CN102603665A - 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的一种合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种抗凝新药利伐沙班的重要中间体-4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法,属于化学合成领域,其具体步骤包括:1)对硝基苯胺和二卤素***经环化制得4-(4-硝基苯基)-吗啉;2)4-(4-硝基苯基)-吗啉与有机过氧化氢在催化剂的作用下生成4-(4-硝基苯基)-吗啉酮;3)4-(4-硝基苯基)-吗啉酮在催化剂的作用下还原为4-(4-氨基苯基)-吗啉酮,3个步骤摩尔收率在49%(以对硝基苯胺计算)以上。本发明所提供的合成方法具有原料易得、价格低廉、操作步骤简单、反应环境温和、“三废”易于处理等特点,适合工业化大生产。
Description
一、技术领域
本发明属于化学合成领域,特别涉及一种利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法。
二、技术背景
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的化学结构式如下:
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(4-(4-Aminophenyl)-3-Morpholinone,以下简称APMP)是合成新型抗凝剂利伐沙班(rivaroxaban)的重要中间体。
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮,是利伐沙班合成过程中的重要中间体,在查阅大量国内外文献资料的基础上,我们对文献报道的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法进行了总结,发现有如下几种,我们对各种方法从反应原料价格,反应过程复杂程度,反应条件要求的高低,可操作性,三废多少等方面进行了比较如下:
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮目前存在的合成路线:
(1)Wehner等于2004年在题名为Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors的欧洲专利EP1479675A1中公开的。
对氟硝基苯与吗啉反应生成4-(4-苯基)吗啉,然后将4-(4-硝基苯基)吗啉用高锰酸钾氧化生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮,最后用氯化锡将4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮,该方法反应条件易于满足,高锰酸钾氧化和氯化锡还原都是较成熟的工艺,反应步骤较少,但所用试剂价格较高,毒性较大,不利于降低终产物的价格。
(2)Straub等于2001年在题名为Substituted oxazolidino-nes and their use in the field of bloodcoagulation的欧洲专利WO0147919中公开的。
3-吗啉酮在氢氧化钠的存在下与对氟硝基苯反应生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮,然后采用工业上常用的钯碳还原法,将其还原为目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。该方法只有两步反应,反应步骤较少,且 反应所用钯碳还原等工艺都比较成熟因而终产率较高。但是它存在反应所需原料不易购得,价格较贵等缺点,不适于工业化大生产。
(3)Werner等于2004年在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters上发表的文章Chlorothiophenecarboxamides as P1 surrogates of inhibitors of blood coagulation factor Xa的中介绍的。
N-(2-氯乙氧基)乙酰基对硝基苯胺在碳酸钾作用下成环生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮,然后经钯碳还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。此方法整体上采用的是分子内成环,反应步骤较少,只有两步反应,反应过程较简单条件较温和,终产率较高。反应所需原料难于购买价格较高,且如果自己制备较为麻烦。
(4)C托马斯等于2004年在题名为制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法的中国专利CN200480026537.X中公开的方法。
2-苯胺基乙醇与氯乙酰氯经一步反应成环,生成4-苯基-3-吗啉酮,然后经硝化反应生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮,最后经钯碳还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。该方法反应所需原料较易买,反应所需条件较温和,但2-苯胺基乙醇的价格仍然比较高,并且反应中采用2-苯胺基乙醇与氯乙酰氯经一步反应成环,对反应的操作要求较高,不适于工业化大生产的要求。成环过程中对氯乙酰氯的消耗较大,造成原料浪费,三废增多。氯乙酰氯价格较高势必提高终产物的成本,最后也不符合环保的要求。
