JP5757492B2 - 製剤用核粒子 - Google Patents

Description

本発明は、有効成分（医薬活性成分）を含む皮膜を表面に形成するための製剤用核粒子に関する。

製剤の製造技術の一つとして、核粒子を流動状態とし、その状態において薬剤（有効成分）単独又はそれと賦形剤との混合物を投入し、核粒子表面にその薬剤又は混合物をコーティングする手法が採用されている。この場合、核粒子には、１）一般に粒径が均一で球状であること、２）コーティング工程において、核粒子が割れない（所定の機械的強度を有する）ことが要求される。

従来から知られている核粒子としては、主に有機材料が使用されている。例えば、結晶セルロース単独の核粒子（特許文献１）、糖単独の核粒子（特許文献２）、糖と結晶セルロースからなる核粒子（特許文献３）、糖と澱粉からなる核粒子（特許文献４）、糖アルコール、ビタミンＣ及び塩化ナトリウムの群より選ばれた１種を用いる核粒子（特許文献５）等がある。

しかしながら、特許文献１〜４の核粒子においては、いずれも酸に対して不安定な薬剤を安定させるため、薬剤のコーティングに先立って予め核粒子の表面に塩基性物質（例えば炭酸マグネシウム）及び有機バインダーを含む層のコーティングを行わなければならない。

また、特許文献１の結晶性セルロース単独の核粒子では、経口投与後の消化管（特に胃）内での崩壊に長時間を要するため、その核粒子表面への薬剤のコーティングが不適当であると、薬剤が完全に溶解せず、消化管で所望の吸収が達成できなくなる。

特許文献２〜５の核粒子では、糖又は塩化ナトリウムを用いることから、水分の浸透によって糖又は塩化ナトリウムが溶出して加工時の保形性が悪くなり、安定した徐放性が維持できなくなることがある。また、コーティングの際に水系溶液を用いると粒子どうしが凝集したり、造粒装置の器壁に付着しやすくなる。さらに、糖尿病患者へ投与する場合、その負荷が糖尿病の治療上問題となることがある。

さらに、特許文献２の糖単独の核粒子は、硬度が低いために薬剤をコーティングする工程で粒子が割れ、粉体化することがある。

特許文献４の糖と澱粉からなる核粒子では、硬度が十分でないことに加え、糖として針状結晶のショ糖を用いるために表面の凹凸が大きく、摩損度が大きい。また、特許文献４のように、糖として還元糖を用いる場合は、医薬有効成分としてアミノ化合物又は有機酸を用いると化学反応を起こし、褐変することが知られている。

加えて、特許文献１〜５のように、有機物を核粒子の構成材料として用いる場合は、加工温度に制限があることから、加工（乾燥）に長時間を要することがある。

特開平７−１７３０５０号公報 特開平６−２０５９５９号公報 特許第３２１９７８号 特開平９−１７５９９９号公報 特許第３４４７０４２号

従って、本発明の主な目的は、核粒子として要求される特性を備えつつ、化学的に安定で薬剤（医薬有効成分）との反応性が抑制ないしは防止された製剤用核粒子を提供することにある。

本発明者は、従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、特定の無機材料を核粒子として採用することにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。

１． 医薬有効成分を含む皮膜を表面に形成するための核粒子であって、
（１）前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、
（２）前記無機材料が、水に対して難溶性であり、
（３）前記無機材料の液性ｐＨが５〜８であり、
（４）前記核粒子中に医薬有効成分を含まず、
（５）前記核粒子の粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ ^２ 以上であり、
（６）前記核粒子が、前記無機材料を含む組成物を攪拌造粒法により湿式造粒して得られ、
（７）前記核粒子が、前記無機材料を９０重量％以上処方してなる、
ことを特徴とする製剤用核粒子。
２． 前記無機材料の平均粒径が０．１〜２０μｍである、前記項１に記載の製剤用核粒子。
３． 前記核粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、前記項１に記載の製剤用核粒子。
４． 前記核粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上１５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径１５０μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、前記項１に記載の製剤用核粒子。
５． 前記核粒子が、薬学的に許容される無機材料を１００重量％処方してなる、前記項１に記載の製剤用核粒子。
６． 無機材料が、２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下である、前記項１に記載の製剤用核粒子。
７． 前記無機材料が、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素、水酸化アルミニウム及びケイ酸アルミニウムの少なくとも１種である、前記項１に記載の製剤用核粒子。
８． 平均粒径が５０μｍ以上である、前記項１に記載の製剤用核粒子。
９． 無機材料が、式ＣａＨＰＯ_４・ｎＨ_２Ｏ（但し、ｎは、０≦ｎ≦０．５を示す。）で示されるリン酸水素カルシウムの微粒子を含み、
（１）前記微粒子の平均２次粒子径が１５μｍ以下であり、
（２）前記微粒子の静的嵩比容積が５ｍＬ／ｇ未満である、
前記項１に記載の製剤用核粒子。
１０． 前記微粒子の液性ｐＨが６〜８の範囲内にある、前記項９に記載の製剤用核粒子。
１１． 前記微粒子の結晶子径が３００Å以下である、前記項９に記載の製剤用核粒子。
１２． 前記微粒子の静的嵩比容積が４．８ｍＬ／ｇ以下である、前記項９に記載の製剤用核粒子。
１３． 前記微粒子を含む組成物を造粒して得られる、前記項９に記載の製剤用核粒子。
１４． 前記項１に記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む皮膜が形成されてなる薬物含有粒子。
１５． 前記皮膜が医薬有効成分及び賦形剤を含む、前記項１４に記載の薬物含有粒子。
１６． 前記項１に記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む皮膜を形成する工程を含む、薬物含有粒子の製造方法。

