CN109384738B - 一种4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮的制备方法 - Google Patents
一种4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种4‑(4‑氨基苯基)***啉‑3‑酮(Ⅱ)的制备方法。利用羟基乙腈和1,2‑二卤乙烷发生取代反应制备卤代乙基氧基乙腈Ⅳ,然后与对硝基苯胺Ⅲ经取代反应、酸性下环化生成4‑(4‑硝基苯基)***啉‑3‑酮Ⅴ,4‑(4‑硝基苯基)***啉‑3‑酮Ⅴ经氢化还原得到4‑(4‑氨基苯基)***啉‑3‑酮Ⅱ。本发明所用原料价廉易得,成本低;工艺路线简洁,安全环保;所设计的各步反应选择性高、产率高,为高纯度4‑(4‑氨基苯基)***啉‑3‑酮的制备提供了保证,有利于高纯度利伐沙班的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种***啉-3-酮衍生物的制备方法,属于医药生物化工领域。
背景技术
利伐沙班,英文名为Rivaroxaban,是一种新的口服抗凝药物,通过口服吸收,疗效长久,用于防治静脉血栓,治疗范围宽且无需常规凝血功能监测。为拜耳公司研发的全球第一个直接Xa因子抑制剂,于2011年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺血栓的形成,也可以预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒和非中枢神经***性栓塞,降低冠状动脉综合症复发风险。其2011年至2016年的市场销售额迅速增长,也已超过55.6亿美元,使其成为心血管药物发展史上一新的里程碑,因此,开发高纯度、低成本的利伐沙班的制备方法具有重要意义。
利伐沙班(Ⅰ)的结构式如下:
其中,4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮(Ⅱ)是合成利伐沙班的关键中间体,目前4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮的主要合成路线如下:
一、利用对氨基碘苯经溴苄保护得到N,N-二苄基对氨基碘苯,然后和***啉-3-酮反应制备4-(4-二苄基氨基苯基)***啉-3-酮,氢解脱苄基得到4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮,描述为如下合成路线1(参见CN101772496A):
该方法原料对氨基碘苯价格较高,和***啉-3-酮反应所用催化剂和碱性二胺配体的量大,总收率低,不利于工业化生产。
二、利用N-(2-羟基乙基)苯胺于高浓度氢氧化钠溶液中,和氯乙酰氯经反应制备4-苯基***啉-3-酮,然后于混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮,还原后得到4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮,描述为如下合成路线2(参见CN102822167A):
该方法使用混酸硝化时,废水量大,不利于环保。另外硝化反应选择性不高,存在邻位硝化副产物,难以彻底分离,最终导致利制备的伐沙班杂质较多。
三、利用苯胺和氯乙基氧基乙酰氯或溴乙基氧基乙酰氯为原料,经缩合、环合得到4-苯基***啉-3-酮,然后于混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮,还原后得到4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮,描述为如下合成路线3(参见CN103804221A):
该方法所用原料氯乙基氧基乙酰氯、溴乙基氧基乙酰氯价格较高,另外存在混酸硝化的不足。
四、利用对硝基卤化苯和乙醇胺、氯乙酰氯“一锅法”制备4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮,还原后得到4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮,描述为如下合成路线4(参见CN103980221A):
该方法所用原料价格相对便宜,并克服了混酸硝化的不足。但是对硝基卤化苯的活性较高,对硝基卤化苯和乙醇胺反应生成产物对硝基苯胺基乙醇的同时,生成少量副产物对硝基苯氧基乙胺,产物对硝基苯胺基乙醇和副产物对硝基苯氧基乙胺继续和氯乙酰氯进一步缩合导致一系列的副产物,见合成路线5所示,不利于制备高纯度4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮。
综上所述,建立一种安全环保、低成本、高纯度的4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮生产方法,为利伐沙班的成本降低和纯度提高具有重要意义,故提出本发明。
发明内容
针对现有技术中存在的不足,本发明提供一种低成本、高纯度的4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮的制备方法,该方法所用原料价廉易得,工艺路线简洁、选择性和产率高,所制备得到的产物具有较高的纯度。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致,具有相同的指代关系。
本发明技术方案如下:
一种高纯度4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮(Ⅱ)的制备方法,包括步骤如下:
(1)于溶剂A中、在碱的催化作用下,羟基乙腈和1,2-二卤乙烷经取代反应制得卤代乙基氧基乙腈(Ⅳ);
