CN109438390A - 一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,涉及医药化工技术领域,包括以下步骤:以哌嗪和邻二卤代苯为原料,在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下发生缩合反应,生成1,2‑二(哌嗪‑1‑基)苯。本发明原料易得,工艺简单,目标产物的收率高,纯度高,可以用于氢溴酸沃替西汀生产中的杂质定性和定量分析,从而可以提高氢溴酸沃替西汀的质量标准,为安全用药提供重要的指导意义。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域,尤其涉及一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法。
背景技术
氢溴酸沃替西汀(Vortioxetine hydrobromide),化学名:1-[2-(2,4-二甲基-苯巯基)-苯基]-哌嗪氢溴酸盐,由日本武田药品工业株式会社和丹麦灵北制药有限公司联合研制,于2013年10月在欧洲上市,用于治疗成人重度抑郁症。其化学结构式如下:
氢溴酸沃替西汀被认为是一种新型多模型抗抑郁药物,体外研究表明,其具有可拮抗5-HT3、5-HT7及5-HT1D受体,激活5-HT1A受体,部分激活5-HT1B受体及抑制5-HT的转运的功能,是第一个具备多种药效活性的抗抑郁药物。
氢溴酸沃替西汀合成的关键在于其杂质的控制,因此氢溴酸沃替西汀的杂质合成研究具有重要意义。1,2-二(哌嗪-1-基)苯是氢溴酸沃替西汀生产制备过程中产生的杂质。其结构式如下:
目前,国内外对其合成报道较少。因此,提供一种简便高效的该氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,研究意义重大,可以用于氢溴酸沃替西汀生产中的杂质定性和定量的分析,从而可以提高氢溴酸沃替西汀的质量标准,为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题,本发明提出了一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,原料易得,工艺简单,产品收率高。
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,包括以下步骤:以哌嗪(式Ⅱ)和邻二卤代苯(式Ⅲ)为原料,在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下发生缩合反应,生成1,2-二(哌嗪-1-基)苯(式I),合成路线如下:
其中,邻二卤代苯(式Ⅲ)中的X1=Cl、Br或I,X2=Cl、Br或I。
优选地,具体步骤如下:将催化剂四(三苯基膦)钯和缚酸剂加入有机溶剂中,通入氮气,然后加入哌嗪和邻二卤代苯,在氮气保护下,升温回流发生缩合反应,反应完毕后洗涤、浓缩干燥,采用柱层析纯化,即得1,2-二(哌嗪-1-基)苯。
优选地,缩合反应所用的缚酸剂为三乙胺、叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸钾中的任意一种,优选叔丁醇钠。
优选地,缩合反应所用的有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的的任意一种,优选甲苯。
优选地,邻二卤代苯与缚酸剂的摩尔比为1:2-5,优选1:3-4。
优选地,邻二卤代苯与哌嗪的摩尔比为1:2-4,优选1:2-2.5。
优选地,缩合反应的反应时间为升温回流反应5-8h。
优选地,采用柱层析对1,2-二(哌嗪-1-基)苯进行纯化,流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100:1的体积比组成的。
有益效果:本发明提出了一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,是以哌嗪和邻二卤代苯为原料,并以四(三苯基膦)钯为催化剂,在该催化剂的作用下发生缩合反应生成1,2-二(哌嗪-1-基)苯,其反应收率高,而采用Cu、CuI、醋酸钯等作为催化剂,1,2-二(哌嗪-1-基)苯的得率分别为0%、0%和低于5%。本发明中原料易得,工艺简单,目标产物的收率高,纯度高,可以用于氢溴酸沃替西汀生产中的杂质定性和定量分析,从而可以提高氢溴酸沃替西汀的质量标准,为安全用药提供重要的指导意义。
具体实施方式
实施例
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,合成路线如下:
其中,邻二卤代苯(式Ⅲ)中的X1=Cl、Br或I,X2=Cl、Br或I。
包括以下步骤:以哌嗪(式Ⅱ)和邻二卤代苯(式Ⅲ)为原料,在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下发生缩合反应,生成1,2-二(哌嗪-1-基)苯(式I)。
下面,通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,步骤如下:
向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯,7.15g三乙胺,200ml甲苯,通N2保护,室温搅拌10min;将6.09g(70.7mmol)哌嗪,10g(35.3mmol)邻溴碘苯溶于20ml甲苯,滴加至三口瓶中,在N2保护下,升温回流5h,降温至室温,加100ml水,搅拌15min,过滤,滤液分去水层,加15%氯化钠溶液洗涤两次,有机层加无水硫酸钠干燥,旋干。
通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(I),流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100:1的体积比组成的。
经计算,反应的收率:77.5%,纯度:96.2%。
实施例2
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,步骤如下:
向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯,16.9g叔丁醇钠,200ml二甲苯,通N2保护,室温搅拌10min;将12.1g(140.7mmol)哌嗪,10g(35.3mmol)邻溴碘苯溶于20ml二甲苯,滴加至三口瓶中,在N2保护下,升温回流6h,降温至室温,加100ml水,搅拌15min,过滤,滤液分去水层,加15%氯化钠溶液洗涤两次,有机层加无水硫酸钠干燥,旋干。
通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(I),流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100:1的体积比组成的。