本発明の製剤用核粒子は、所定の無機材料から構成されており、且つ核粒子として要求される特性（単分散性、流動性、粒子硬度、液性等）を有していることから、化学的に安定で薬剤（医薬有効成分）との反応性を効果的に抑制ないしは防止することができる。このため、医薬有効成分を含む皮膜を表面に形成するための核粒子として好適に用いることができる。すなわち、本発明核粒子は、用いる医薬有効成分の種類は選ばないので、さまざまな医薬品に用いることができる。特に、無機材料としてリン酸水素カルシウム等を用いる場合は、前記反応性の抑制効果等がより確実に得られる。

本発明の製剤用核粒子は、医薬有効成分を含む皮膜を表面に形成するための核粒子であって、
（１）前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、
（２）前記無機材料が、水に対して難溶性であり、
（３）前記無機材料の液性ｐＨが５〜８である、
ことを特徴とする。

１．製剤用核粒子
本発明の製剤用核粒子は、当該粒子の表面に、医薬有効成分（医薬活性成分）を含む皮膜が形成される。すなわち、いわゆるコア・シェル構造を有する製剤に用いられる核粒子（以下「本発明核粒子」ともいう。）である。

本発明核粒子は、薬学的（薬理的）に許容される無機材料を含む。この無機材料は、水に対して難溶性のものを用いる。特に、２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下、特に１ｇ／１００ｍＬ以下である無機材料を好ましく用いることができる。水に溶解し得る材料では水の浸透によって保形性が低下することがあるのに対し、本発明では水に難溶性の無機材料を用いることによって、安定した保形性等を達成することができる。

また、本発明核粒子の無機材料は、液性ｐＨが５〜８、好ましくは６〜８、より好ましくは６．５〜７．５である。液性ｐＨが５を下回る場合又は８を上回る場合は、使用可能な医薬有効成分が限定されてしまい、適用の範囲が狭くなる。

無機材料の種類としては、水に難溶性でかつｐＨ５〜８であれば特に限定されず、製剤用として使用されている公知又は市販の無機材料も使用することができる。例えば、水に難溶性でかつｐＨ５〜８のリン酸塩、ケイ酸塩、酸化物及び水酸化物の無水物あるいは水和物の少なくとも１種を例示することができる。より具体的には、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素、水酸化アルミニウム及びケイ酸アルミニウムの少なくとも１種を好ましく用いることができる。

本発明核粒子中における無機材料の処方は特に制限されないが、通常８０重量％以上、特に９０重量％以上、さらに９５〜１００重量％とすることが望ましい。前記の範囲に設定することによって、優れた保形性等を発揮することができる。本発明核粒子中における無機材料の含有量が１００重量％未満である場合、前記無機材料以外の成分として一般的な医薬品添加剤（例えば、賦形剤、崩壊剤、防湿剤、安定化剤、結合剤等）の添加剤が含まれていても良い。この場合、本発明核粒子中に医薬有効成分を含まない態様（すなわち、医薬有効成分を含まない製剤用核粒子）も包含される。

本発明核粒子の形状は特に限定されず、例えば球状、筒状、板状、不定形状等のいずれであっても良いが、一般的には流動性等の見地より球状であることが望ましい。

本発明核粒子の硬度は、制限されないが、通常は２００ｇ／ｍｍ^２以上であることが望ましい。粒子硬度を上記範囲に設定することによって、医薬有効成分を含む皮膜を本発明核粒子表面に形成するコーティング工程において、核粒子が割れたり、粉化することをより効果的に防止することができる。この場合、硬度の上限値は限定的ではないが、一般的には３０００ｇ／ｍｍ^２程度とすれば良い。

本発明核粒子の平均粒径は、一般的には４５μｍ以上の範囲で適宜設定できるが、特に４５〜５００μｍ、さらには４５〜３５０μｍであることが好ましい。

また、粒度分布としては、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径４５μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）であることが望ましい。

従って、本発明では、例えば、以下のＡ）〜Ｃ）ような粒度分布をもつ核粒子を好適に採用することができる。

Ａ）粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径４５μｍ以上３５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径３５０μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）である核粒子