其中,X为Cl或Br;
(2)于溶剂B中、在碱的催化作用下,对硝基苯胺(Ⅲ)和所述的卤代乙基氧基乙腈(Ⅳ)发生取代反应,所得取代产物于酸性条件下经环化生成4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮(Ⅴ);
(3)4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮(Ⅴ)于溶剂C中、在催化剂作用下,经氢化还原得到4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮(Ⅱ)。
根据本发明优选的,步骤(1)中所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯中的一种或两种以上的组合。当使用1,2-二氯乙烷为溶剂A时,其同时也是反应物。
根据本发明优选的,步骤(1)中所述溶剂A与羟基乙腈的质量比为2:1-10:1。
根据本发明优选的,步骤(1)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾或醋酸钠中的一种或两种以上的组合。
根据本发明优选的,步骤(1)中所述1,2-二卤乙烷为1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷或1-氯-2-溴乙烷中的一种。
根据本发明优选的,步骤(1)中所述1,2-二卤乙烷、碱和羟基乙腈的摩尔比为(1.0-10.0):(1.0-2.0):1。
根据本发明优选的,步骤(1)中所述取代反应温度为30-80℃。反应时间为1-10小时。
优选的,步骤(1)中所述取代反应温度为35-70℃。反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的,步骤(2)中所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜或环丁砜中的一种或两种以上的组合。
根据本发明优选的,步骤(2)中所述溶剂B与对硝基苯胺的质量比为2:1-10:1。
根据本发明优选的,步骤(2)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠或醋酸钙中的一种或两种以上的组合。
根据本发明优选的,步骤(2)中所述卤代乙基氧基乙腈(Ⅳ)、对硝基苯胺、碱的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1。
根据本发明优选的,步骤(2)中所述取代反应温度为20-100℃。反应时间为1-10小时。
优选的,步骤(2)中所述取代反应温度为50-90℃。反应时间为2-6小时。
根据本发明优选的,步骤(2)中所述酸性条件是通过加入酸的水溶液提供的,所述酸的水溶液为质量浓度为10-98%的盐酸、硝酸、硫酸或磷酸水溶液中的一种或多种的组合;所述溶质酸的质量为对硝基苯胺的质量的2-20%。
根据本发明优选的,步骤(2)中所述环化反应温度为20-80℃。反应时间为1-10小时。
根据本发明优选的,步骤(2)取代反应中还加入相转移催化剂,所述相转移催化剂为含有碘离子的相转移催化剂;优选的,所述相转移催化剂为四丁基碘化铵;所述相转移催化剂的质量为对硝基苯胺质量的0.5-2%。
根据本发明优选的,步骤(2)中所述取代反应包括步骤如下:将对硝基苯胺和碱溶于溶剂B中,得混合液;向上述混合液中滴加卤代乙基氧基乙腈(Ⅳ)进行取代反应。此处向混合液中滴加卤代乙基氧基乙腈,易于控制温度,有效保障反应的选择性。
根据本发明优选的,步骤(2)中所述环化反应包括步骤如下:将取代产物溶于溶剂D中,得混合液;将混合液滴加入酸的水溶液中发生环化反应,生成4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮(Ⅴ)。此处将混合液滴加入酸的水溶液中,易于高的反应选择性,因为成环需要酸做催化剂,活化氰基,然后氨基和活化的氰基加成,而成环,故取代产物向酸溶液中滴加,有利于保持低的取代产物浓度和高的催化剂浓度,有利于反应进行,并保障选择性。
优选的,所述溶剂D为异丙醇、乙醇、正丁醇、仲丁醇中的一种或两种以上的组合,所述溶剂D与对硝基苯胺的质量比为3:1-8:1。
根据本发明优选的,步骤(3)中所述溶剂C为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种或两种以上的组合。
根据本发明优选的,步骤(3)中所述溶剂C和4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮的质量比为(2.0-10.0):1。
根据本发明优选的,步骤(3)中所述催化剂为质量含量为5wt%钯炭或50wt%兰尼镍。
根据本发明优选的,步骤(3)中所述催化剂的质量为4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮的质量的0.5-50%。
根据本发明优选的,步骤(3)中所述氢化还原反应的温度为20-100℃,氢气压力为1-20个大气压。氢化还原反应3-10小时。
优选的,步骤(3)中所述氢化还原反应的温度为20-60℃。
本发明的方法描述如下:
本发明的技术特点和优益效果:
1、本发明利用羟基乙腈和1,2-二卤乙烷发生取代反应制备卤代乙基氧基乙腈Ⅳ,然后与对硝基苯胺Ⅲ经取代反应、酸性下环化生成4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮Ⅴ,4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮Ⅴ经氢化还原得到4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮Ⅱ。
