CN107879967A - 1‑氮杂螺[4.4]壬烷‑6‑酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1‑氮杂螺[4.4]壬烷‑6‑酮的制备方法，以高炔丙醇为原料，经过羟基保护,1,2加成,取代反应，通过semipinacol重排的方法构筑消旋氮杂[4.4]螺环化合物，再通过手性拆分分离得到产品。与现有技术相比，本发明整个过程简单高效，可以大量制备两种构型化合物，用作制备各种类型SPD手性配体和手性催化剂。

Description

1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，尤其是涉及一种1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备及手性拆分方法。
背景技术
不对称催化合成是当前有机化学研究领域的热点，其合成的关键在于找到高对映选择性与高活性的手性催化剂。近年来螺环骨架衍生的手性配体因表现出了这方面的特质而得到了较大的发展。1992年，Kumar小组发现螺[4.4]壬烷骨架的手性二醇对LAH体系里酮化合物还原有较好的效果，随后陈新滋，周其林，丁奎岭和Sasai小组在此基础上发展了一系列螺[4.4]壬烷全碳骨架的手性配体并在不对称催化方法学中取得了很好的成绩。
然而，氮杂螺[4.4]壬烷骨架的配体及催化剂却鲜有报道。1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮化合物早在1991年就由Sha小组合成出来(C.-K.Sha et.J.Org.Chem.1991,56,2694-2696)。随后在2015年，我们小组发展了一条手性诱导路线来制备(S)-9((S)-1-氮杂-1-叔丁氧羰基-螺[4.4]壬烷-6-酮)，并将其转成成SPD硅醚催化剂在不对称的Michael加成反应中表现出了优异的对映选择性(J.-M.Tian et.Chem.Commun.,2015,51,9979-9982)。但是其制备路线较长，分离纯化比较麻烦，最主要的麻烦是无法大规模制备，这限制了氮杂螺[4.4]壬烷骨架配体及手性催化剂的开发与应用。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种简便、高效的1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，以高炔丙醇为原料，经过羟基保护,1,2加成,取代反应，通过semipinacol重排的方法构筑消旋氮杂[4.4]螺环化合物，再通过手性拆分分离得到产品，其反应进程如下所示：
具体采用以下步骤：
(1)以高炔丙醇为原料在三乙胺的条件下对羟基进行对甲苯磺酰基(Ts)保护得到化合物3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂2；
(2)化合物3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂2在碱性条件下对环丁酮进行1,2-加成得到化合物4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂3；
(3)化合物4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂3进行取代反应得到化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇4；
(4)化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇4在催化剂的作用下发生Semipinacol重排反应得到消旋氮杂[4.4]螺环化合物1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮5；
(5)化合物1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮5在钯/碳作用下先脱除苄基(Bn)保护基得到化合物1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮6，在手性拆分剂酒石酸作用下进行第一次粗分离得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐，利用氢氧化钠碱化，再用手性拆分剂樟脑磺酸进行二次拆分得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐；
(6)对(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐进行碱化和保护制备得到(S)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮(S)-9与(R)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮(R)-9。
步骤(1)中控制温度为0℃到室温、按照高炔丙醇，三乙胺及对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1-1.5:1.5-2混合反应10-12h。
步骤(2)中控制反应温度为-78～0℃，在正丁基锂的作用下进行加成反应，3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂与环丁酮的摩尔比为1:1～1.2。
步骤(3)中利用苄胺在60-90℃的条件下对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂进行取代反应，反应过程中添加过量的碱去中和产生的酸性物质，苄胺与对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂的摩尔比为1:1.2～1.5。
步骤(4)中所述的催化剂为三苯基磷氯化金，4-苄胺-1-丁炔环丁醇在催化剂加入量为0.1-1mol％的条件下，控制反应温度为40-60℃加热反应1-2h。
步骤(5)中利用酒石酸进行粗分离，在室温下，将1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮等摩尔量的酒石酸加入到丙酮中反应6-10h。
步骤(5)中利用樟脑磺酸进行二次拆分，在室温下，将与(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的(L)-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应6-10h；将与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的(D)-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应6-10h。
步骤(6)在碱性条件下，加入酸酐或酰氯等，反应2-24h。1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮，碱与酸酐或酰氯等保护试剂的摩尔比为1:1.5～3:1.2～1.5，制备得到的产物中的R基为Boc,Bn,Ts,PhCO、烷基、芳基、磺酰基或酰基等。
