CN112679441A - 阿普昔腾坦的晶型、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿普昔腾坦的多晶型、其制备方法及其用途。具体而言，本发明涉及N‑[5‑(4‑溴苯基)‑6‑[2‑[(5‑溴‑2‑嘧啶基)氧基]乙氧基]‑4‑嘧啶基]磺酰胺化合物的多晶型、制备方法及其用途。本发明公开了阿普昔腾坦的六种不同晶型、制备方法、其药物组合物以及其在制备用于治疗高血压、肺动脉高压等疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物晶体技术和药学领域。具体而言，涉及阿普昔腾坦的多晶型、制备方法及其用途。进一步地，涉及N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]磺酰胺的多晶型、其制备方法及用途。
背景技术
药物的多晶型现象在药品研发过程中是很常见的。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，这种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，尽可能地发现药物的多晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物)，择优选择具有更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯的晶型进行药品开发是极为关键和重要的。
阿普昔腾坦(英文名称为Aprocitentan)是一款口服双重内皮素受体拮抗剂，其在用于治疗高血压的 II期临床试验中已取得非常积极的效果。阿普昔腾坦的化学名称为：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2- 嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]磺酰胺。化学式为：C16H14Br2N6O4S；分子量：546.19；化学结构式如下所示：
目前关于阿普昔腾坦晶型方面的报道仅限于在专利WO2009024906和EP2907811的实施例中发现有提及可以得到结晶形态的阿普昔腾坦，但专利并未公开任何与晶体形态相关的数据或谱图。同时，在重复上述专利中的结晶实验时发现结晶工艺存在无法稳定地获得纯的单一晶型和硫酸进行酸化结晶时阿普昔腾坦会产生酸降解杂质的问题。
基于现有技术的不足和药物晶型所具有的重要意义，迫切需要对阿普昔腾坦的存在结晶形态，尤其是存在的多晶型现象展开全面研究，以准确获得它的晶型情况，择优选择合适的晶型进行药品开发以保证药品质量和获得更好的临床治疗效果。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的主要目的是提供多种不同结晶形态的阿普昔腾坦的晶型、制备方法及其用途。
根据本发明的目的，本发明提供阿普昔腾坦的晶型I(以下称作“晶型I”)。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型I的X射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：9.7±0.2°、 17.8±0.2°、19.8±0.2°和23.3±0.2°。
所述晶型I的在以下2θ角度位置还具有特征峰：11.6±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、 16.8±0.2°、18.5±0.2°、21.3±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、27.1±0.2°和28.9±0.2°。
所述晶型I的在以下2θ角度位置还具有特征峰：14.3±0.2°、21.8±0.2°、22.7±0.2°、 23.0±0.2°、28.3±0.2°、29.2±0.2°、30.4±0.2°、31.6±0.2°、33.8±0.2°、39.7±0.2°。
根据本发明的目的，本发明还提供了阿普昔腾坦晶型I的制备方法，采用下述四种方法中的任意一种制备：
方法1)向阿普昔腾坦中加入良溶剂高温使其溶清，冷却析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型I；
所述良溶剂选自C3-C6酯、C3-C4酮、氯仿、四氢呋喃、甲基四氢呋喃中一种或多种混合；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点，优选为50-80℃；冷却后的温度选自0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为高温其在所述溶剂体系中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
方法2)向阿普昔腾坦中加入良溶剂高温使其溶清，高温下加入一定量的不良溶剂使体系仍然保持溶清，冷却析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型I；
所述良溶剂选自C3-C6酯、C3-C4酮、乙腈中一种或多种混合；
所述不良溶剂选自正己烷、正庚烷、甲苯中一种或多种混合；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点，优选为50-80℃；冷却后的温度为0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为高温其在所述溶剂体系中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述不良溶剂与良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
方法3)向阿普昔腾坦中加入预先混合好的良溶剂和不良溶剂混合液，高温使体系溶清，冷却析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型I；
所述良溶剂选自C3-C6酯、C3-C4酮、乙腈中一种或多种混合；
所述不良溶剂选自正己烷、正庚烷、甲苯中一种或多种混合；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点，优选为50-80℃；冷却后的温度为0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为高温其在所述溶剂体系中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述不良溶剂与良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
方法4)向阿普昔腾坦中加入良溶剂使其溶清，室温加水，搅拌下强制析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型I；
所述良溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或多种混合；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述溶剂体系中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述水与良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
根据本发明的目的，本发明还提供阿普昔腾坦的晶型II(以下称作“晶型II”)。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型II的X射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：9.2±0.2°、 16.0±0.2°、18.6±0.2°和22.3±0.2°。
所述晶型II在以下2θ角度位置还具有特征峰：11.0±0.2°、20.2±0.2°、24.1±0.2°、 24.7±0.2°、26.0±0.2°和29.6±0.2°。