2、本发明所用原料价廉易得,工艺路线简洁,废水产生量少,安全环保。本发明充分体现了API质量源于设计的理念,所设计的各步反应选择性高,羟基乙腈和1,2-二卤乙烷反应生成的少量双取代副产物可以通过蒸馏而方便地除去;卤代乙基氧基乙腈与对硝基苯胺的取代反应选择性为100%,而酸性下环化时,只有氨基和氰基的加成-水解反应发生,即氨基进攻氰基,成环,形成亚胺碳氮双键,亚胺水解形成羰基,4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮的选择性高,选择性大于99.5%,使得后续分离纯化更为简洁,为高纯度4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮的制备提供了保证,有利于高纯度利伐沙班的工业化生产。
3、本发明制备步骤中每步生成的产物的产率和纯度都很高,且最终制备得到的4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮Ⅱ的产率高达96.4%,纯度高达99.9%。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明,但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“%”均为质量百分比,特别说明的除外。
实施例1:氯乙基氧基乙腈(Ⅳ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的1升四口烧瓶中,加入142.5克(1.0摩尔)质量浓度为40%羟基乙腈、300克二氯甲烷、120克1,2-二氯乙烷和145克碳酸钾,加热,38-40℃下回流反应5小时,过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤两次,每次50克。分层,水层用二氯甲烷萃取3次,每次用30克二氯甲烷,合并有机相,有机相用30克水洗一次,蒸馏有机相回收二氯甲烷,然后减压蒸馏,得79.2克氯乙基氧基乙腈(Ⅳ1),收率66.3%,GC纯度为99.8%。
GC-MS分析结果(EI+,m/z):119:121=3:1。
实施例2:氯乙基氧基乙腈(Ⅳ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的1升四口烧瓶中,加入142.5克(1.0摩尔)质量浓度为40%羟基乙腈、300克1,2-二氯乙烷和120克碳酸钠,加热,60-65℃下反应5小时,过滤,滤饼用1,2-二氯乙烷洗涤两次,每次50克。分层,水层用1,2-二氯乙烷萃取3次,每次用30克,合并有机相,有机相用30克水洗一次,蒸馏有机相回收1,2-二氯乙烷,然后减压蒸馏,得92.5克氯乙基氧基乙腈(Ⅳ1),收率77.4%,GC纯度为99.9%。
实施例3:氯乙基氧基乙腈(Ⅳ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的1升四口烧瓶中,加入142.5克(1.0摩尔)质量浓度为40%羟基乙腈、400克二氯甲烷、150克1-氯-2-溴乙烷和145克碳酸钾,加热,38-40℃下回流反应4小时,过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤两次,每次50克。分层,水层用二氯甲烷萃取3次,每次用30克二氯甲烷,合并有机相,有机相用30克水洗一次,蒸馏有机相回收二氯甲烷和过量1-氯-2-溴乙烷,然后减压蒸馏,得103.2克氯乙基氧基乙腈(Ⅳ1),收率86.4%,GC纯度为99.8%。
实施例4:溴乙基氧基乙腈(Ⅳ2)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的1升四口烧瓶中,加入142.5克(1.0摩尔)40%质量浓度为羟基乙腈、400克二氯甲烷、205克1,2-二溴乙烷和145克碳酸钾,加热,60-65℃下回流反应3小时,过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤两次,每次50克。分层,水层用二氯甲烷萃取3次,每次用30克二氯甲烷,合并有机相,有机相用30克水洗一次,蒸馏有机相回收二氯甲烷,然后减压蒸馏,得151.7克溴乙基氧基乙腈(Ⅳ2),收率92.5%,GC纯度为99.9%。
GC-MS分析结果(EI+,m/z):163:165=1:1
实施例5:4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮(Ⅴ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中,加入69.0克(0.5摩尔)对硝基苯胺、300克DMF、70克碳酸钾、0.5克四丁基碘化铵,加热,并保持內温70-80度之间,由恒压滴液漏斗慢慢滴入68.5克实施例3制备的氯乙基氧基乙腈,滴加完毕后,85-90℃搅拌5小时。冷却至50℃,过滤,并用50克DMF洗涤滤饼,合并滤液,减压蒸馏回收DMF,然后向剩余物中加入350克异丙醇,转移至恒压滴液漏斗中。在另一个500毫升四口烧瓶中,加入10克30%浓盐酸,并保持內温10-15度之间,由恒压滴液漏斗慢慢滴入所得溶液,滴毕,30-35℃搅拌3小时。冷却至室温,用10%氢氧化钠水溶液中和体系pH值为6-7,过滤,干燥得102.8克淡黄色固体粉末4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮,收率92.6%,HPLC纯度为99.8%。
所得产品的核磁数据为:1HNMR(400MHz,氘代DMSO)δ:3.86,t,2H,4.07,t,2H,4.38,s,2H,7.65,d,2H,8.28,d,2H。