(5)Song等于2006年在题名为Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors的欧洲专利EP2006063113中公开,如下:
对氨基碘代苯在碘化亚铜的催化下与3-吗啉酮反应直接生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。该反应路线简短,只有一步反应,且产率较高。然而反应过程中涉及的对氨基碘代苯,3-吗啉酮均价格较高,且如果自己制备,会很麻烦,不适于工业化大生产的要求。
(6)D.多尔施等于2004年在题名为N-芳基吗啉酮的制备方法的中国专CN200480022581.3中公开的。
5-氯-2,3-二氢-1,4-二氢杂环己二烯与4-硝基苯胺在温度为80℃反应,得2-(2-氯乙氧基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺,然后在碳酸钾存在条件下环和生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮。此路线反应步骤有两步,产率较高,但是所涉及的原料同样价格较高,不适于工业化大生产的要求。
三、发明内容
本发明在总结以上6种合成路线上,以对硝基苯胺和二卤***为原料生成4-(4-硝基苯基)-吗啉,采用氧化氢在少量催化下将4-(4-硝基苯基)-吗啉氧化为4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮,再用还原催化剂将其还原成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。具体反应化学式如下:
反应的具体步骤为:
1.将对硝基苯胺和二卤素***按照一定的比例加入反应釜,加热回流,反应1-3小时,待反应完成后,自然或急速冷却,有固体析出,过滤,用乙酸乙酯和丙酮洗涤固体,干燥,得4-(4-硝基苯基)-吗啉。
2.将4-(4-硝基苯基)-吗啉、过氧化氢和催化剂按照一定比例加入反应釜,加热回流,反应2-10小时。待反应完成后加入活性炭,搅拌15-30分钟,过滤,滤去固体,滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤,加入无水硫酸镁静置干燥,过滤除去固体,滤液旋蒸,上层析柱,收集含有4-(4-硝基苯基)-吗啉酮片段的冲洗液,旋蒸,得到4-(4-硝基苯基)-吗啉酮固体。
3.将4-(4-硝基苯基)-吗啉酮与催化剂和溶剂加入反应釜,加热回流3-15小时,待反应完成后加入活性炭,搅拌15-30分钟,过滤,滤去固体,滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤,加入无水硫酸镁静置干燥,过滤除去固体,滤液旋蒸,上层析柱,收集4-(4-氨基苯基)-吗啉酮片段,旋蒸,得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮固体。用丙酮进行重结晶,得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮晶体。
四、具体实施方式
实例一
将13.8g(0.1mol)对硝基苯胺和17.7g(0.12mol)二氯***加入反应釜,加热回流,反应2.5小时,待反应完成后,急速冷却,有固体析出,过滤,用乙酸乙酯和丙酮洗涤固体,干燥,得4-(4-硝基苯基)-吗啉17.1g,产率82%。
将20.8g(0.1mol)4-(4-硝基苯基)-吗啉、22.5g(0.25mol)叔丁基过氧化氢和2.3g乙酰乙酸乙酯锰盐和适量四氢呋喃加入反应釜,加热回流,反应4.5小时。待反应完成后加入活性炭,搅拌30分钟,过滤,滤去固体,滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤,加入无水硫酸镁静置干燥,过滤除去固体,滤液旋蒸,上层析 柱,收集含有4-(4-硝基苯基)-吗啉酮片段的冲洗液,旋蒸,得到4-(4-硝基苯基)-吗啉酮固体18.4g,收率83%。
将22.2(0.1mol)4-(4-硝基苯基)-吗啉酮与6g铁粉和适量N,N-二甲基甲酰胺加入反应釜,加热回流3小时,待反应完成后加入活性炭,搅拌15分钟,过滤,滤去固体,滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤,加入无水硫酸镁静置干燥,过滤除去固体,滤液旋蒸,上层析柱,收集4-(4-氨基苯基)-吗啉酮片段,旋蒸,得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮固体14.0g,收率73%。用丙酮进行重结晶,得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮晶体。
实例二
将13.8g(0.1mol)对硝基苯胺和25.7g(0.11mol)二溴***加入反应釜,加热回流,反应3小时,待反应完成后,自然冷却,有固体析出,过滤,用乙酸乙酯和丙酮洗涤固体,干燥,得4-(4-硝基苯基)-吗啉16.9g,产率81%。