所述晶型II在以下2θ角度位置还具有特征峰：17.8±0.2°、19.6±0.2°、22.8±0.2°、 25.4±0.2°、27.1±0.2°、28.1±0.2°、29.2±0.2°、32.3±0.2°、34.0±0.2°、36.6±0.2°和 37.7±0.2°。
根据本发明的目的，本发明还提供了阿普昔腾坦晶型II的制备方法：
向阿普昔腾坦中在二氯甲烷中高温使其溶清，高温下加入一定量的不良溶剂使体系仍然保持溶清，冷却析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型II；
所述不良溶剂选自C5-C8烷烃，优选为正己烷、环己烷、正庚烷，更优选为正庚烷；
所述高温选自溶剂体系的沸点；冷却后的温度选自0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为高温其在所述溶剂体系中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述二氯甲烷与不良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
根据本发明的目的，本发明还提供阿普昔腾坦的晶型III(以下称作“晶型III”)。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型III的X射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：7.6±0.2°、 19.4±0.2°、21.8±0.2°和24.3±0.2°。
所述晶型III在以下2θ角度位置还具有特征峰：9.5±0.2°、15.6±0.2°、17.1±0.2°、 23.4±0.2°、26.6±0.2°和28.4±0.2°。
所述晶型III在以下2θ角度位置还具有特征峰：18.5±0.2°、20.0±0.2°、20.5±0.2°、 22.3±0.2°、22.8±0.2°、23.1±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、29.1±0.2°、31.4±0.2°、 32.7±0.2°和39.7±0.2°。
根据本发明的目的，本发明还提供了阿普昔腾坦晶型III的制备方法，采用下述四种方法中的任意一种制备：
方法1)向阿普昔腾坦中加入良溶剂高温使其溶清，高温下加入不良溶剂使体系仍然保持溶清，冷却析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型III；
所述良溶剂选自醚类溶剂，优选1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种混合；
所述不良溶剂选自C5-C8烷烃和芳香烃类溶剂，所述C5-C8烷烃优选为正己烷、环己烷、正庚烷，芳香烃类溶剂优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、卤代苯，所述不良溶剂可以选自单一溶剂或多种混合溶剂；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点，优选为60-90℃；冷却后的温度选自0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述良溶剂中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述不良溶剂与良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
方法2)向阿普昔腾坦中加入预先混合好的良溶剂和不良溶剂混合液，高温使体系溶清，冷却析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型III；
所述良溶剂选自醚类溶剂，优选1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种混合；
所述不良溶剂选自C5-C8烷烃和芳香烃类溶剂，所述C5-C8烷烃优选为正己烷、环己烷、正庚烷，芳香烃类溶剂优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、卤代苯，所述不良溶剂可以选自单一溶剂或多种混合溶剂；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点，优选为60-90℃；冷却后的温度选自0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述良溶剂中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述不良溶剂与良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
方法3)向阿普昔腾坦中加入良溶剂高温使其溶清，高温下加入不良溶剂进行强制析晶，冷却后并继续搅拌一段时间，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型III；
所述良溶剂选自醚类溶剂，优选1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种混合；
所述不良溶剂选自C5-C8烷烃，优选为正己烷、环己烷、正庚烷；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点，优选为60-90℃；冷却后的温度选自0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述良溶剂中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述不良溶剂与良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
方法4)向阿普昔腾坦中加入良溶剂室温使其溶清，加入水强制析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型III；
所述良溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、丙腈中的一种或多种混合；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述良溶剂中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述水与良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
根据本发明的目的，本发明还提供阿普昔腾坦的晶型IV(以下称作“晶型IV”)。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型IV的X射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：4.5±0.2°、 6.6±0.2°、13.5±0.2°、27.4±0.2°和30.1±0.2°。
所述晶型IV在以下2θ角度位置还具有特征峰：7.0±0.2°、10.8±0.2°、17.0±0.2°、 20.4±0.2°、21.4±0.2°和21.8±0.2°。
所述晶型IV在以下2θ角度位置还具有特征峰：15.1±0.2°、17.7±0.2°、20.0±0.2°、 22.4±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、26.4±0.2°、26.7±0.2°、32.8±0.2°、 34.7±0.2°和36.0±0.2°。
根据本发明的目的，本发明还提供阿普昔腾坦晶型IV的制备方法，采用下述两种方法中的任意一种制备：
方法1)向阿普昔腾坦中加入N，N-二甲基甲酰胺使其溶清，高温下加入不良溶剂使体系仍然保持溶清，冷却析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型IV；