Ｂ）粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径４５μｍ以上１５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径１５０μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）である核粒子

Ｃ）粒径３５０μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径３５０μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）である核粒子

前記Ａ）又はＢ）の核粒子は、粒径が比較的小さく、例えば錠剤、散剤等として用いる場合は舌のザラツキ等がなく飲用しやすい薬剤を提供することができる。このような微細な核粒子は、有機系核粒子で実現することが困難ないし不可能であることから、無機材料の使用を前提とする本発明の大きな特徴である。また、前記Ｃ）の核粒子は、粒径が比較的大きく、例えばカプセル剤に充填するための薬剤に用いる核粒子として好適に用いることができる。

本発明核粒子の嵩密度は、一般的には０．２〜１．２ｇ／ｍＬ程度、特に０．４〜１．０ｇ／ｍＬとすることが、コーティング加工のし易さ等の見地より望ましい。

本発明核粒子（粉末）における安息角は、通常は４０度以下、特に３７度以下、さらには３５度以下とすることが、装置への均一な投入／排出という点、均一なコーティング層の形成の点等で好ましい。

本発明核粒子は、前記無機材料を含む組成物（原料粉末）を造粒して得られるものであることが好ましい。前記原料粉末中には前記無機材料のほか、必要に応じて前記で述べた添加剤が含まれていても良い。造粒方法は、例えば後記２．で説明する方法を好適に採用することができる。

本発明核粒子は、その表面に医薬有効成分を含む皮膜を形成することによって用いることができる。例えば、医薬有効成分を含む組成物を本発明核粒子表面にコーティングすることによって所定の薬物含有粒子（医薬品）を製造することができる。

医薬有効成分としては限定的でなく、例えば高脂血症薬、抗潰瘍薬、降圧剤、抗うつ薬、抗喘息薬、抗てんかん薬、抗アレルギー薬、抗菌薬、抗ガン剤、鎮痛薬、抗炎症薬、糖尿病薬、代謝拮抗薬、骨粗しょう症薬、抗血小板薬等、制吐剤、ホルモン剤、麻酔剤等が挙げられる。

また、前記組成物中には、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、防湿剤、安定化剤、結合剤等の医薬品添加物が含まれていても良い。医薬品添加物の含有量は、その添加剤の種類、医薬有効成分の含有量等に応じて適宜設定することができる。

医薬有効成分を含む組成物を本発明核粒子表面にコーティング方法は、限定的でなく、例えば攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法等の公知の造粒方法を採用することができる。この場合、公知又は市販の造粒装置を用いて造粒を実施すれば良い。この場合、医薬有効成分を含む皮膜の厚みは、通常１〜１００μｍ程度の範囲内で調節することができる。

２．製剤用核粒子の製造方法
本発明核粒子は、例えば目的とする核粒子を構成し得る無機材料の微粉末（原料粉末）を造粒することによって得ることができる。

原料粉末は、薬学的に許容される無機材料であって、水に対して難溶性であり、かつ、液性ｐＨが５〜８であれば良く、前記で例示した各無機材料の微粉末を用いることができる。

原料粉末の平均粒径は、本発明核粒子の所望の粒径等に応じて適宜決定できるが、通常は０．１〜４０μｍ、特に０．１〜２０μｍとすれば良い。

本発明では、無機材料としてリン酸水素カルシウムを用いる場合は、その原料粉末として、式ＣａＨＰＯ_４・ｎＨ_２Ｏ（但し、ｎは、０≦ｎ≦０．５を示す。）で示されるリン酸水素カルシウムの微粒子であって、（１）前記微粒子の平均２次粒子径が１５μｍ以下であり、（２）前記微粒子の静的嵩比容積が５ｍＬ／ｇ未満である、リン酸水素カルシウム微粒子を用いることが望ましい。このリン酸水素カルシウムを用いる実施態様は後記＜実施の形態＞で詳細に説明する。

造粒方法は特に制限されず、例えば転動造粒法、攪拌造粒法、流動層造粒法、圧縮成型法、成膜処理法、磁気特性処理法、表面改質法、焼結成型法、振動成型法、圧力スイング法、真空成型法等のいずれであっても良い。造粒に際しては、公知又は市販の造粒装置を用いて実施することができる。これらの造粒方法の中でも、本発明では、攪拌造粒法により好適に造粒することができる。

また、造粒は、湿式法又は乾式法のいずれであっても良いが、本発明では特に湿式法により好適に造粒することができる。湿式法により造粒する場合、溶媒の種類は限定的ではなく、水又は水系溶媒を好適に用いることができる。水系溶媒としては、例えばエタノール−水の混合溶媒（体積比でエタノール：水＝１：１〜５程度）を好適に用いることができる。溶媒の使用量は、原料粉末１００重量部に対して通常３０〜３００重量部程度とすれば良い。

