CN109432086A - 青蒿素或其衍生物与egfr-tki靶向药物的组合物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了青蒿素或其衍生物与EGFR‑TKI靶向药物的组合物在制备治疗头颈部肿瘤药物中的应用。本发明经实验证实青蒿素及其衍生物(比如双氢青蒿素)可逆转头颈部肿瘤对靶向药物产生的耐药性，其联合靶向药物治疗头颈部肿瘤时具有显著的协同效应。本发明经实验证实青蒿素及其衍生物如双氢青蒿素可抑制STAT3，paxillin，FAK等蛋白磷酸化，并通过此活性增强靶向药物(比如EGFR抑制剂奥希替尼)抗头颈部肿瘤的作用，为青蒿素类药物新的用途开发提供药理学依据。

Description

青蒿素或其衍生物与EGFR-TKI靶向药物的组合物的应用
技术领域
本发明属于医药应用领域，涉及青蒿素及其衍生物在制备治疗头颈部肿瘤药物中的应用。
背景技术
头颈部肿瘤(head and neck cancer)包括源于除眼、脑、耳、甲状腺和食道外头颈部任何组织或器官的肿瘤，主要发生于鼻窦、鼻腔、口腔、舌、唾液腺、咽、喉等部位。头颈部肿瘤大部分是由排列在头颈部湿润的粘膜表面(例如口腔、鼻子和喉咙内)上的鳞状细胞癌变形成，这些鳞状细胞癌通常被称为头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cellcarcinoma，HNSCC)，约占头颈部肿瘤的90％。头颈部肿瘤也可源自唾液腺，但唾液腺癌相对少见。头颈部肿瘤是威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一，约占全身恶性肿瘤的4％-10％。2018年9月，CACancer J Clin杂志根据国际癌症研究机构指定的GLOBOCAN 2018标准估计了185个国家、36种癌症的最新发病率和死亡率，其中头颈部肿瘤发病率和死亡率均占到了5％左右，位居发病率第七位，死亡率第八位。
头颈部肿瘤的治疗主要包括手术、放疗、化疗、靶向治疗或联合治疗。现有的头颈部肿瘤的标准治疗仍以手术、放疗和以铂类为中心的化疗为主，其存在诸多的副作用。手术治疗常常改变病人咀嚼、吞咽或说话的能力。病人在手术后脸部和颈部可能肿胀，通常在几周内消失。如果***被切除，这种肿胀可能持续很长时间。在喉切除术或其他颈部手术之后，颈部和喉咙的部分可能因为神经被切断而感到麻木。如果颈部***被切除，肩部和颈部可能会变得虚弱和僵硬。接受头部和颈部放射治疗的患者可能出现口腔发红、刺激和疼痛，口干或唾液增厚，吞咽困难，味道改变或恶心等副作用。在治疗期间还可能出现味觉丧失以及耳痛，下巴下面皮肤肿胀或下垂以及皮肤质地发生变化。病人下颚可能感觉僵硬，不能像治疗前一样张大嘴巴。
靶向治疗方面，西妥昔单抗(Cetuximab)是目前唯一上市的作为晚期或复发而无法手术及放疗治疗的头颈部肿瘤患者的药物。西妥昔单抗是IgG1的单克隆靶向抗体，针对表皮细胞生长因子受体(EGFR)并具有高度亲和性。EGFR几乎涉及肿瘤生长、侵润、转移、血管生成、修复等各个方面。几乎所有头颈部鳞状细胞癌都有EGFR的表达而且过表达往往与预后差，放疗不敏感，治疗后高度区域局部复发风险相关。近几年EGFR信号转导通路的靶向治疗取得长足进步，吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼是应用较多的小分子酪氨酸酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)，单药对含铂方案复发或转移的头颈部鳞状细胞癌有效率为达10.6％。然而与化疗药物相似，EGFR-TKI治疗也存在耐药问题。TKI耐药进展后的治疗是临床实践中医生非常关注的问题。目前EGFR-TKI获得性耐药的机制主要涉及以下方面：EGFR二次突变(如T790M突变的出现)，EGFR下游信号分子活化(如PI3K/AKT、PTEN、ERK/MAPK等)，旁路激活(如c-MET扩增、Her-2扩增)和表型转化(如NSCLC转化为SCLC)等。其中，T790M突变和c-MET扩增占EGFR-TKI获得性耐药的50％以上，另外近一半的机制仍未完全明确。联合使用EGFR-TKI和耐药相关性标志物或通路的抑制剂的多靶点联合治疗方案是对付EGFR-TKI耐药、起到增敏EGFR-TKI治疗疗效的新思路。