所述不良溶剂选自C5-C8烷烃和芳香烃类溶剂，所述C5-C8烷烃优选为正己烷、环己烷、正庚烷，芳香烃类溶剂优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、卤代苯，所述不良溶剂可以选自单一溶剂或多种混合溶剂；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点；冷却后的温度选自0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述良溶剂中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述不良溶剂与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
方法2)向阿普昔腾坦中加入预先混合的N，N-二甲基甲酰胺和不良溶剂混合液，高温使体系溶清，冷却析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型IV；
所述不良溶剂选自C5-C8烷烃和芳香烃类溶剂，所述C5-C8烷烃优选为正己烷、环己烷、正庚烷，芳香烃类溶剂优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、卤代苯，所述不良溶剂可以选自单一溶剂或多种混合溶剂；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点；冷却后的温度选自0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述良溶剂中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述不良溶剂与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
根据本发明的目的，本发明还提供阿普昔腾坦的晶型V(以下称作“晶型V”)。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型V的X射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：12.0±0.2°、 13.0±0.2°、17.1±0.2°、23.9±0.2°和24.3±0.2°。
所述晶型V在以下2θ角度位置还具有特征峰：14.7±0.2°、20.0±0.2°、21.1±0.2°、 25.9±0.2°、26.7±0.2°和35.1±0.2°。
所述晶型V在以下2θ角度位置还具有特征峰：16.6±0.2°、19.8±0.2°、22.9±0.2°、 26.2±0.2°、27.1±0.2°、27.7±0.2°、29.3±0.2°、30.0±0.2°、31.0±0.2°、32.7±0.2°和 35.4±0.2°。
根据本发明的目的，本发明还提供阿普昔腾坦晶型V的制备方法：
向阿普昔腾坦中加入良溶剂高温使其溶清，高温下加入环己烷使体系仍然保持溶清，冷却析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型V；
所述良溶剂选自C3-C6酯，所述良溶剂可以选自一种酯或多种酯混合；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点；冷却后的温度选自0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述良溶剂中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述环己烷与良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
根据本发明的目的，本发明还提供阿普昔腾坦的晶型VI(以下称作“晶型VI”)。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型VI的X射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：6.3±0.2°、 13.3±0.2°、16.5±0.2°和21.1±0.2°。
所述晶型VI在以下2θ角度位置还具有特征峰：10.3±0.2°、14.5±0.2°、24.3±0.2°、 24.9±0.2°、25.8±0.2°、27.7±0.2°和28.6±0.2°。
所述晶型VI在以下2θ角度位置还具有特征峰：17.1±0.2°、19.9±0.2°、21.6±0.2°、 23.7±0.2°、26.5±0.2°、26.7±0.2°、28.2±0.2°、29.2±0.2°、29.8±0.2°、31.8±0.2°、 32.5±0.2°、35.4±0.2°和37.4±0.2°。
根据本发明的目的，本发明还提供阿普昔腾坦晶型VI的制备方法：
向阿普昔腾坦中加入乙二醇二甲醚高温使其溶清，冷却析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型VI；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点；冷却后的温度选自-10-30℃，优选为-5-5℃；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述良溶剂中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
本发明晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V和晶型VI的制备方法中，所述搅拌可以采用本领域的常规方法进行，例如磁力搅拌、机械搅拌等。搅拌速率为50-1800转/分，优选300-900转/分。
本发明晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V和晶型VI的制备方法中，采用本领域常规方法将析出的晶体进行分离、洗涤和干燥。所述分离，采用本领域的常规方法例如过滤、离心等；过滤的具体操作为：将欲分离的样品置于滤纸上，减压抽滤；离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，之后高速旋转直至固体全部沉淀至离心管底部，离心速率例如为6000转/分。所述洗涤的溶剂优选与该晶型制备方法中所用的溶剂相同，洗涤溶剂的用量为结晶溶剂的0.2-10倍。所述干燥，采用本领域常规方法例如自然干燥、鼓风干燥或减压干燥；干燥设备为通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱；干燥可以减压或不减压，优选为压力小于0.09MPa，于30-50℃进行，时间为10-72小时，优选为10-48小时，更优选为10-24小时。
本发明涉及阿普昔腾坦晶型均为首次公开的新晶型，包括晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型 V和晶型VI。
在一些实施方案中，本发明的上述新晶型是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量) 的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X 射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
“晶型”和“多晶型”以及其他相关词汇在本发明中指的是固体化合物在晶体结构中以特定的晶型状态存在。多晶型理化性质的不同可以体现在储存稳定性、可压缩性、密度、溶出速度等方面。在极端的情况下，溶解度或溶出速度的不同可以造成药物低效，甚至毒性。
药物的多晶型可以通过包括但不限于如下的方法获得：冻干、熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、失溶剂、快速挥发、快速降温、慢速降温、蒸汽扩散、升华、悬浮和研磨。多晶型可以通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)、光学显微镜技术、吸湿性等来检测、发现和归类。