将20.8g(0.1mol)4-(4-硝基苯基)-吗啉、22.8g(0.3mol)异丙基过氧化氢和2.1g乙酰乙酸乙酯锰盐和适量四氢呋喃加入反应釜,加热回流,反应3.5小时。待反应完成后加入活性炭,搅拌15分钟,过滤,滤去固体,滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤,加入无水硫酸镁静置干燥,过滤除去固体,滤液旋蒸,上层析柱,收集含有4-(4-硝基苯基)-吗啉酮片段的冲洗液,旋蒸,得到4-(4-硝基苯基)-吗啉酮固体18.9g,收率85%。
将22.2(0.1mol)4-(4-硝基苯基)-吗啉酮与4g镍粉和适量四氢呋喃加入反应釜,加热回流6小时,待反应完成后加入活性炭,搅拌15分钟,过滤,滤去固体,滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤,加入无水硫酸镁静置干燥,过滤除去固体,滤液旋蒸,上层析柱,收集4-(4-氨基苯基)-吗啉酮片段,旋蒸,得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮固体15.6g,收率81%。用丙酮进行重结晶,得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮晶体。
实例三
将13.8g(0.1mol)对硝基苯胺和20.3g(0.14mol)二氯***加入反应釜,加热回流,反应1小时,待反应完成后,急速冷却,有固体析出,过滤,用乙酸乙酯和丙酮洗涤固体,干燥,得4-(4-硝基苯基)-吗啉17.9g,产率86%。
将20.8g(0.1mol)4-(4-硝基苯基)-吗啉、16.7g(0.16mol)特戊基过氧化氢和5.7g 4-环己基丁酸锰盐和适量1,4-二氧六环加入反应釜,加热回流,反应4小时。待反应完成后加入活性炭,搅拌15分钟,过滤,滤去固体,滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤,加入无水硫酸镁静置干燥,过滤除去固体,滤液旋蒸,上层析柱,收集含有4-(4-硝基苯基)-吗啉酮片段的冲洗液,旋蒸,得到4-(4-硝基苯基)-吗啉酮固体18.5g,收率83%。
将22.2(0.1mol)4-(4-硝基苯基)-吗啉酮与1g钌粉和适量N,N-二甲基乙酰胺加入反应釜,加热回流3小时,待反应完成后加入活性炭,搅拌15分钟,过滤,滤去固体,滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤,加入无水硫酸镁静置干燥,过滤除去固体,滤液旋蒸,上层析柱,收集4-(4-氨基苯基)-吗啉酮片段,旋蒸,得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮固体16.8g,收率87%。用丙酮进行重结晶,得到4-(4-氨基苯基)-吗啉酮晶体。
Claims (9)
1.本发明涉及一种新型抗凝剂利伐沙班的重要中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法,其具体步骤为:对硝基苯胺和二卤素***为原料,经过环化、氧化和还原制得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
2.权利要求1所述二卤素***指的是二氯***和二溴***;
3.权利要求1所述的环化过程指的是对硝基苯胺与二卤素***按一定比例,无溶剂条件下加热回流。
4.权利要求1和3所述的环化过程中加热回流的时间为1~3小时;加热回流后的后处理为:自然冷却或急速冷却,有白色或淡黄色固体析出,过滤,固体用乙酸乙酯和丙酮洗涤,自然晾干或烘干,得到的产品为4-(4-硝基苯基)-吗啉。
5.权利要求1所述的氧化过程指的是4-(4-硝基苯基)-吗啉与过氧化氢在催化剂的作用下将4-(4-硝基苯基)-吗啉氧化为4-(4-硝基苯基)-吗啉酮。
6.权利要求1和5所述的过氧化氢具体指的是叔丁基过氧化氢、异丙基过氧化氢、1,1,3,3-四甲基丁基过氧化氢、叔己基过氧化氢、特戊基过氧化氢;催化剂指的是乙酰乙酸乙酯锰盐、4-环己基丁酸锰盐;溶剂指的是四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺;反应温度与所选择的溶剂的沸点一致;反应时间为2~10小时。
7.权利要求1和6所述的氧化过程在经过加热后,其后处理为:在反应结束后,停止加热,加入活性炭,搅拌15~30分钟,过滤,滤去固体,滤液用饱和碳酸钠水溶液洗涤,加入无水硫酸镁静置10分钟后,过滤除去固体,旋蒸,上层析柱,收集含有4-(4-硝基苯基)-吗啉酮片段的冲洗液,旋蒸,得到4-(4-硝基苯基)-吗啉酮固体。
8.权利要求1所述的还原反应指的是4-(4-硝基苯基)-吗啉酮在催化剂的作用下还原为4-(4-氨基苯基)-吗啉酮。
9.权利要求1和8所述的还原过程中所使用的催化剂指的是铁粉、钯/碳、钌、镍粉;溶剂指的是四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺;反应时间为3~15小时;反应温度为反应溶剂的沸点。
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