好適な造粒方法の一例としては、例えば高速攪拌型混合造粒機を用い、原料粉末を前記造粒機に投入し、溶媒を噴射しながら攪拌機で攪拌して流動化することにより造粒することができる。前記の高速攪拌型混合造粒機において、攪拌機としてアジテータ及びチョッパーを用いる場合は、他の条件にもよるが、例えばアジテータ回転数：５００〜１０００ｒｐｍ程度、チョッパー回転数：１０００〜１５００ｒｐｍ程度に設定することにより好適に造粒することができる。形成された湿式造粒物は、造粒機（ホッパー）内で乾燥しても良いし、あるいは造粒機（ホッパー）から湿式造粒物を取り出して乾燥すれば良い。その後、目的とする粒度分布となるように分級することにより本発明核粒子を得ることができる。

＜実施の形態＞
以下に、原料粉末としてリン酸水素カルシウム（前掲）を用いる実施態様の一例について示す。

リン酸水素カルシウムは、基本的に無水リン酸水素カルシウムであり、前記ｎは好ましくは０≦ｎ≦０．２である。

リン酸水素カルシウムの結晶系は、例えば単斜晶系のリン酸水素カルシウムが挙げられるが、これら限定されるものではない。

リン酸水素カルシウム微粒子における平均２次粒子径は、通常１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下、より好ましくは８．５μｍ以下である。例えば、平均２次粒子径１〜１０μｍの微粒子を好適に採用することができる。平均２次粒子径が１５μｍを超える場合は成形性（結合性）が低下する。なお、平均２次粒子径の下限値は限定的ではないが、通常は０．５μｍ程度とすれば良い。

リン酸水素カルシウム微粒子における静的嵩比容積は通常５ｍＬ／ｇ未満であり、好ましくは４．８ｍＬ／ｇ以下、より好ましくは４．５ｍＬ／ｇ以下、最も好ましくは４ｍＬ／ｇ以下である。静的嵩比容積の下限値は限定されないが、通常２ｍＬ／ｇ程度とすれば良い。従って、例えば静的嵩比容積は通常２〜４ｍＬ／ｇの微粒子を好適に用いることができる。静的嵩比容積が５ｍＬ／ｇを超える場合は、ハンドリング性が低下するほか、他の成分と混合する場合の混合性が低下する。従来技術では、良好な成形性等を維持するためには静的嵩比容積を５ｍＬ／ｇ以上に設定する必要があるとされていたが、本発明はそのような技術常識を打破し、静的嵩比容積を５ｍＬ／ｇ未満に設定する技術を開発し、それによって良好な成形性を維持しつつハンドリング性又は混合性を高めることにも成功したものである。

リン酸水素カルシウムは、その液性ｐＨは通常６〜８であるが、好ましくは６．５〜８、より好ましくは６．５〜７．５、最も好ましくは６．７〜７．３である。液性ｐＨが６〜８に設定する場合、本発明微粒子は、混合する薬剤（物質）の種類が制約されず（併存させる薬剤（物質）のｐＨに関係なく）、実質的にあらゆる成分と安定して混合することが可能となる。

リン酸水素カルシウムの結晶子径は、特に制限されず、一般的には３００Å以下、好ましくは２５０Å以下、より好ましくは２２０Å以下とする。結晶子径の下限値は限定的でないが、通常は１００Å程度とすれば良い。従って、例えば１００〜２２０Åの結晶子径を好適に採用することができる。結晶子径を３００Å以下の範囲に設定することによって、いっそう良好な凝集性を得ることができ、ひいてはより優れた成形性を得ることができる。

リン酸水素カルシウムの微粒子（１次粒子）の形状は特に限定されず、鱗片状、柱状、球状等のいずれであっても良いが、特に鱗片状であることが好ましい。特に前記の結晶子径を３００Å以下に制御することで所望の鱗片状粒子を得ることができる。

本発明リン酸水素カルシウムの微粒子は、成形性に優れている。例えば、錠剤（ペレット状圧粉体）を成形する場合、同じ圧力でも従来の微粒子より高い硬度を得ることができる。より具体的には、重量比で本発明微粒子：ステアリン酸マグネシウム（平均粒径６μｍ）＝９９．５：０．５で混合した試料を単発式打錠機にて杵直径：９ｍｍ、錠剤重量：３００ｍｇ、打錠圧：１．０トンで成形して得られた錠剤の硬度（１０錠分の平均値）が通常４０Ｎ以上、好ましくは１００Ｎ以上、より好ましくは１２０Ｎ以上である。

また、本発明リン酸水素カルシウムの微粒子は、酸量がリン酸水素カルシウム自身の表面に由来するものであれば、一般的に０．３〜０．５ｎｍ^−２程度の範囲内にあることが好ましいが、不純物等に由来して酸点が発現する場合、酸量は、この範囲を外れても差し支えない。