实验方法大部分可以在室温或接近室温的条件下操作。这里指实验是在和房间或通风橱的温度相同或接近的条件下进行的。通常这个温度是从15℃-25℃，或者17℃，或者22℃。晶型VI的获得需要在较低的温度下才能实现，可以在低温反应器里操作。
实验方法或步骤可以在“过夜”的情况下操作。这里指该步骤跨越晚上的时间，在过夜期间没有积极主动地观察实验现象。这段时间可以为8-22小时，或者10-18小时，通常是16小时。
除非特别说明，本发明中描述的晶型可以经过干燥步骤。干燥可以在室温或更高的温度进行。晶型物质可以在20℃-约60℃的温度干燥，或者到40℃，或者到50℃。干燥时间可以为2-48小时，或者过夜。干燥可以在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
本发明中采用的结晶方式包括室温挥发、缓慢挥发、晶浆、高分子模版挥发重结晶、冷却重结晶和抗溶剂重结晶的方法。
室温挥发例如是将样品澄清溶液放在敞口的5mL玻璃小瓶中，在特定温度条件下(通常为室温)挥发。可以使用氮气吹的方法或直接室温挥发。
缓慢挥发(小孔挥发)例如是将样品澄清溶液放在打孔的5mL玻璃小瓶中，置于空气中缓慢挥发。
晶浆例如是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在不同溶剂体系中搅拌，通常是2小时～2周时间。
冷却重结晶例如是在特定的高温条件下将样品溶解在适当溶剂中，放在5mL玻璃小瓶中，置于变温摇床，按照一定的降温速率依次降温，室温搅拌过夜。实验的温度可为75-0℃，优选50-15℃。在各个特定的温度，样品溶液保温1小时-2天。
抗溶剂重结晶例如是将样品溶于良溶剂中，超声使其溶解，再加入适量抗溶剂，室温搅拌。
本发明通过提供阿普昔腾坦六种不同的晶型解决了先有技术晶型存在的问题，阿普昔腾坦存在的多晶型现象有助于以准确获得它的晶型情况，以便择优选择合适的晶型进行药品开发，保证药品质量和获得更好的临床治疗效果。
此外，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的一种或多种所述的磺酰胺化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V或晶型VI，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物可以为固态或液态。若该药物组合物为液态，则上述阿普昔腾坦晶型I-晶型VI 六种不同的晶体在该药物组合物中保持为固体，例如作为悬浮液。
本发明所述药学上可接受的载体包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，；例如***胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的载体包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。
上述药物组合物可制成一定的剂型，优选经口服给药、肠外给药(包括皮下、肌肉内和静脉内)、直肠给药、透皮给药、经鼻给药等形式的剂型，包括但不限于固体剂型、液体剂型、半液体剂型、气雾剂或栓剂等。例如，适合经口给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、糖浆剂或混悬剂；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的溶液或乳液；适合直肠给药的剂型包括使用亲水性或疏水性载体的栓剂；适合透皮给药的剂型包括膏剂、霜剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂。根据需要，上述剂型可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。优选地，所述药物组合物为口服制剂或注射制剂；更优选地，所述药物组合物为固体口服制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和散剂。
所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。在制备时，本发明的阿普昔腾坦晶型I-晶型VI的晶体或其组合与一种或多种药学上可接受的载体，任选的一种或多种的其他活性成分相混合。固体制剂可以通过混合、制粒等工艺来制备。
根据本发明的目的，本发明提供所述阿普昔腾坦晶型I-晶型VI的晶体和所述药物组合物在制备用于治疗由内皮素增加引起的与血管收缩、细胞增殖、炎症相关的疾病，例如高血压、肺高压症、肺动脉高压症、冠心病、心力衰竭、肾和心肌萎缩、肾衰竭、脑缺血、脑血管痉挛、痴呆、偏头痛、蛛网膜下腔出血、雷纳氏症候群、门静脉高压症、动脉硬化症、血管成形术后的再狭窄、癌症、哮喘等疾病的药物中的用途。
附图说明
图1为本发明晶型I的X射线粉末衍射图。
图2为本发明晶型II的X射线粉末衍射图。
图3为本发明晶型III的X射线粉末衍射图。
图4为本发明晶型IV的X射线粉末衍射图。
图5为本发明晶型V的X射线粉末衍射图。
图6为本发明晶型VI的X射线粉末衍射图。
图7为本发明晶型I的DSC图。
图8为本发明晶型II的DSC图。
图9为本发明晶型III的DSC图。
图10为本发明晶型IV的DSC图。
图11为本发明晶型V的DSC图。
图12为对比例1的X射线粉末衍射图。
图13为对比例1的DSC图。
图14为对比例2的X射线粉末衍射图。
图15为对比例2的DSC图。
图16为对比例3的X射线粉末衍射图。
图17为对比例3的DSC图。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
采集数据所用的仪器及方法：
高效液相仪(HPLC)为SHIMADZU LC-15C，色谱柱为Agilent SB-C18 4.6*250mm5um，流速为1.0ml/min，柱温为30℃，波长为205nm，流动相A相为0.1％磷酸∶乙腈＝90∶10，B相为乙腈，梯度洗脱时间为30min。
核磁共振仪为Bruker DRX-400FT(Germany)，1HNMR在DMSO-d6中测定，化学位移以四甲基硅烷(TMS) 为基准，单位ppm。
质谱仪为Thermo-Scientific Exactive spectrometer，采用ESI模式测定。
X射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为Read before installing MiniFlex 300/600，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。采集软件是MiniFlex Guidance，分析软件是origin75。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。详细检测条件如下：角度范围： 3-40或50°2θ；步长：0.02°2θ；速度：0.2s/步。除非特别说明，样品在检测前不经研磨。
差热分析(DSC)数据采自于METTLER TOLEDO DSC3，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是STARe Default DB V15.00。通常取1-10毫克的样品放置于未加盖(除非特别说明)的铝坩埚内，以 10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至250℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本申请中，熔点是按起始温度来报告的。
制备例：阿普昔腾坦的制备
参照专利文献EP2907811中实施例3变化项I所描述的方法制备，经柱层析得到白色固体，HPLC纯度为98.1％；1HNMR数据如下：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.79(s，1H)，8.81(s，2H)，8.48(s，1H)， 7.54-7.52(d，2H)，7.18(s br，2H)，7.15-7.13(d，2H)，4.66-4.62(m，2H)，4.58-4.55(m，2H)；理论分子量：545(M+H)，实测分子量：545(M+H)、567(M+Na)。