与现有技术相比，本发明采用Semipinacol重排反应/手性拆分的方法得到(S)-9和(R)-9，路线较短，无需柱层析分离纯化，且可以大规模制备，可重复性较好，具有很好的研究价值和工业应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，以高炔丙醇为原料，经过羟基保护,1,2加成,取代反应，通过semipinacol重排的方法构筑消旋氮杂[4.4]螺环化合物，再通过手性拆分分离得到产品，具体采用以下步骤：
(1)以高炔丙醇为原料，控制温度为0℃到室温、按照高炔丙醇，三乙胺及对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1-1.5:1.5-2混合反应10-12h，从而在三乙胺的条件下对高炔丙醇的羟基进行对甲苯磺酰基(Ts)保护得到化合物3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂；
(2)控制反应温度为-78～0℃，在正丁基锂的作用下进行加成反应，其中3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂与环丁酮的摩尔比为1:1～1.2，制备得到4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂；
(3)利用苄胺在60-90℃的条件下对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂进行取代反应，反应过程中添加过量的碱去中和产生的酸性物质，苄胺与对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂的摩尔比为1:1.2～1.5，通过取代反应得到化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇；
(4)化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇在催化剂三苯基磷氯化金，催化剂加入量为0.1-1mol％的条件下，控制反应温度为40-60℃加热1-2h发生Semipinacol重排反应得到消旋氮杂[4.4]螺环化合物1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮；
(5)1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮在钯/碳作用下先脱除苄基(Bn)保护基得到化合物1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮6，在手性拆分剂酒石酸作用下进行第一次粗分离在室温下，将1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮等摩尔量的酒石酸加入到丙酮中反应6-10h，得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐，利用氢氧化钠碱化，再用手性拆分剂樟脑磺酸进行二次拆分，在室温下，将与(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的(L)-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应6-10h；将与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的(D)-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应6-10h，得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐；
(6)在碱性条件下，加入酸酐或酰氯等，反应2-24h，1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮，碱与酸酐或酰氯等保护试剂的摩尔比为1:1.5～3:1.2～1.5，制备得到(S)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮与(R)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮，制备得到的产物中的R基为Boc,Bn,Ts,PhCO、烷基、芳基、磺酰基或酰基等。
接下来通过(S)-1-氮杂-1-叔丁氧羰基-螺[4.4]壬烷-6-酮(S)-9实例对本发明做进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，本专利的保护范围并不限于这些实施例。
本实施方式中，化合物的氢核磁共振谱(1H NMR)由Bruker AVANCE III HD 400测定；ee值由安捷伦agilent 6120测定；所用试剂均为市售试剂。
实施例1
化合物4的合成
将1(1400g，19.97mol)和7L DCM加入20L四口瓶中；10℃下加入TEA(11038ml，27.6mol)，分批加入TsCl(7254g，38.04mol),自然升温搅拌过夜；核磁显示无原料时加入2.33L水，水相用DCM反萃1次(1.17L)，合并有机相，水洗2次(2*2.73L)，无水硫酸镁干燥10min，过滤，50℃旋干得棕黄色油状液体2共4081g，收率91％。
将2(4081g，18.2mol)和8L THF加入50L双层反应釜中；降温至-80℃，滴加正丁基锂(8L，20mol)，搅拌30min后，控温-80℃，将环丁酮(140g，20mol)2小时滴加完毕，自然升温至室温；核磁显示无原料时加入8L水，加入24L MTBE，分液，水相用12L MTBE反萃一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，50℃浓缩得到黄色油状液体3共5682g，收率定量。
将3(5682g,18.2mol)和甲苯(28L)加入50L双层反应釜中；加入苄胺(2340g,25.4mol)和碳酸钾(7546g，21.4)；升温回流(约80℃)反应16h，逐渐有大量白色固体产生；核磁显示无原料时降温至30℃左右，加入16L水使固体溶解，分液，水相用8L EA反萃一次，合并有机相，50℃浓缩至干；加入24L EA和24L饱和氯化铵，分液，有机相再用24L饱和氯化铵洗涤，分液，合并水相，16L EA反萃一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，50℃旋干得到黄色油状液体4370g，加入4.4L MTBE，干冰乙醇冷却至0℃左右，加入4.4L正庚烷，搅拌过夜(16h)析出大量固体，过滤，得固体42730g，收率65％。
实施例2
化合物5的合成
10L四口瓶中加入4(1023g，4.46mol)，加入乙酸乙酯5L；加入三苯基磷氯化金(3.786g，4.46mmol)；升温回流(60℃)反应1h；核磁显示无原料，反应液50℃旋干得黄色固体5共920g，收率90％。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ(ppm)7.18～7.35(m,5H)，3.71(d,1H)，3.58(d,1H)，2.90～2.96(m，1H)，2.79～2.83(m,1H)，2.27～2.29(m，1H),1.76～2.10(m,9H)。
实施例3
化合物(S)-9的合成