前記のリン酸水素カルシウム微粒子は、特に、下記の製造方法により好適に得ることができる。すなわち、第三リン酸カルシウムから式ＣａＨＰＯ_４・ｎＨ_２Ｏ（但し、ｎは、０≦ｎ≦０．５を示す。）で示されるリン酸水素カルシウムの微粒子を製造する方法であって、
（１）第三リン酸カルシウム及び溶媒を含む混合物にリン酸を添加する工程（添加工程）及び
（２）前記前記リン酸が添加されてなる混合物を熱処理する工程（熱処理工程）、
を含む、リン酸水素カルシウム微粒子の製造方法を好適に採用することができる。

添加工程
添加工程では、第三リン酸カルシウム及び溶媒を含む混合物にリン酸を添加する。上記方法での最も大きな特徴の１つが第三リン酸カルシウムを出発原料として用いる点にある。かかる原料を用いることにより、良好な成形性を維持しつつ、優れたハンドリング、混合性等を発揮できるリン酸水素カルシウム微粒子を好適に製造することができる。

第三リン酸カルシウムは、化学式Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２で示される化合物であり、市販品を用いることができる。また、公知の製造方法によって調製されたものを使用することもできる。例えば、カルシウム含有化合物とリン酸化合物とを液相で反応させて得られる第三リン酸カルシウムを用いることができる。より具体的には、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、硝酸カルシウム及びカルシウムアルコキシドから選ばれる少なくとも１種のカルシウム含有化合物とリン酸とを水中で反応させることによって得られる第三リン酸カルシウムを使用することもできる。

まず、第三リン酸カルシウム及び溶媒を含む混合物を調製する。溶媒としては、第三リン酸カルシウムと反応しないものであれば良く、例えば水のほか、アルコール類等を使用することができる。本発明では、特に溶媒として水を用いることが好ましい。また、上記混合物として、カルシウム含有化合物とリン酸化合物とを液相で反応させて得られる第三リン酸カルシウム含有スラリー又は水分調節したものを上記混合物として使用できる。具体的には、水酸化カルシウムとリン酸とを水中で反応させることによって得られる第三リン酸カルシウムのスラリーをそのまま又は水分調節したものを前記混合物として用いることができる。前記の混合物中における第三リン酸カルシウムの固形分含有量は特に制限されないが、通常は混合物中１０〜５０重量％程度の範囲内で適宜調節することができる。

次いで、前記混合物にリン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）を添加する。リン酸は、そのまま添加しても良く、また水溶液の形態で添加することもできる。

リン酸を添加する際の温度は、一般的に５０℃以下の範囲内で適宜調節することができる。

添加工程においては、酸（リン酸を除く。）及びその塩の少なくとも１種（媒晶剤）を添加することが好ましい。媒晶剤を添加することによって、得られる微粒子の結晶子径、粒子形状等を制御することができる。特に、より小さな結晶子径の粒子をより確実に得ることが可能となり、より高い成形性を得ることができる。

媒晶剤としては、前記のとおり、酸（リン酸を除く。）及びその塩の少なくとも１種を適宜選択して用いることができる。酸は、無機酸としてピロリン酸、縮合リン酸（トリポリリン酸、テトラポリリン酸、ヘキサポリリン酸等）等、有機酸としてクエン酸、酒石酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、リンゴ酸、コハク酸の多価有機酸等が例示される。前記塩としては、これらの酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を用いることができる。本発明では、特に、１）多価有機酸及びその塩ならびに２）ピロリン酸及び縮合リン酸ならびにこれらの塩の少なくとも１種を好適に用いることができる。より好ましくは、例えばクエン酸及びピロリン酸ならびにこれらの塩の少なくとも１種を用いることができる。

媒晶剤の添加時期は特に制限されず、リン酸の添加前、添加中又は添加後のいずれであっても良い。特に、得られる微粒子の結晶子径を３００Å以下に制御するという見地より、リン酸の添加前に媒晶剤を添加することが望ましい。

媒晶剤の添加量は、第三リン酸カルシウムのカルシウムに対する割合として１〜４０モル％の範囲とすることが好ましい。かかる範囲内で媒晶剤を添加することによって、より効果的に添加効果を得ることができる。

媒晶剤は、そのまま又は溶液として添加することができる。溶液として用いる場合は特に水溶液とすることが好ましい。

熱処理工程
熱処理工程では、前記リン酸が添加されてなる混合物を熱処理する。熱処理工程により、第三リン酸カルシウムとリン酸とを反応させてリン酸水素カルシウムを生成させる。

熱処理温度は、上記反応が進行する限り特に制限されないが、通常は５０℃を超える温度、特に５５℃〜９５℃、さらには６０〜９５℃の範囲とすることが好ましい。

熱処理工程により得られた生成物は、通常はスラリー状となっているため、必要に応じてろ過、遠心分離等の公知の固液分離方法によって固形分を回収することができる。この場合、固液分離の前後において、必要に応じて水洗することもできる。得られた固形分は、必要に応じて乾燥に供することもできる。乾燥後は、さらに必要に応じて粉砕、分級等の処理を施すこともできる。