实施例1
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.5mL乙酸甲酯，加热溶清，室温搅拌4天，离心后 40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为7.8mg；产率为78％。X射线粉末衍射图谱如图1 所示。DSC图谱如图7所示，DSC显示：晶型I熔点为152.5℃。
实施例2
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.5mL丙酮，加热溶清，室温搅拌3天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为7.6mg；产率为76％。X射线粉末衍射图谱与图1基本相同。
实施例3
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.5mL氯仿混合液，加热溶清，室温搅拌4天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为8.6mg；产率为86％。X射线粉末衍射图谱与图 1基本相同。
实施例4
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.4mL四氢呋喃，加热溶清，室温搅拌7天，离心后 40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为7.6mg；产率为76％。X射线粉末衍射图谱与图1 基本相同。
实施例5
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.3mL乙酸乙酯/乙酸异丙酯(v/v＝1∶1)混合液，加热溶清，室温搅拌14天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为6.6mg；产率为 66％。X射线粉末衍射图谱与图1基本相同。
实施例6
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.3mL丙酮和0.1ml甲基四氢呋喃，加热溶清，室温搅拌7天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为8.1mg；产率为81％。X射线粉末衍射图谱与图1基本相同。
实施例7
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.2ml氯仿和0.2ml乙酸乙酯，加热溶清，室温搅拌 10天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为7.7mg；产率为77％。X射线粉末衍射图谱与图1基本相同。
实施例8
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.1ml丙酮和0.2ml乙酸乙酯，加热溶清，室温搅拌8 天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为7.5mg；产率为75％。X射线粉末衍射图谱与图1基本相同。
实施例9
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.2ml乙酸乙酯，加热溶清，加0.5ml正庚烷，室温搅拌7天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为8.5mg；产率为85％。X射线粉末衍射图谱与图1基本相同。
实施例10
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.2ml丙酮，加热溶清，加0.2ml正己烷，室温搅拌7 天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为9.2mg；产率为92％。X射线粉末衍射图谱与图1基本相同。
实施例11
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.2ml乙腈，加热溶清，加0.3ml正庚烷，室温搅拌7 天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为8.2mg；产率为82％。X射线粉末衍射图谱与图1基本相同。
实施例12
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.7mL乙腈/甲苯(v/v＝1∶5)混合液，加热溶清，室温搅拌14天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为6.8mg；产率为68％。X射线粉末衍射图谱与图1基本相同。
实施例13
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.2ml丙酮，加热溶清，加0.5ml甲苯，室温搅拌12 天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为8.0mg；产率为80％。X射线粉末衍射图谱与图1基本相同。
实施例14
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.6mL乙酸乙酯/甲苯(v/v＝1∶3)混合液，加热溶清，室温搅拌14天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为6.8mg；产率为68％。X射线粉末衍射图谱与图1基本相同。
实施例15
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.1mlDMSO溶清，加3ml水，室温搅拌1小时，离心后60℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为9.1mg；产率为91％。X射线粉末衍射图谱与图 1基本相同。
实施例16
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.1mlDMF溶清，加2ml水，室温搅拌1小时，离心后 60℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型I。产量为8.8mg；产率为88％。X射线粉末衍射图谱与图1 基本相同。
实施例17
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.3ml二氯甲烷加热溶清，加0.4ml正庚烷，室温搅拌2天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型II。产量为8.8mg；产率为88％。X射线粉末衍射图谱如图2所示。DSC图谱如图8所示，显示：晶型II熔点为108.1℃。
实施例18
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.3ml二氯甲烷加热溶清，加0.3ml环己烷，室温搅拌2天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型II。产量为8.3mg；产率为83％。X射线粉末衍射图谱与图2基本相同。
实施例19
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.3ml二氯甲烷加热溶清，加0.5ml环己烷，室温搅拌2天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型II。产量为8.7mg；产率为87％。X射线粉末衍射图谱与图2基本相同。
实施例20