将5(3000g,13.08mol)加入10L四口瓶中，加入甲醇溶解；加入Pd/C；常压通氢气；5h后，核磁显示无原料，将体系过滤浓缩至干，得到游离胺6投下一步。
将游离胺6加入20L四口瓶中，加入丙酮，干冰乙醇降温至20℃左右，一次性把三种酒石酸混匀后加入，搅拌过夜；析出大量固体，过滤，固体(S)-7和母液(R)-7分别处理；固体用于制备(S)-9，液体用于制备(R)-9。
将固体(S)-7加入13L DCM，白色悬浊液，然后用氨水调pH为11(约3L)，水相用DCM反萃(3×3L)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋干得棕红色油状液体(S)-6共746g。
然后向其中加入7.4L异丙醇，加入等摩尔量的L-樟脑磺酸1243g成盐，搅拌过夜，析出大量固体，过滤，固体用三倍量异丙醇重结晶3次，得白色固体(S)-8(S构型产物的L-樟脑磺酸盐)共1271g。
将(S)-8(635.5g，1.713mol)和3.2L DCM加入5L四口瓶中；加入(Boc)2O(448.4g2.055mol)，温度不升；缓慢滴入TEA，温度缓慢上升，最高32℃，冒气泡；2h后核磁显示无原料，体系浓缩至干得到(S)-9共1103g，
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ(ppm)3.57～3.52(m,1H)，3.48～3.44(m，1H)，2.65～2.53(m,1H)，2.34～2.29(m，2H),2.14～2.07(m,1H)，1.99～1.75(m,5H)，1.72～1.58(m,1H)，1.43～1.38(d,9H)。GC纯度:98.4％，ee值99.88％。
实施例4
1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，以高炔丙醇为原料，经过羟基保护,1,2加成,取代反应，通过semipinacol重排的方法构筑消旋氮杂[4.4]螺环化合物，再通过手性拆分分离得到产品，具体采用以下步骤：
(1)以高炔丙醇为原料，控制温度为0℃、按照高炔丙醇，三乙胺及对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1:1.5混合反应12h，从而在三乙胺的条件下对高炔丙醇的羟基进行对甲苯磺酰基(Ts)保护得到化合物3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂；
(2)控制反应温度为-78℃，在正丁基锂的作用下进行加成反应，其中3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂与环丁酮的摩尔比为1:1，制备得到4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂；
(3)利用苄胺在60℃的条件下对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂进行取代反应，反应过程中添加过量的碱去中和产生的酸性物质，苄胺与对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂的摩尔比为1:1.2，通过取代反应得到化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇；
(4)化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇在催化剂三苯基磷氯化金，催化剂加入量为0.1mol％的条件下，控制反应温度为40℃加热2h发生Semipinacol重排反应得到消旋氮杂[4.4]螺环化合物1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮；
(5)1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮在钯/碳作用下先脱除苄基(Bn)保护基得到化合物1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮6，在手性拆分剂酒石酸作用下进行第一次粗分离在室温下，将1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮等摩尔量的酒石酸加入到丙酮中反应6-10h，得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐，利用氢氧化钠碱化，再用手性拆分剂樟脑磺酸进行二次拆分，在室温下，将与(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的(L)-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应6h；将与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的(D)-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应6-10h，得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐；
(6)在碱性条件下，加入酸酐等，反应2h，1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮，碱与酸酐保护试剂的摩尔比为1:1.5:1.2，制备得到(S)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮与(R)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮，制备得到的产物中的R基为Boc。
实施例5
1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，以高炔丙醇为原料，经过羟基保护,1,2加成,取代反应，通过semipinacol重排的方法构筑消旋氮杂[4.4]螺环化合物，再通过手性拆分分离得到产品，具体采用以下步骤：
(1)以高炔丙醇为原料，控制温度为室温、按照高炔丙醇，三乙胺及对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.4:1.9混合反应11h，从而在三乙胺的条件下对高炔丙醇的羟基进行对甲苯磺酰基(Ts)保护得到化合物3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂；
(2)控制反应温度为-50℃，在正丁基锂的作用下进行加成反应，其中3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂与环丁酮的摩尔比为1:1.1，制备得到4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂；
(3)利用苄胺在70℃的条件下对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂进行取代反应，反应过程中添加过量的碱去中和产生的酸性物质，苄胺与对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂的摩尔比为1:1.4，通过取代反应得到化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇；
