University Of Maryland, Baltimore County Soluble CD80 as a therapeutic to reverse immune supression in cancer patients
DK2785375T3 (da) 2011-11-28 2020-10-12 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1-antistoffer og anvendelser deraf
CN104684577B (zh) 2012-01-13 2018-05-08 纪念斯隆凯特林癌症中心 免疫原性wt-1肽及其使用方法
EP3520809A1 (en) 2012-02-03 2019-08-07 Emory University Immunostimulatory compositions.
US20140044675A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Roche Glycart Ag Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof
KR20150088881A (ko) 2012-11-30 2015-08-03 로슈 글리카트 아게 암세포 표적화된 mhc 클래스 i 포함 다중기능 단백질을 사용하는 순환 바이러스-특이적 세포독성 t-세포에 의한 암세포의 제거
JP2016500255A (ja) 2012-12-11 2016-01-12 アルバート アインシュタイン カレッジ オブ メディシン オブ イエシバ ユニバーシティ ハイスループットなレセプター：リガンド同定の方法
SG11201504414UA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Hoffmann La Roche Disulfide-linked multivalent mhc class i comprising multi-function proteins
US10815273B2 (en) 2013-01-15 2020-10-27 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Immunogenic WT-1 peptides and methods of use thereof
WO2014116846A2 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Abbvie, Inc. Methods and compositions for modulating an immune response
JP5885885B2 (ja) 2013-03-29 2016-03-16 大日本住友製薬株式会社 Ｗｔ１抗原ペプチドコンジュゲートワクチン
GB201311475D0 (en) 2013-06-27 2013-08-14 Alligator Bioscience Ab Polypeptides
SG11201600168UA (en) 2013-07-19 2016-02-26 Vib Vzw Targeted modified tnf family members
BR112016016937A8 (pt) 2014-01-21 2018-12-18 Albert Einstein College Medicine Inc partícula semelhante a vírus ou vírus, pluralidade de vírus isolados ou partículas semelhantes a vírus isoladas, ácido nucleico recombinante, célula adaptada a suspensão isolada, porção ligada a membrana da célula, célula adaptada a suspensão isolada, pluralidade de células adaptadas a suspensão isoladas, e método de identificação de um epítopo de célula t
WO2015130766A1 (en) 2014-02-25 2015-09-03 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Antigen-binding proteins specific for hla-a2-restricted wilms tumor 1 peptide
JP6005305B2 (ja) 2014-02-26 2016-10-12 テラ株式会社 Ｗｔ１抗原性ポリペプチド、及び該ポリペプチドを含む抗腫瘍剤
EP3134102B1 (en) 2014-04-24 2019-07-03 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Superagonists, partial agonists and antagonists of interleukin-2
WO2016000619A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Beigene, Ltd. Anti-pd-l1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
CA2954847A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Jeffrey Greve Molecules that selectively activate regulatory t cells for the treatment of autoimmune diseases
EP3180018B1 (en) 2014-08-12 2019-07-24 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2 and integrin-binding-fc-fusion protein
US11111284B2 (en) 2014-08-21 2021-09-07 The General Hospital Corporation Tumor necrosis factor superfamily and TNF-like ligand muteins and methods of preparing
HUE047806T2 (hu) 2014-08-29 2020-05-28 Hoffmann La Roche Kombinációs kezelés tumort célzó IL-2-variáns immuncitokinekkel és humán PD-L1 elleni antitestekkel
US20180044404A1 (en) 2015-03-05 2018-02-15 Fred Hutchinson Cancer Research Center Immunomodulatory fusion proteins and uses thereof
US11319359B2 (en) 2015-04-17 2022-05-03 Alpine Immune Sciences, Inc. Immunomodulatory proteins with tunable affinities
WO2017008844A1 (en) 2015-07-14 2017-01-19 Biontech Ag Peptide mimotopes of the cd3 t-cell co-receptor epsilon chain and uses thereof
EP3328377A4 (en) 2015-07-31 2019-03-13 Tarveda Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMMUNO-ONCOLOGICAL THERAPIES
CN106565836B (zh) 2015-10-10 2020-08-18 中国科学院广州生物医药与健康研究院 高亲和力的可溶性pdl-1分子
EP4130026A1 (en) 2015-11-20 2023-02-08 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for treating cancer
EP3400069A4 (en) 2016-01-04 2019-09-25 Cour Pharmaceuticals Development Company Inc. Particles for the Encapsulation of Fusion Proteins with Bundled Epitopes
CN109311945A (zh) * 2016-03-02 2019-02-05 Cue生物制药公司 T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法
EP3423078A4 (en) * 2016-03-03 2019-11-06 Cue Biopharma, Inc. T CELL MODULATING MULTIPLE POLYPEPTIDES AND METHOD OF USE THEREOF
CN115073581A (zh) 2016-05-04 2022-09-20 美国安进公司 用于扩增t调节性细胞的白细胞介素-2突变蛋白