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.3ml二氯甲烷加热溶清，加0.3ml正己烷，室温搅拌2天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型II。产量为8.9mg；产率为89％。X射线粉末衍射图谱与图2基本相同。
实施例21
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.3ml四氢呋喃加热溶清，加0.4ml正庚烷，室温搅拌5天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型III。产量为7.8mg；产率为78％。X射线粉末衍射图谱如图3所示。DSC图谱如图9所示，显示：晶型III熔点为148.1℃。
实施例22
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.3ml乙二醇二甲醚加热溶清，加1ml甲苯，室温搅拌16天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型III。产量为8.9mg；产率为89％。X射线粉末衍射图谱与图3基本一致。
实施例23
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.5ml甲基四氢呋喃/甲苯(v/v＝1∶5)混合液，加热溶清，室温搅拌13天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型III。产量为7.9mg；产率为 79％。X射线粉末衍射图谱与图3基本一致。
实施例24
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.3ml二氧六环溶清，加0.5ml正己烷，室温搅拌16 天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型III。产量为6.9mg；产率为69％。X射线粉末衍射图谱与图3基本一致。
实施例25
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.2ml甲基四氢呋喃加热溶清，加1.5ml正己烷，室温搅拌3小时，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型III。产量为9.5mg；产率为95％。X 射线粉末衍射图谱与图3基本一致。
实施例26
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.3ml四氢呋喃加热溶清，加1.5ml环己烷，室温搅拌3小时，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型III。产量为8.3mg；产率为83％。X射线粉末衍射图谱与图3基本一致。
实施例27
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.2ml丁酮加热溶清，加0.8ml水，室温搅拌3小时，离心后60℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型III。产量为8.0mg；产率为80％。X射线粉末衍射图谱与图3基本一致。
实施例28
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.2ml乙腈加热溶清，加1.5ml水，室温搅拌1小时，离心后60℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型III。产量为9.0mg；产率为90％。X射线粉末衍射图谱与图3基本一致。
实施例29
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.2ml丙酮加热溶清，加1.5ml水，室温搅拌1小时，离心后60℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型III。产量为9.1mg；产率为91％。X射线粉末衍射图谱与图3基本一致。
实施例30
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.2ml丙腈加热溶清，加1.5ml水，室温搅拌1小时，离心后60℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型III。产量为8.8mg；产率为88％。X射线粉末衍射图谱与图3基本一致。
实施例31
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.2mlDMF加热溶清，加0.3ml甲苯，室温搅拌15天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型IV。产量为6.8mg；产率为68％。X射线粉末衍射图谱如图4所示。DSC图谱如图10所示，显示：晶型IV熔点为167.1℃。
实施例32
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.2mlDMF加热溶清，加0.4ml环己烷，室温搅拌15 天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型IV。产量为7.5mg；产率为75％。X射线粉末衍射图谱如图4所示。DSC图谱与图4基本相同。
实施例33
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.2ml乙酸乙酯加热溶清，加0.3ml环己烷，室温搅拌7天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型V。产量为6.8mg；产率为68％。X射线粉末衍射图谱如图5所示。DSC图谱如图11所示，显示：晶型V熔点为143.7℃。
实施例34
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.2ml乙酸异丙酯加热溶清，加0.3ml环己烷，室温搅拌7天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型V。产量为6.5mg；产率为68％。X射线粉末衍射图谱与图5基本相同。
实施例35
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.2ml乙酸甲酯加热溶清，加0.3ml环己烷，室温搅拌7天，离心后40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型V。产量为6.9mg；产率为69％。X射线粉末衍射图谱与图5基本相同。
实施例36
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.3ml乙二醇二甲醚加热溶清，室温搅拌5天后，降温至0℃继续搅拌3天，离心后60℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型VI。产量为5.9mg；产率为 59％。X射线粉末衍射图谱如图6所示。
实施例37
取10.0mg阿普昔腾坦置于5mL玻璃小瓶中，加0.5ml乙二醇二甲醚加热溶清，室温搅拌5天后，降温至0℃继续搅拌5天，离心后60℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型VI。产量为4.8mg；产率为 48％。X射线粉末衍射图谱与图6基本相同。
对比例1
参照专利WO2009024906实施例1.iv中描述的结晶工艺，以二氯甲烷为结晶溶剂对阿普昔腾坦进行结晶。具体操作如下：取1g阿普昔腾坦置于10mL反应瓶中，加3ml二氯甲烷，加热溶清，缓慢降温析晶， 0～5℃搅拌过夜，过滤后40℃真空干燥16小时，得到0.55g白色结晶固体，产率为55％。X射线粉末衍射图谱见图12，DSC图谱见图13。XRD和DSC结果显示：对比实施例1得到的晶型不是纯的单一晶型。
对比例2