实施例6:4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮(Ⅴ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中,加入13.8克(0.1摩尔)对硝基苯胺、100克DMF、15克碳酸钾、0.2克四丁基碘化铵,加热,并保持內温50-55度之间,由恒压滴液漏斗慢慢滴入18克实施例4制备的溴乙基氧基乙腈,滴加完毕后,65-70℃搅拌4小时。冷却至50℃,过滤,并用50克DMF洗涤滤饼,合并滤液,减压蒸馏回收DMF,然后向剩余物中加入75克异丙醇,转移至恒压滴液漏斗中。在另一个250毫升四口烧瓶中,加入5克50%浓硝酸,并保持內温10-15度之间,由恒压滴液漏斗慢慢滴入所得溶液,滴毕,30-35℃搅拌3小时,冷却至室温,用10%氢氧化钠水溶液中和体系pH值为6-7,过滤,干燥得21.2克淡黄色固体粉末4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮,收率95.2%,HPLC纯度为99.9%。
实施例7:4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮(Ⅱ)的制备
向250毫升不锈钢压力釜中,加入22.2克实施例5制备的(0.1摩尔)4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮、100克异丙醇、6.5克质量含量为50%兰尼镍(含水50%),氮气置换3次后,于内温50-55℃,氢气压力10-15个大气压下搅拌反应5小时,冷却至室温,过滤回收催化剂,用20克异丙醇洗涤滤饼,滤液回收异丙醇,剩余物加入30克异丙醚洗涤,得到18.5克4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮,收率96.4%,HPLC纯度为99.9%。
所得产品的核磁数据为:1HNMR(400MHz,氘代DMSO)δ:3.68,t,2H,3.82,NH,2H,4.01,t,2H,4.31,s,2H,6.71,d,2H,7.09,d,2H。
实施例8:4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮(Ⅱ)的制备
向250毫升不锈钢压力釜中,加入22.2克实施例6制备的(0.1摩尔)4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮、100克四氢呋喃、0.5克质量含量为5%钯碳催化剂(含水50%),氮气置换3次后,于内温30-40℃,氢气压力5-8个大气压下搅拌反应5小时,冷却至室温,过滤回收催化剂,用20克四氢呋喃洗涤滤饼,滤液回收四氢呋喃,剩余物加入30克异丙醚洗涤,得到18.2克4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮,收率94.7%,HPLC纯度为99.9%。
本发明不限于上述实施例。
对比例1:氯乙基氧基乙腈(Ⅳ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的1升四口烧瓶中,加入14.3克(0.1摩尔)质量浓度为40%羟基乙腈、50克二氯甲烷、12克1,2-二氯乙烷和14.5克碳酸钾,加热,25℃下搅拌反应7小时,过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤两次,每次20克。分层,水层用二氯甲烷萃取3次,每次用20克二氯甲烷,合并有机相,有机相用30克水洗一次,蒸馏有机相回收二氯甲烷和未反应的1,2-二氯乙烷,然后减压蒸馏,得3.2克氯乙基氧基乙腈(Ⅳ1),收率26.8%,GC纯度为99.6%。由此对比例可知,取代反应温度对氯乙基氧基乙腈(Ⅳ1)的收率有重要影响。
对比例2:4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮(Ⅴ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中,加入13.8克(0.1摩尔)对硝基苯胺、100克DMF、15克碳酸钾、0.2克四丁基碘化铵,加热,并保持內温50-55度之间,由恒压滴液漏斗慢慢滴入18克实施例4制备的溴乙基氧基乙腈,滴加完毕后,65-70℃搅拌4小时。冷却至50℃,过滤,并用50克DMF洗涤滤饼,合并滤液,减压蒸馏回收DMF,然后向剩余物中加入75克异丙醇,转移至恒压滴液漏斗中。在另一个250毫升四口烧瓶中,加入10克异丙醇,2克10%盐酸,并保持內温10-15度之间,由恒压滴液漏斗慢慢滴入所得溶液,滴毕,30-35℃搅拌3小时,冷却至室温,用10%氢氧化钠水溶液中和体系pH值为6-7,过滤,干燥得13.1克淡黄色固体粉末4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮,收率58.6%,HPLC纯度为98.1%。由此对比例可知,酸催化剂的用量对4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮(Ⅴ)的收率和纯度具有重要的影响。
对比例3:4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮(Ⅴ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中,加入13.8克(0.1摩尔)对硝基苯胺、100克DMF、15克碳酸钾、0.2克四丁基碘化铵,加热,并保持內温50-55度之间,由恒压滴液漏斗慢慢滴入18克实施例1制备的氯乙基氧基乙腈,滴加完毕后,65-70℃搅拌4小时。冷却至50℃,过滤,并用50克DMF洗涤滤饼,合并滤液,减压蒸馏回收DMF,然后向剩余物中加入75克异丙醇,2克30%浓盐酸,30-35℃搅拌3小时,冷却至室温,用10%氢氧化钠水溶液中和体系pH值为6-7,过滤,干燥得14.4克淡黄色固体粉末4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮,收率64.1%,HPLC纯度为98.3%。