(4)化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇在催化剂三苯基磷氯化金，催化剂加入量为0.5mol％的条件下，控制反应温度为50℃加热2h发生Semipinacol重排反应得到消旋氮杂[4.4]螺环化合物1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮；
(5)1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮在钯/碳作用下先脱除苄基(Bn)保护基得到化合物1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮，在手性拆分剂酒石酸作用下进行第一次粗分离在室温下，将1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮等摩尔量的酒石酸加入到丙酮中反应8h，得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐，利用氢氧化钠碱化，再用手性拆分剂樟脑磺酸进行二次拆分，在室温下，将与(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的(L)-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应6-10h；将与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的(D)-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应8h，得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐；
(6)在碱性条件下，加入酸酐，反应12h，1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮，碱与酸酐或酰氯等保护试剂的摩尔比为1:2:1.4，制备得到(S)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮与(R)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮，制备得到的产物中的R基为4磺酰基。
实施例6
1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，以高炔丙醇为原料，经过羟基保护,1,2加成,取代反应，通过semipinacol重排的方法构筑消旋氮杂[4.4]螺环化合物，再通过手性拆分分离得到产品，具体采用以下步骤：
(1)以高炔丙醇为原料，控制温度为0℃、按照高炔丙醇，三乙胺及对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.5:2混合反应12h，从而在三乙胺的条件下对高炔丙醇的羟基进行对甲苯磺酰基(Ts)保护得到化合物3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂；
(2)控制反应温度为0℃，在正丁基锂的作用下进行加成反应，其中3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂与环丁酮的摩尔比为1:1.2，制备得到4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂；
(3)利用苄胺在90℃的条件下对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂进行取代反应，反应过程中添加过量的碱去中和产生的酸性物质，苄胺与对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂的摩尔比为1:1.5，通过取代反应得到化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇；
(4)化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇在催化剂三苯基磷氯化金，催化剂加入量为1mol％的条件下，控制反应温度为60℃加热1h发生Semipinacol重排反应得到消旋氮杂[4.4]螺环化合物1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮；
(5)1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮在钯/碳作用下先脱除苄基(Bn)保护基得到化合物1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮，在手性拆分剂酒石酸作用下进行第一次粗分离在室温下，将1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮等摩尔量的酒石酸加入到丙酮中反应10h，得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐，利用氢氧化钠碱化，再用手性拆分剂樟脑磺酸进行二次拆分，在室温下，将与(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的(L)-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应6-10h；将与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的(D)-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应10h，得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐；
(6)在碱性条件下，加入酰氯等，反应24h，1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮，碱与酸酐或酰氯等保护试剂的摩尔比为1:3:1.5，制备得到(S)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮与(R)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮，制备得到的产物中的R基为酰基。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (10)

1.1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，该方法以高炔丙醇为原料，经过羟基保护，1,2加成，取代反应，通过semipinacol重排的方法构筑消旋氮杂[4.4]螺环化合物，再通过手性拆分分离得到产品。
2.根据权利要求1所述的1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，该方法采用以下步骤：
(1)以高炔丙醇为原料在三乙胺的条件下对羟基进行对甲苯磺酰基(Ts)保护得到3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂；