参照专利EP2907811实施例实例3变化项II中描述的工艺，以二氯甲烷为结晶溶剂对阿普昔腾坦进行结晶，并添加实施例21获得的晶型III加以诱导析晶，具体操作如下：取1g阿普昔腾坦置于10mL反应瓶中，加5ml二氯甲烷，加热溶清，缓慢降温至室温，加少量实施例21获得的晶型III进行诱导析晶，然后继续降温至4℃搅拌1h，过滤，冷二氯甲烷淋洗，40℃真空干燥16小时，得到0.65g白色结晶固体，产率为65％。X射线粉末衍射图谱见图14，DSC图谱见图15。XRD和DSC结果显示：对比实施例2得到的晶型不是纯的单一晶型。
对比例3
参照专利EP2907811实施例3变化项I中描述的工艺，以乙酸乙酯为结晶溶剂对阿普昔腾坦进行结晶，具体操作如下：取1g阿普昔腾坦置于10mL反应瓶中，加2ml乙酸乙酯，加热溶清，缓慢降温析晶，待明显晶体析出后再加入2ml乙酸乙酯以降温至室温，过滤后40℃真空干燥16小时，得到0.37g白色结晶固体，产率为37％。X射线粉末衍射图谱见图16，DSC图谱见图17。XRD和DSC结果显示：对比实施例3得到的晶型不是纯的单一晶型。
对比例4
参照专利EP2907811实施例3变化项VI中描述的工艺，在乙酸乙酯/乙酸异丙酯(V/V＝1/1)的混合溶剂中，缓慢添加1M硫酸对阿普昔腾坦进行酸化结晶，具体操作如下：取1g阿普昔腾坦置于25mL反应瓶中，加8ml乙酸乙酯/乙酸异丙酯(V/V＝1/1)的混合溶剂，搅拌溶清，缓慢滴加1.35ml的1M硫酸水溶液进行酸化析晶，用水(10ml*2)清洗两次，室温下10ml水中浆化3h，过滤后40℃真空干燥16小时，得到0.65g白色结晶固体，产率为65％。TLC和HPLC监控结果显示：对比实施例4的结晶溶液及结晶得到的产物中存在一个极性较阿普昔腾坦略小的酸降解杂质，含量至少在10％以上。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。
Claims (10)
1.一种结构式如下所示的阿普昔腾坦的晶型III，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述阿普昔腾坦的X射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：7.6±0.2°、19.4±0.2°、21.8±0.2°和24.3±0.2°；
所述阿普昔腾坦在以下2θ角度位置还具有特征峰：9.5±0.2°、15.6±0.2°、17.1±0.2°、23.4±0.2°、26.6±0.2°和28.4±0.2°；
所述阿普昔腾坦在以下2θ角度位置还具有特征峰：18.5±0.2°、20.0±0.2°、20.5±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°、23.1±0.2°、25.2±0.2°、25.6±0.2°、29.1±0.2°、31.4±0.2°、32.7±0.2°和39.7±0.2°。
2.一种结构式如下所示的阿普昔腾坦的晶型IV，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述阿普昔腾坦的X射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：4.5±0.2°、6.6±0.2°、13.5±0.2°、27.4±0.2°和30.1±0.2°；
所述阿普昔腾坦在以下2θ角度位置还具有特征峰：7.0±0.2°、10.8±0.2°、17.0±0.2°、20.4±0.2°、21.4±0.2°和21.8±0.2°；
所述阿普昔腾坦在以下2θ角度位置还具有特征峰：15.1±0.2°、17.7±0.2°、20.0±0.2°、22.4±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、26.4±0.2°、26.7±0.2°、32.8±0.2°、34.7±0.2°和36.0±0.2°。
3.一种结构式如下所示的阿普昔腾坦的晶型V，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述阿普昔腾坦的X射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：12.0±0.2°、13.0±0.2°、17.1±0.2°、23.9±0.2°和24.3±0.2°；
所述阿普昔腾坦在以下2θ角度位置还具有特征峰：14.7±0.2°、20.0±0.2°、21.1±0.2°、25.9±0.2°、26.7±0.2°和35.1±0.2°；
所述阿普昔腾坦在以下2θ角度位置还具有特征峰：16.6±0.2°、19.8±0.2°、22.9±0.2°、26.2±0.2°、27.1±0.2°、27.7±0.2°、29.3±0.2°、30.0±0.2°、31.0±0.2°、32.7±0.2°和35.4±0.2°。
4.阿普昔腾坦晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用四种方法中的任意一种：
方法1)向阿普昔腾坦中加入良溶剂高温使其溶清，冷却析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型I；
所述良溶剂选自C3-C6酯、C3-C4酮、氯仿、四氢呋喃、甲基四氢呋喃中一种或多种混合；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点，优选为50-80℃；冷却后的温度选自0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为高温其在所述溶剂体系中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
方法2)向阿普昔腾坦中加入良溶剂高温使其溶清，高温下加入一定量的不良溶剂使体系仍然保持溶清，冷却析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型I；
所述良溶剂选自C3-C6酯、C3-C4酮、乙腈中一种或多种混合；
所述不良溶剂选自正己烷、正庚烷、甲苯中一种或多种混合；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点，优选为50-80℃；冷却后的温度为0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为高温其在所述溶剂体系中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述不良溶剂与良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
方法3)向阿普昔腾坦中加入预先混合好的良溶剂和不良溶剂混合液，高温使体系溶清，冷却析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型I；
所述良溶剂选自C3-C6酯、C3-C4酮、乙腈中一种或多种混合；
所述不良溶剂选自正己烷、正庚烷、甲苯中一种或多种混合；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点，优选为50-80℃；冷却后的温度为0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为高温其在所述溶剂体系中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述不良溶剂与良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
方法4)向阿普昔腾坦中加入良溶剂使其溶清，室温加水，搅拌下强制析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型I；
所述良溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或多种混合；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述溶剂体系中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述水与良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1。