青蒿属菊科又名黄花蒿(Artemisia anaua L)是一年生草本植物。青蒿素是我国药学工作者于20世纪70年代初从中药青蒿中提取的倍半萜内酯类抗疟药物，并在此结构基础上又相继合成、半合成出一系列具有抗疟活性的衍生物，如双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿***。青蒿素及其衍生物的抗疟活性已得到世界公认，具有起效快、药效高、毒副作用低等优点。除广泛应用于抗疟治疗外，青蒿素类药物还具有其它多种药理作用，如抗血吸虫作用，抗心律失常、平喘，抗内毒素，抗***反应、红斑狼疮、免疫抑制等作用。随着对青蒿素及其衍生物活性研究的不断深入，揭示了该类化合物还具有一定的抗肿瘤作用，对多种肿瘤细胞的生长具有抑制作用。青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用机制主要有细胞毒性、阻滞或延缓肿瘤细胞的生长周期、诱导细胞凋亡、抵抗血管生成、抑制肿瘤的侵袭与转移等。
发明内容
针对靶向药物耐药缺陷，本发明提供一种药物可以逆转头颈部肿瘤对靶向药物产生的耐药，或和靶向药物同时使用达到优于单药治疗的效果。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
青蒿素或其衍生物与EGFR-TKI靶向药物的组合物在制备治疗头颈部肿瘤药物中的应用。
其中，所述的衍生物包括但不限于下述物质之一或者其中几种的组合物：双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、青蒿琥酯(Artesunate)、蒿甲醚(Artemether)、蒿***(Artemotil)、以及在体内可代谢为所述衍生物的前体物质。本发明所述青蒿素衍生物不限于双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿***药物本身，还可以是其可药用的盐、水合物或衍生物等。
其中，所述的EGFR-TKI靶向药物包括但不限于吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼或奥希替尼。
其中，所述青蒿素或其衍生物用于逆转头颈部肿瘤对EGFR-TKI靶向药物产生的耐药。
本发明意在保护青蒿素或其衍生物与EGFR-TKI靶向药物以药物联用的方式去治疗头颈部肿瘤。
有益效果：本发明经实验证实青蒿素及其衍生物(比如双氢青蒿素)可逆转头颈部肿瘤对靶向药物产生的耐药性，其联合靶向药物治疗头颈部肿瘤时具有显著的协同效应。本发明经实验证实青蒿素及其衍生物如双氢青蒿素可抑制STAT3，paxillin，FAK等蛋白磷酸化，并通过此活性增强靶向药物(比如EGFR抑制剂奥希替尼)抗头颈部肿瘤的作用，为青蒿素类药物新的用途开发提供药理学依据。
附图说明
图1青蒿素及其衍生物的化学结构图。
图2双氢青蒿素和奥希替尼单独或联合使用对HNSCC肿瘤细胞FaDu和CAL27存活率的影响。
图3双氢青蒿素和EGFR-TKI单独或联合使用对HNSCC肿瘤细胞FaDu和CAL27克隆形成能力的影响。
图4双氢青蒿素和奥希替尼单独或联合使用对HNSCC肿瘤细胞FaDu和CAL27异种移植瘤小鼠肿瘤生长的影响。
图5在HNSCC肿瘤细胞FaDu和CAL27中，双氢青蒿素抑制奥希替尼诱导激活的负反馈信号通路。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实验材料：
细胞株：头颈部肿瘤细胞株Fadu，CAL27均由西班牙肺癌协会***Rafael Rosell教授馈赠。
实验动物：裸鼠，雌性，16±2g，购自常州卡文斯实验动物有限公司。
试剂：细胞培养所用的培养基、胰酶及血清均购买自Life公司。MTT购自Sigma公司。所有抗体均购自Cell Signaling Technology公司。双氢青蒿素(DHA)、青蒿琥酯(Artesunate)购自Sigma公司，蒿甲醚(Artemether)、蒿***(Artemotil)购自MCE公司，吉非替尼(Gef)、阿法替尼(Afa)、奥希替尼(Osi)购自Selleck公司。基质胶购自Corning公司。
耗材：所有细胞培养用培养皿，培养板，离心管均购自Corning公司。