また、本発明では、必要に応じて、前記の固液分離に先立って前記スラリーをさらに粉砕（湿式粉砕）することにより粒度調整することもできる。

以上のようにして得られたリン酸水素カルシウム微粒子は、本発明における原料粉末として好適に用いることができる。このリン酸水素カルシウム微粒子も、前記の造粒方法に従って造粒すれば良い。

以下に実施例を示し、本発明の特徴をより具体的に説明する。ただし、本発明の範囲は、実施例に限定されない。

＜実施例１＞
水酸化カルシウム191gを水に懸濁し、80℃まで昇温させた。ここに85％リン酸水溶液193ｇを滴下し、そのまま80℃で30分間保持した後、反応を終了させて第三リン酸カルシウムのスラリー（スラリーA）を得た。スラリーAを50℃以下に冷却後、スラリーAに無水クエン酸13.7ｇを添加した後、85％リン酸水溶液91gを添加し、90℃まで昇温させた。そのまま90℃で1時間保持した後、反応を終了させた。反応生成物をろ過・水洗し、棚式乾燥機にて乾燥させることにより、粉末を得た。得られた粉末を粉末Ｘ線回折分析により分析した。その結果を図１に示す。図１には、下段：出発物質（スラリーＡ）、中段：リン酸添加後、上段：生成物（前記粉末）の３つのチャートを示す。この結果からも明らかなように、前記粉末がリン酸水素カルシウムであることが確認された。

なお、図１のチャートに関する情報（測定条件等）を下記に示す。
（実施例１ リン酸添加後 出発物質）
サンプル名：出発物質
ファイル： ．０１５８
コメント：第３リンＣａ
測定日：０８−Ａｕｇ−０７ １５：２８
測定者：ＲＩＮＴ
Ｘ線：Ｃｕ Ｋ−ＡＬＰＨＡＩ／４０ｋＶ／２０ｍＡ
ゴニオメーター：ＲＩＮＴ２０００縦型ゴニオメータ
アタッチメント：標準試料ホルダー
フィルタ：使用しない
インシデントモノクロ：
カウンタモノクロメータ：全自動モノクロメータ
発散スリット： “1/2 deg”
散乱スリット： “1/2 deg”
受光スリット： “0.15 mm”
カウンタ：シンチレーションカウンタ
走査モード：連続
スキャンスピード：4.000°/min
スキャンステップ：0.020°
走査軸：２θ／θ
走査範囲：5.000〜70.000°
θオフセット：0.000°
固定角：0.000°

得られたリン酸水素カルシウムをハンマー式粉砕機にて粉砕し、平均粒子径12μｍとした粉末を高速撹拌型混合造粒機（深江パウテック製「LFS-GS-2J」）に投入し、水を添加して湿式造粒した後、８０℃で２４時間乾燥し、次いで篩いにて30〜142Ｍ品を分級した。各サンプルの調製条件及び物性は表２に示す通りである。

＜実施例２〜５＞
表１に示す原料を高速撹拌型混合造粒機（深江パウテック製「LFS-GS-2J」）に投入し、水又は混合溶媒（体積比でエタノール：水＝１：４）を添加して湿式造粒した後、８０℃で２４時間乾燥し、次いで篩いにて30〜142Ｍ品を分級した。各サンプルの調製条件及び物性は表２に示す通りである。

なお、実施例１〜５の無機材料はいずれも２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下である。

＜試験例１＞
各実施例で得られた核粒子について、粒子の外観形状、ｐＨ（液性ｐＨ＝４％懸濁）、粒子硬度、安息角、嵩密度及び粒度分布を測定した。その結果を表２に示す。なお、各物性の測定方法は以下のとおりである。

（１）粒子の外観形状
走査型電子顕微鏡により観察した。

（２）ｐＨ
試料２．０ｇを水５０ｍＬ（２５℃）に懸濁させた液のｐＨをｐＨ計により測定した。

（３）粒子硬度
粒子硬度測定装置（岡田精工（株）製「グラノ」）を用い、１個の粒子の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子２０個の平均値として求めた。

（４）安息角
直径５０ｍｍの皿の上方の高さ１００ｍｍの位置にホッパーを配置し、このホッパーから試料を少量ずつ皿に落下させて円錐状の試料の山を作り、その山の試料がずり落ちずに安定した時の高さ（ｈ）を測定し、皿と山の斜面がなす角度〔安息角α＝ｔａｎ^−１（ｈ／２５ｍｍ）〕を算出した。

（５）嵩密度
試料２０ｇを５０ｍＬメスシリンダーに入れ、そのメスシリンダーを粉体減少度測定器（筒井理化学器械製「ＴＭＰ−７−Ｐ」）にセットし、測定条件としてタッピング回数１００回、タッピング高さ４ｃｍ、タッピング速度３６回／分で試験した後、容量Ｆ（ｍＬ）を目視で測定した。その後、２０／Ｆにて嵩密度（ｇ／ｍＬ）を算出した。