5.阿普昔腾坦晶型III的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用4种方法中的任意一种：
方法1)向阿普昔腾坦中加入良溶剂高温使其溶清，高温下加入不良溶剂使体系仍然保持溶清，冷却析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型III；
所述良溶剂选自醚类溶剂，优选1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种混合；
所述不良溶剂选自C5-C8烷烃和芳香烃类溶剂，所述C5-C8烷烃优选为正己烷、环己烷、正庚烷，芳香烃类溶剂优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、卤代苯，所述不良溶剂可以选自单一溶剂或多种混合溶剂；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点，优选为60-90℃；冷却后的温度选自0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述良溶剂中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述不良溶剂与良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
方法2)向阿普昔腾坦中加入预先混合好的良溶剂和不良溶剂混合液，高温使体系溶清，冷却析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型III；
所述良溶剂选自醚类溶剂，优选1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种混合；
所述不良溶剂选自C5-C8烷烃和芳香烃类溶剂，所述C5-C8烷烃优选为正己烷、环己烷、正庚烷，芳香烃类溶剂优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、卤代苯，所述不良溶剂可以选自单一溶剂或多种混合溶剂；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点，优选为60-90℃；冷却后的温度选自0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述良溶剂中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述不良溶剂与良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
方法3)向阿普昔腾坦中加入良溶剂高温使其溶清，高温下加入不良溶剂进行强制析晶，冷却后并继续搅拌一段时间，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型III；
所述良溶剂选自醚类溶剂，优选1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种混合；
所述不良溶剂选自C5＝C8烷烃，优选为正己烷、环己烷、正庚烷；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点，优选为60-90℃；冷却后的温度选自0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述良溶剂中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述不良溶剂与良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
方法4)向阿普昔腾坦中加入良溶剂室温使其溶清，加入水强制析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型III；
所述良溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、丙腈中的一种或多种混合；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述良溶剂中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述水与良溶剂的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1。
6.阿普昔腾坦晶型IV的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用两种方法中的任意一种：
方法1)向阿普昔腾坦中加入N，N-二甲基甲酰胺使其溶清，高温下加入不良溶剂使体系仍然保持溶清，冷却析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型IV；
所述不良溶剂选自C5-C8烷烃和芳香烃类溶剂，所述C5-C8烷烃优选为正己烷、环己烷、正庚烷，芳香烃类溶剂优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、卤代苯，所述不良溶剂可以选自单一溶剂或多种混合溶剂；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点；冷却后的温度选自0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述良溶剂中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述不良溶剂与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1；
方法2)向阿普昔腾坦中加入预先混合的N，N-二甲基甲酰胺和不良溶剂混合液，高温使体系溶清，冷却析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型IV；
所述不良溶剂选自C5-C8烷烃和芳香烃类溶剂，所述C5-C8烷烃优选为正己烷、环己烷、正庚烷，芳香烃类溶剂优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、卤代苯，所述不良溶剂可以选自单一溶剂或多种混合溶剂；
所述高温选自40℃-溶剂体系的沸点；冷却后的温度选自0-30℃，优选为室温；
所述溶液中，阿普昔腾坦的量为室温其在所述良溶剂中的溶解度的0.1-1倍，优选为0.5-1倍，更优选为0.8-1倍；
所述不良溶剂与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为0.1-100∶1，优选为0.5-50∶1，更优选为0.5-20∶1。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的一种或多种权利要求1-3中任一项所述的阿普昔腾坦的晶型III、晶型IV或晶型V，以及至少一种药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂或注射制剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或散剂的固体口服制剂。
10.权利要求1-3中任一项所述的阿普昔腾坦的晶型III、晶型IV或晶型V或权利要求7-9中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗高血压、肺动脉高压、冠心病、心力衰竭、肾和心肌萎缩、肾衰竭、脑缺血、脑血管痉挛、痴呆、偏头痛、蛛网膜下腔出血、雷纳氏症候群、门静脉高压症、动脉粥样硬化、血管成形术后的再狭窄、癌症、哮喘的药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210420 |