实施例1：青蒿素衍生物与EGFR-TKI协同促进头颈部肿瘤细胞死亡
不同浓度的青蒿素衍生物和EGFR-TKI分别单独或者两者联合作用于头颈部肿瘤细胞株Fadu或CAL27细胞72小时后，使用MTT方法检测细胞活力。
结果显示：在抑制头颈部肿瘤细胞生长方面，青蒿素衍生物和EGFR-TKI的组合优于单独给药(图2)。根据公式：存活率＝(A570nm-A630nm)treated/(A570nm-A630nm)control×100％计算存活率。应用CalcuSyn软件计算联合用药指数(Combination Index，CI)，根据Chou-Talalay定义，CI＜1定义两药为协同效应，CI＝1定义两药为叠加效应，CI＞1定义两药为拮抗效应。DHA和Osi在Fadu细胞上的联合用药指数为0.467，在CAL27细胞上的联合用药指数为0.547，均为协同效应。其他青蒿素衍生物和第一代、第二代、第三代EGFR-TKI在FaDu细胞上的CI值和联合效应见表1。
表1青蒿素衍生物和EGFR-TKI的联合用药指数CI值和联合效应
实施例2：双氢青蒿素与EGFR-TKI抑制头颈部肿瘤细胞克隆形成能力
取对数生长期Fadu和CAL27细胞，以2×103个细胞/孔的细胞密度接种六孔板，培养24h后，更换含1％ FBS的RPMI 1640培养基，并加入不同浓度的DHA、EGFR-TKI或两者联合。药物干预3d后，更换含10％ FBS的RPMI 1640培养基继续培养10d。实验结束后，PBS洗一次细胞，用0.5％结晶紫(10％甲醇配制)固定并染色15min，记录50个细胞形成的克隆数。
结果显示：在抑制头颈部肿瘤细胞克隆形成方面，双氢青蒿素和EGFR-TKI的组合优于单独给药(图3)。
实施例3：双氢青蒿素与奥希替尼抑制人源头颈部肿瘤细胞异种移植瘤裸鼠肿瘤生长
取对数生长期的Fadu和CAL27细胞，用胰酶消化制成2x 107个/ml的细胞悬液，通过1ml注射器接种200μL(100μL基质胶+100μL细胞)细胞悬液于裸鼠的右侧腋下，待肿瘤长至100mm3左右时进行分组给药。分组如下：①溶剂对照组(0.5％CMC-Na)，5只；②双氢青蒿素组(50mg/kg)，5只；③奥希替尼组(5mg/kg)，5只；④双氢青蒿素和奥希替尼联合用药组，5只。灌胃给药一个月，每三天测量一次体重和肿瘤大小，根据公式V＝ab2/2(a＝长径，b＝短径)计算肿瘤大小。实验结束时脊椎脱臼法处死裸鼠，剥取肿瘤并称重，评估抑瘤效果。
结果显示：DHA和Osi单独给药时，裸鼠皮下肿瘤大小均小于对照组。当Osi和DHA联合给药时，肿瘤体积最小，说明Osi和DHA对肿瘤具有联合抑制作用(图4)。
实施例4：双青青蒿素可抑制奥希替尼诱导的负反馈激活通路
不同浓度的DHA和Osi分别单独或者两者联合作用于FaDu或CAL27细胞24小时后，收集细胞蛋白，使用Western blotting方法检测EGFR和负反馈激活通路关键蛋白磷酸化水平。
结果显示：Osi在抑制EGFR磷酸化的同时激活了STAT3、FAK、PAXILLIN等旁路，但诱导激活的STAT3、FAK、PAXILLIN可被联合使用的DHA抑制。同时，DHA并不影响Osi抑制EGFR磷酸化的效果(图5)。

Claims (4)

1.青蒿素或其衍生物与EGFR-TKI靶向药物的组合物在制备治疗头颈部肿瘤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的衍生物为下述物质之一或者其中几种的组合物：双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿***、以及在体内可代谢为所述衍生物的前体物质。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的EGFR-TKI靶向药物为吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼或奥希替尼。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述青蒿素或其衍生物用于逆转头颈部肿瘤对EGFR-TKI靶向药物产生的耐药。
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