CN106279367B - 一种醋酸阿托西班晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种醋酸阿托西班晶体，所述的醋酸阿托西班晶体使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明制备了一种新的醋酸阿托西班晶体，该晶体化合物具有更好的溶解性和稳定性，长时间放置不会变质；本发明通过对制备条件的反复多次实验，选择了特定的制备条件，产生了预想不到的技术效果，提供了一种制备醋酸阿托西班的制备方法，且所述的方法非常适合规模化生产，收率高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及一种醋酸阿托西班晶体及其制备方法。
背景技术
醋酸阿托西班注射液是由Ferring GmbH研制的一种新的抗早产药，为欧洲医学会推荐的一线用药，是一种催产素类似物，是子宫内及脱膜、胎膜上催产素受体的竞争性拮抗剂，可剂直接与催产素竞争催产素受体，抑制催产素和催产素受体结合，从而直接抑制催产素作用于子宫，抑制子宫收缩，也可以抑制磷脂酰肌醇的水解作用，阻断第二信使的生成以及Ca2+的活动，从而间接抑制子宫对催产素的反应，使子宫收缩得到抑制，推迟不足月分娩，达到保胎的目的，在临床上用于治疗早产。
阿托西班是一条由9个氨基酸组成的二硫键型的环肽多肽，是1，2，4和8位修饰的缩宫素分子，肽的N端为3-巯基丙酸(巯基与[Cys]6的巯基形成二硫键)，C端为酰胺的形式。N端第二氨基酸是乙基化修饰的[D-Tyr(Et)]2。阿托西班在药品中以醋酸盐的形式存在，通用名为醋酸阿托西班，肽序如下：
Mpa-D-Tyr(Et)-IIe-Thr-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2XCH3COOH。
醋酸阿托西班是妇产科药物中的一种突破产品，在过去几年，许多临床试验已经评估其疗效和安全性，醋酸阿托西班能快速地抑制宫缩，延长妊娠，而对母亲，胎儿和婴儿没有不良影响，因此醋酸阿托西班在临床上有很好的应用前景，具有较高的开发价值。
目前，市场上的醋酸阿托西班的溶解性和稳定性较差，现有技术中采用固相氧化，简化了工艺，但是所得粗品纯度低，收率不高，应用价值不高，国外关于阿托西班合成工艺的报道，大多采用Boc固相合成路线，液氨切肽，再采用液相氧化，纯化得醋酸阿托西班，其操作复杂，产生大量三废，不利于工业生产。
公开号CN102127146A公开了一种制备醋酸阿托西班的方法，将线性阿托西班溶于乙腈水溶液中，用氨水调节pH，加入H2O2氧化，过滤，纯化，转盐，得到醋酸阿托西班，虽然该方法制备的醋酸阿托西班在一定程度上提高了溶解性，但是其稳定性比较差。
“醋酸阿托西班注射液的处方工艺开发”【姚志勇，李新宇，支钦，中国当代医药[J]，2014,10(21)，28】公开了一种醋酸阿托西班注射液处方优化生产工艺，增加了醋酸阿托西班注射液的稳定性，在市售处方工艺的基础上，在其中分别加入不同种类的抗氧剂，得到醋酸阿托西班注射液样品，通过测量外观色泽、pH值，溶液澄清度、有关物质、含量等指标和局部安全性考察，优选出稳定性较市售产品更好、使用安全的醋酸阿托西班注射液。虽然提高了醋酸阿托西班的稳定性，但是其溶解性和纯度不高。
现有技术中未见醋酸阿托西班晶体的报道，然而物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构，药物多晶型现象是影响药品质量与临床治疗的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。晶体结构不同的化合物，其分子排列有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解性的差异，不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构成与排列不同，使其溶解性存在显著差异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、***和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。
鉴于以上原因，特提出本发明。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明人在进行了大量的试验后，制得了一种醋酸阿托西班晶体，经溶解性试验发现该晶体具有较高的溶解性，经过稳定性试验，发现该晶体具有较好的稳定性。
为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：
一种醋酸阿托西班晶体，所述的醋酸阿托西班晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
由于同一种药物，不同的内部分子排列结构导致其晶格能不同，晶格能力的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小，因此化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度也会不同，因此不同的晶型可以改变稳定性差的化合，提高其稳定性和溶解性。
本发明提供了一种新的醋酸阿托西班晶体化合物，该晶体化合物具有全新的分子排列结构，晶格对本发明提供的醋酸阿托西班的分子束缚力减弱，从而醋酸阿托西班分子更容易在晶格中挣脱出来进入溶剂，溶解度更大，溶解速率更快，醋酸阿托西班溶液与溶剂结合，具有很好的稳定性，不容易产生杂质。
醋酸阿托西班的X-射线粉末衍射在2θ为7.93°、9.69°、11.54°、12.46°、14.03°、17.38°、22.13°、25.08°、28.61°、32.09°处显示有特征峰。
本发明的第二目提供了一种醋酸阿托西班晶体的制备方法，所述的方法包括如下步骤：
(1)在温度40-45℃下，将醋酸阿托西班溶于有机溶剂和水的混合溶剂中，搅拌溶解；
(2)向上述溶液中加入活性炭，搅拌，过滤，控制过滤后滤液的温度为38-42℃；
(3)在超声场下，将酯类溶析剂缓慢滴入到所述滤液中，滴加完后两次降温，静置，结晶析出；
(4)经洗涤，过滤，真空干燥，得到所述的醋酸阿托西班晶体。
作为本发明制备方法的一种优选方案，本发明制备方法的步骤(1)醋酸阿托西班、有机溶剂与水的质量体积比为0.2-0.3g：8-10ml:100ml。