（６）粒度分布
試料を超音波攪拌（周波数４００Ｈｚ）した後に水中に分散させてレーザー回折法により水溶媒中にて測定を行った。測定装置として「MICROTRAC HRA Model No.9320-X100」Honeywell社製を用いた。

＜試験例２＞
実施例１で得られたリン酸水素カルシウムの酸量を調べた。その結果を表３に示す。

なお、酸量は、次の手順で測定した。試料約0.1 gを日本ベル製TPD-AT-1型昇温脱離装置の石英セル(内径10 mm)にセットし、O2(60 cm3min^−１, 1 atm)流通下、673 K (400℃)まで10K min^−１で昇温し、673 Kで1 時間保った。その後、O_２を流通させたまま373 K (100℃)まで放冷した後に真空脱気し、100 Torr (1 Torr = 1/760 atm = 133 Pa)のNH_３を導入して30 分間吸着させ、その後、30分間脱気した後に水蒸気処理を行った。水蒸気処理としては，100℃で約25 Torr (約3 kPa)の蒸気圧の水蒸気を導入し、そのまま30 分間保ち、30 分間脱気，再び30 分間水蒸気導入、再び30 分間脱気の順に繰り返した。その後、He 0.041 mmol s^−１ (298 K, 25℃, 1 atmで60 cm^３ min^−１に相当する)を減圧(100 Torr)を保ちながら流通させ、100℃で30 分間保った後に試料床を10 K min^−１で1073 K (800℃)まで昇温し、出口気体を質量分析計(ANELVA M-QA 100F)で分析した（片田, 丹羽, ゼオライト, 21, 45 (2004)、 N. Katada and M. Niwa, Catal. Surveys Asia, 8, 161 (2004)）。測定に際しては、質量数(m/e) 2, 4, 14, 15, 16, 17, 18, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 44のマススペクトルを全て記録した。終了後に1 mol%-NH_３/He標準ガスをさらにヘリウムで希釈してNH３濃度0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 mol%，合計流量が0.041mmol s−１となるようにして検出器に流通させ、スペクトルを記録し、アンモニアの検量線を作成して検出器強度を補正した。アンモニア吸着熱の解析は既報（N. Katada, H. Igi, J.-H. Kim and M. Niwa, J. Phys. Chem., B, 101, 5969 (1997)）の原理で行った。

＜実施例６＞
実施例２で得られた核粒子を分級した後、医薬有効成分を含む皮膜（コーティング）を核粒子表面に形成した。

＜分級操作＞
まず、実施例２で得られた核粒子を更に４５〜３５０μｍ、４５〜１５０μｍ及び３５０〜５００μｍでそれぞれ分級した。それぞれの分級物について、試験例１と同様にして粒子の外観形状、ｐＨ（液性ｐＨ＝４％懸濁）、粒子硬度、安息角、嵩密度及び粒度分布を測定した。その結果を表４に示す。

＜コーティング操作＞
次に、表４に示す各サンプル（実施例２−Ａ、実施例２−Ｂ、実施例２−Ｃ）のほか、市販の有機系核粒子について、表５に示すような各処方にてコーティング操作を行った。具体的には、転動流動層乾燥機（パウレック社製：マルチプレックスＭＰ−０１）に、各核粒子２１０ｇとアセトアミノフェン４５ｇを仕込んで、回転円板を５０ｒｐｍで回転し、風量：４５ｍ^３／ｈｒ、設定温度：６０℃下で流動化させ、コーティング液２８０ｇを６０分で噴霧した。その後、風量：４５ｍ^３／ｈｒ、設定温度：６０℃下で１０分流動化させて乾燥させた後、風量：４５ｍ^３／ｈｒ、設定温度：３０℃下で１０分流動化させて冷却して、アセトアミノフェン被覆球形粒子を得た。

なお、表５中、「市販の有機系核粒子」「アセトアミノフェノン」「コーティング液」は、それぞれ下記に示すものを用いた。
・市販の有機系核粒子：製品名「ノンパレル１０５」（フロイント産業製、成分：乳糖及び結晶セルロース）
・アセトアミノフェン：アセトアミノフェノン（山本化学工業社製）
・コーティング液：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ：信越化学工業 社製）７ｇに水を加えて、全量２８０ｇとした液