由此对比例可知,加料方式对4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮(Ⅴ)的收率和纯度具有重要的影响。
Claims (8)
1.一种4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮(Ⅱ)的制备方法,包括步骤如下:
(1)于溶剂A中、在碱的催化作用下,羟基乙腈和1,2-二卤乙烷经取代反应制得卤代乙基氧基乙腈(Ⅳ);
所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯中的一种或两种以上的组合;所述取代反应温度为30-80℃;
其中,X为Cl或Br;
(2)于溶剂B中、在碱的催化作用下,对硝基苯胺(Ⅲ)和所述的卤代乙基氧基乙腈(Ⅳ)发生取代反应;所述取代反应步骤如下:将对硝基苯胺和碱溶于溶剂B中,得混合液;向上述混合液中滴加卤代乙基氧基乙腈(Ⅳ)进行取代反应;所述取代反应中还加入相转移催化剂,所述相转移催化剂为四丁基碘化铵,所述相转移催化剂的质量为对硝基苯胺质量的0.5-2%;所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜或环丁砜中的一种或两种以上的组合;所述取代反应温度为20-100℃;
将取代产物溶于溶剂D中,得混合液;将混合液滴加入酸的水溶液中发生环化反应,生成4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮(Ⅴ);所述溶剂D为异丙醇、乙醇、正丁醇、仲丁醇中的一种或两种以上的组合;所述环化反应温度为20-80℃;所述酸的水溶液为质量浓度为10-98%的盐酸、硝酸、硫酸或磷酸水溶液中的一种或多种的组合;所述酸的水溶液中溶质酸的质量为对硝基苯胺的质量的2-20%;
(3)将制得的4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮(Ⅴ)于溶剂C中、在催化剂作用下,经氢化还原得到4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮(Ⅱ):所述溶剂C为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种或两种以上的组合;所述催化剂为质量含量为5wt%钯炭或50wt%兰尼镍;所述氢化还原反应的温度为20-100℃,氢气压力为1-20个大气压;
2.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮(Ⅱ)的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述溶剂A与羟基乙腈的质量比为2:1-10:1。
3.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮(Ⅱ)的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述1,2-二卤乙烷为1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷或1-氯-2-溴乙烷中的一种;步骤(1)中所述1,2-二卤乙烷、碱和羟基乙腈的摩尔比为(1.0-10.0):(1.0-2.0):1。
4.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮(Ⅱ)的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述取代反应温度为35-70℃。
5.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮(Ⅱ)的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述溶剂B与对硝基苯胺的质量比为2:1-10:1;所述卤代乙基氧基乙腈(Ⅳ)、对硝基苯胺、碱的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1。
6.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮(Ⅱ)的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述取代反应温度为50-90℃。
7.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮(Ⅱ)的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述溶剂C和4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮的质量比为(2.0-10.0):1。
8.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮(Ⅱ)的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述催化剂的质量为4-(4-硝基苯基)***啉-3-酮的质量的0.5-50%。
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