(2)3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂在碱性条件下对环丁酮进行1,2-加成得到4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂；
(3)4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂进行取代反应得到4-苄胺-1-丁炔环丁醇；
(4)4-苄胺-1-丁炔环丁醇在催化剂三苯基膦氯化金的作用下发生Semipinacol重排反应得到消旋氮杂[4.4]螺环化合物1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮；
(5)1-苄基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮在钯/碳作用下先脱除苄基(Bn)保护基得到1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮，在手性拆分剂酒石酸作用下进行第一次粗分离得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐，利用氢氧化钠碱化，再用手性拆分剂樟脑磺酸进行二次拆分得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐；
(6)对(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐进行碱化和保护制备得到(S)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮与(R)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮。
3.根据权利要求2所述的1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中控制温度为0℃到室温、按照高炔丙醇，三乙胺及对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1-1.5:1.5-2的比例混合反应10-12h。
4.根据权利要求2所述的1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，步骤(2)中控制反应温度为-78～0℃，在正丁基锂的作用下进行加成反应，3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂与环丁酮的摩尔比为1:1～1.2。
5.根据权利要求2所述的1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，步骤(3)中利用苄胺在60-90℃的条件下对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂进行取代反应，反应过程中添加过量的碱去中和产生的酸性物质，苄胺与对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂的摩尔比为1:1～1.5。
6.根据权利要求2所述的1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的催化剂为三苯基磷氯化金，4-苄胺-1-丁炔环丁醇在催化剂加入量为0.1-1mol％的条件下，控制反应温度为40-60℃加热反应1-2h。
7.根据权利要求2所述的1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，步骤(5)中利用酒石酸进行粗分离，在室温下，将1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮与等摩尔量的酒石酸加入到丙酮中反应6-10h。
8.根据权利要求2所述的1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，步骤(5)中利用樟脑磺酸进行二次拆分，在室温下，将与(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的(L)-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应6-10h；将与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的(D)-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应6-10h。
9.根据权利要求2所述的1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，步骤(6)在碱性条件下，加入酸酐或酰氯，反应2-24h，1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮、碱与酸酐或酰氯的摩尔比为1:1.5～3:1.2～1.5。
10.根据权利要求2所述的1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，步骤(6)中的R基包括Boc,Bn,Ts,PhCO、烷基、芳基、磺酰基或酰基。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAOMIN WANG ET AL.: "Stereoselective Construction of Quaternary Carbon Stereocenters via a Semipinacol Rearrangement Strategy", 《ACCOUNTS OF CHEMICAL RESEARCH》 *
DAO-YONG ZHU ET AL.: "Gold(I)/Copper(II)-Cocatalyzed Tandem Cyclization/Semipinacol Reaction: Construction of 6-Aza/Oxa-Spiro[4.5]decane Skeletons and Formal Synthesis of ( )-Halichlorine", 《ADV. SYNTH. CATAL.》 *
QING-WEI ZHANG ET AL.: "Formal Synthesis of ( )-Cephalotaxine Based on a Tandem Hydroamination/Semipinacol Rearrangement Reaction", 《CHEM. ASIAN J.》 *
张晓波: "1-Azaspiro[4.4]nonane-6-one的手性拆分及其相关配体和催化剂的合成", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *
杨彬淼: "手性螺[4.4]壬烷骨架的合成及应用研究", 《中国优秀博士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109456235A (zh) * 2018-12-17 2019-03-12 苏州华道生物药业股份有限公司 一种苯磺酸炔丙酯的绿色合成方法

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