经计算,反应的收率:79.7%,纯度:97.8%。
实施例3
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,步骤如下:
向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯,15.6g碳酸钾,200ml四氢呋喃,通N2保护,室温搅拌10min;将6.86g(79.6mmol)哌嗪,10g(35.3mmol)邻溴碘苯溶于20ml四氢呋喃,滴加至三口瓶中,在N2保护下,升温回流8h,降温至室温,加100ml水,搅拌15min,过滤,滤液分去水层,加15%氯化钠溶液洗涤两次,有机层加无水硫酸钠干燥,旋干。
通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(I),流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100:1的体积比组成的。
经计算,反应的收率:82.5%,纯度:97.9%。
实施例4
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,步骤如下:
向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯,13.5g叔丁醇钠,200ml甲苯,通N2保护,室温搅拌10min;将6.86g(79.6mmol)哌嗪,5.2g(35.3mmol)邻二氯苯溶于20ml甲苯,滴加至三口瓶中,在N2保护下,升温回流8h,降温至室温,加100ml水,搅拌15min,过滤,滤液分去水层,加15%氯化钠溶液洗涤两次,有机层加无水硫酸钠干燥,旋干。
通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(I),流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100:1的体积比组成的。
经计算,反应的收率:72.5%,纯度:97.5%。
实施例5
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,步骤如下:
向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯,13.5g叔丁醇钠,200ml甲苯,通N2保护,室温搅拌10min;将6.86g(79.6mmol)哌嗪,11.7g(35.3mmol)邻二碘苯溶于20ml甲苯,滴加至三口瓶中,在N2保护下,升温回流8h,降温至室温,加100ml水,搅拌15min,过滤,滤液分去水层,加15%氯化钠溶液洗涤两次,有机层加无水硫酸钠干燥,旋干。
通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(I),流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100:1的体积比组成的。
经计算,反应的收率:84.6%,纯度:99.0%。
实施例6
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,步骤如下:
向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯,13.5g叔丁醇钠,200ml甲苯,通N2保护,室温搅拌10min;将6.86g(79.6mmol)哌嗪,10g(35.3mmol)邻溴碘苯溶于20ml甲苯,滴加至三口瓶中,在N2保护下,升温回流8h,降温至室温,加100ml水,搅拌15min,过滤,滤液分去水层,加15%氯化钠溶液洗涤两次,有机层加无水硫酸钠干燥,旋干。
通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(I),流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100:1的体积比组成的。
经计算,反应的收率:83.2%,纯度:98.8%。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:以哌嗪(式Ⅱ)和邻二卤代苯(式Ⅲ)为原料,在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下发生缩合反应,生成1,2-二(哌嗪-1-基)苯(式I),合成路线如下:
其中,邻二卤代苯(式Ⅲ)中的X1=Cl、Br或I,X2=Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,其特征在于,具体步骤如下:将催化剂四(三苯基膦)钯和缚酸剂加入有机溶剂中,通入氮气,然后加入哌嗪和邻二卤代苯,在氮气保护下,升温回流发生缩合反应,反应完毕后洗涤、浓缩干燥,采用柱层析纯化,即得1,2-二(哌嗪-1-基)苯。
3.根据权利要求1或2所述的氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,其特征在于,缩合反应所用的缚酸剂为三乙胺、叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸钾中的任意一种,优选叔丁醇钠。
4.根据权利要求1-3任一项所述的氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,其特征在于,缩合反应所用的有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的的任意一种,优选甲苯。
5.根据权利要求1-4任一项所述的氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,其特征在于,邻二卤代苯与缚酸剂的摩尔比为1:2-5,优选1:3-4。
6.根据权利要求1-5任一项所述的氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,其特征在于,邻二卤代苯与哌嗪的摩尔比为1:2-4,优选1:2-2.5。
7.根据权利要求1-6任一项所述的氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,其特征在于,缩合反应的反应时间为升温回流反应5-8h。
8.根据权利要求1-7任一项所述的氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法,其特征在于,采用柱层析对1,2-二(哌嗪-1-基)苯进行纯化,流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100:1的体积比组成的。
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