＜アセトアミノフェン被覆球形粒子の物性＞
前記コーティング操作によって得られたアセトアミノフェン被覆球形粒子（試料Ａ〜試料Ｄ）について以下の各試験を実施した。

（１）溶出試験
得られたアセトアミノフェン被覆球形粒子について、日本薬局方外医薬品規格第三部アセトアミノフェン錠の試験方法に従い、次のような諸条件で溶出試験を行った。
分析装置としては、機種：溶出試験器サンプリングシステム（型式：ＭＯＤＥＬ ＳＲ８Ｐｌｕｓ−８Ｓ、Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅｒｃｈ社製）を用いた。
試験条件は、試験液：水９００ｍＬ、パドル回転数：５０ｒｐｍ、試料量：１．５ｇ（アセトアミノフェンとして２００ｍｇ）、サンプリング時間：５、１０、１５、２０、３０分とした。
分析方法は、紫外可視吸光度測定法（機種：分光光度計、型式：Ｕ−３２１０、日立社製）により、波長２４４ｎｍにおける吸光度を測定し、各サンプリング液中のアセトアミノフェン量を分析した。溶出率については、アセトアミノフェン２００ｍｇ相当量を溶出率１００％として算出した。その結果を表６に示す。

（２）安定性試験
得られた各アセトアミノフェン被覆球形粒子の一部をポリエチレン／アルミニウム／ポリプロピレンのアルミニウムラミネート袋に入れて密封し、冷蔵保存し、標準サンプルとした。残りをそのまま恒温恒湿槽に入れ、４０℃、７５ＲＴ％の条件で、３日間、１５日間、３０日間放置して評価用サンプルとした。
得られた標準サンプル及び評価サンプルの色度を色差計（日本電色工業社製：Ｚ−３００Ａ）により計測し、標準サンプルの色度（Ｅ０）に対する評価用サンプルの色度（Ｅ１）の差（色差ΔＥ：Ｅ１−Ｅ０）を求めた。その結果を表７に示す。

表７の結果からも明らかなように、本発明核粒子を用いた試料Ａ〜Ｃは、溶出性・安定性ともに、市販の有機化合物から形成される核粒子（試料Ｄ）と同等又はそれ以上の性能を発揮できることがわかる。特に、比較的小さな粒子径からなる試料Ａ及び試料Ｂは、特に色差ΔＥが１．５０以下（特に１．４０以下）であり、有機系核粒子よりもかなり高い安定性を発揮できることがわかる。

このように、本発明核粒子によれば、有機系核粒子のもつ問題点を解消するとともに、核粒子として有機系核粒子と同等以上の優れた性能を得ることができる。

実施例１で得られたリン酸水素カルシウムのＸ線回折分析の結果を示す図である。

Claims (16)

1. 医薬有効成分を含む皮膜を表面に形成するための核粒子であって、
   （１）前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、
   （２）前記無機材料が、水に対して難溶性であり、
   （３）前記無機材料の液性ｐＨが５〜８であり、
   （４）前記核粒子中に医薬有効成分を含まず、
   （５）前記核粒子の粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ ^２ 以上であり、
   （６）前記核粒子が、前記無機材料を含む組成物を攪拌造粒法により湿式造粒して得られ、
   （７）前記核粒子が、前記無機材料を９０重量％以上処方してなる、
   ことを特徴とする製剤用核粒子。
2. 前記無機材料の平均粒径が０．１〜２０μｍである、請求項１に記載の製剤用核粒子。
3. 前記核粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、請求項１に記載の製剤用核粒子。
4. 前記核粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上１５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径１５０μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、請求項１に記載の製剤用核粒子。
5. 前記核粒子が、薬学的に許容される無機材料を１００重量％処方してなる、請求項１に記載の製剤用核粒子。
6. 無機材料が、２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下である、請求項１に記載の製剤用核粒子。
7. 前記無機材料が、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素、水酸化アルミニウム及びケイ酸アルミニウムの少なくとも１種である、請求項１に記載の製剤用核粒子。
8. 平均粒径が５０μｍ以上である、請求項１に記載の製剤用核粒子。
9. 無機材料が、式ＣａＨＰＯ_４・ｎＨ_２Ｏ（但し、ｎは、０≦ｎ≦０．５を示す。）で示されるリン酸水素カルシウムの微粒子を含み、
   （１）前記微粒子の平均２次粒子径が１５μｍ以下であり、
   （２）前記微粒子の静的嵩比容積が５ｍＬ／ｇ未満である、
   請求項１に記載の製剤用核粒子。
10. 前記微粒子の液性ｐＨが６〜８の範囲内にある、請求項９に記載の製剤用核粒子。
11. 前記微粒子の結晶子径が３００Å以下である、請求項９に記載の製剤用核粒子。
12. 前記微粒子の静的嵩比容積が４．８ｍＬ／ｇ以下である、請求項９に記載の製剤用核粒子。
13. 前記微粒子を含む組成物を造粒して得られる、請求項９に記載の製剤用核粒子。
14. 請求項１に記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む皮膜が形成されてなる薬物含有粒子。
15. 前記皮膜が医薬有効成分及び賦形剤を含む、請求項１４に記載の薬物含有粒子。
16. 請求項１に記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む皮膜を形成する工程を含む、薬物含有粒子の製造方法。