WO2017201131A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Variant pd-l1 polypeptides, t-cell modulatory multimeric polypeptides, and methods of use thereof
KR20190019068A (ko) 2016-05-18 2019-02-26 큐 바이오파마, 인크. T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드 및 이의 사용 방법
US20190352363A1 (en) * 2016-12-22 2019-11-21 Cue Biopharma, Inc. T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof
US11851471B2 (en) * 2017-01-09 2023-12-26 Cue Biopharma, Inc. T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof
WO2018170168A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Cue Biopharma, Inc. Methods for modulating an immune response
IL297361B1 (en) * 2017-09-07 2024-03-01 Cue Biopharma Inc Multimeric T-cell modulatory polypeptides and methods of using them
TW201925235A (zh) * 2017-09-07 2019-07-01 美商信號生物製藥公司 具有化學結合位點之抗原呈現多肽及其使用方法
AU2018327224A1 (en) * 2017-09-07 2020-04-23 Cue Biopharma, Inc. T-cell modulatory multimeric polypeptide with conjugation sites and methods of use thereof
JP2021500855A (ja) * 2017-09-07 2021-01-14 キュー バイオファーマ， インコーポレイテッド 抗原提示ポリペプチドおよびその使用方法
EP3737689A4 (en) * 2018-01-09 2021-12-01 Cue Biopharma, Inc. MULTIMERIC T CELL-MODULATING POLYPEPTIDES AND METHOD OF USING THEREOF
WO2020132136A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Cue Biopharma, Inc. Multimeric t-cell modulatory polypeptides and methods of use thereof
CN113823723A (zh) 2020-06-18 2021-12-21 光宝光电(常州)有限公司 发光二极管封装结构

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015195531A2 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Syntac polypeptides and uses thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EUN-YOUNG WON等: "The Structure of the Trimer of Human 4-1BB Ligand Is Unique among Members of the Tumor Necrosis Factor Superfamily", 《THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》 *
PEACH,R.J.等: "Both extracellular immunoglobin-like domains of CD80 contain residues critical for binding cell surface receptors CTLA-4 and CD28", 《JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》 *
PREMZL M.等: "tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 [Homo sapiens]，NCBI Reference Sequence: NP_003802.1，254aa linear", 《NCBI GENBANK》 *
STAMPER,C.C.等: "Chain A, T Lymphocyte Activation Antigen Cd80，PDB: 1I8L_A，208aa linear", 《NCBI GENBANK》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113795502A (zh) * 2019-04-26 2021-12-14 轩竹生物科技有限公司 Cd80变体蛋白及其应用
CN114126635A (zh) * 2019-05-29 2022-03-01 Cue生物制药股份有限公司 多聚体t细胞调节多肽及其使用方法
CN114423284A (zh) * 2019-09-20 2022-04-29 库尔生物制药有限公司 T细胞调节多肽及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL262403A (en) 2018-12-31
AU2017268348A1 (en) 2018-10-25
US20230279075A1 (en) 2023-09-07
BR112018073606A2 (pt) 2019-02-26
EP3458096A1 (en) 2019-03-27
KR20190019068A (ko) 2019-02-26
JP2019522465A (ja) 2019-08-15
EP3458096A4 (en) 2019-11-27
CA3019005A1 (en) 2017-11-23
WO2017201210A1 (en) 2017-11-23
US20190106476A1 (en) 2019-04-11
US11505591B2 (en) 2022-11-22
SG11201808552XA (en) 2018-10-30
JP7071288B2 (ja) 2022-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109475628A (zh) T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法
JP6995151B2 (ja) ｓｙｎＴａｃポリペプチド及びその使用
CN110325205A (zh) T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法
CN109414498A (zh) T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法
CN109311945A (zh) T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法
AU2017266905B2 (en) Variant PD-L1 polypeptides, T-cell modulatory multimeric polypeptides, and methods of use thereof
AU2018281316B2 (en) Expression of novel cell tags
CN111886241A (zh) 多聚体t细胞调节多肽及其使用方法
US20220106378A1 (en) T-cell modulatory antigen-presenting polypeptides and methods of use thereof
CN109336980B (zh) 一种靶向Muc1的嵌合抗原受体修饰T细胞及其用途
WO2019128994A1 (zh) 稳定表达PD-1抗体的Muc1特异性CAR-T细胞及其用途
US20220089680A1 (en) Multimeric t-cell modulatory polypeptides and methods of use thereof
WO2021195108A1 (en) T cell modulatory polypeptides and methods of use thereof
WO2007122975A1 (ja) Ｈｇｆ前駆体蛋白質改変体及びその活性型蛋白質
KR20230060514A (ko) 인터루킨-2 뮤테인 및 이의 용도
US20230321206A1 (en) Mhc class ii t-cell modulatory multimeric polypeptides for treating type 1 diabetes mellitus (t1d) and methods of use thereof
WO2016070814A1 (zh) 一种可溶的异质二聚t细胞受体及其制法和应用
CN115073607A (zh) Tnfr2与baff受体的融合蛋白

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190315