进一步的，步骤(1)中所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合溶剂。
进一步的，N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷体积比为2.5-3:1。
进一步的，步骤(3)中所述的酯类为乙酸甲酯或乙酸乙酯。
进一步的，步骤(3)中所述的溶析剂的滴加速度为3-3.5％/min。
进一步的，步骤(3)中的两次降温为，第一次以降温速率为3.5-4℃/min，降温至8-10℃，第二次以降温速率1.8-2.0℃/min。降温至-8～-6℃。
进一步的，步骤(3)中静止时间为21-23小时。
进一步的，步骤(4)中干燥后控制水分的含量为3％-4％。
结晶是一个复杂的过程，结晶过程中的各个因素，其中溶剂的选择及其用量，养晶时间，降温速率和降温次数都有影响，本发明采用两次降温以及在超声的条件下结晶，严格控制降温速率等因素，上述制备方法是本发明人经过大量实验后最终确定的制备方法。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明制备了一种新的醋酸阿托西班晶体，该晶体化合物具有更好的溶解性和稳定性，长时间放置不会变质。
(2)本发明通过对制备条件的反复多次实验，选择了特定的制备条件，产生了预想不到的技术效果，提供了一种制备醋酸阿托西班的制备方法，且所述的方法非常适合规模化生产，收率高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的晶体的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。
实施例1醋酸阿托西班晶体的制备
(1)在温度43℃下，将2.5g醋酸阿托西班溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和1000ml水的混合溶剂中，其中N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷体积为9ml，体积比为2.8:1，搅拌溶解；
(2)向上述溶液中加入活性炭，搅拌，过滤，控制过滤后滤液的温度为40℃；
(3)在超声场下，将20ml乙酸甲酯以滴加速度3.2％/min缓慢滴加到所述滤液中，滴加完后以降温速率为3.8℃/min，降温至9℃，第二次以降温速率1.9℃/min。降温至-7℃，静置22小时，结晶析出；
(4)经洗涤，过滤，真空干燥，控制干燥后的水分为3％，得到所述的醋酸阿托西班晶体。
得到的醋酸阿托西班晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
实施例2醋酸阿托西班晶体的制备
(1)在温度40℃下，将2g醋酸阿托西班溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和1000ml水的混合溶剂中，其中N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷体积为8ml，体积比为2.5:1，搅拌溶解；
(2)向上述溶液中加入活性炭，搅拌，过滤，控制过滤后滤液的温度为38℃；
(3)在超声场下，将20ml乙酸乙酯以滴加速度3％/min缓慢滴加到所述滤液中，滴加完后以降温速率为3.5℃/min，降温至8℃，第二次以降温速率1.8℃/min。降温至-8℃，静置21小时，结晶析出；
(4)经洗涤，过滤，真空干燥，控制干燥后的水分为4％，得到所述的醋酸阿托西班晶体。
得到的醋酸阿托西班晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与图1基本一致。
实施例3醋酸阿托西班晶体的制备
(1)在温度45℃下，将3g醋酸阿托西班溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和1000ml水的混合溶剂中，其中N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷体积为10ml，体积比为3:1，搅拌溶解；
(2)向上述溶液中加入活性炭，搅拌，过滤，控制过滤后滤液的温度为42℃；
(3)在超声场下，将20ml乙酸乙酯以滴加速度3.5％/min缓慢滴加到所述滤液中，滴加完后以降温速率为4℃/min，降温至10℃，第二次以降温速率2℃/min。降温至-6℃，静置23小时，结晶析出；
(4)经洗涤，过滤，真空干燥，控制干燥后的水分为4％，得到所述的醋酸阿托西班晶体。
得到的醋酸阿托西班晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与图1基本一致。
实施例4醋酸阿托西班晶体的制备
(1)在温度44℃下，将2.8g醋酸阿托西班溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和1000ml水的混合溶剂中，其中N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷体积为10ml，体积比为3:1，搅拌溶解；
(2)向上述溶液中加入活性炭，搅拌，过滤，控制过滤后滤液的温度为41℃；
(3)在超声场下，将20ml乙酸甲酯以滴加速度3％/min缓慢滴加到所述滤液中，滴加完后以降温速率为3.8℃/min，降温至10℃，第二次以降温速率2℃/min。降温至-7℃，静置23小时，结晶析出；
(4)经洗涤，过滤，真空干燥，控制干燥后的水分为4％，得到所述的醋酸阿托西班晶体。
得到的醋酸阿托西班晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与图1基本一致。
试验例1醋酸阿托西班晶体稳定性试验
本试验例对本发明的醋酸阿托西班晶体化合物和现有技术的醋酸阿托西班的稳定性进行了考察，根据中国药典二部标准(2005年版)测定稳定性如下：
试验样品1：本发明实施例1制得的醋酸阿托西班晶体化合物；
试验样品2：本发明实施例2制得的醋酸阿托西班晶体化合物；
对照样品1：按照CN102127146A方法制备的醋酸阿托西班；
对照样品2：按照“醋酸阿托西班注射液的处方工艺开发”【姚志勇，李新宇，支钦，中国当代医药[J]，2014,10(21)，28】中方法制备的醋酸阿托西班。
根据如下试验因素考察上述4个样品的稳定性：
1、高温试验
分别取上述4个样品，置于60℃温度下10天，于第5天和第10天取样测试，考察有关物质、含量、pH值和溶液澄清度，试验结果如表1所示。
2、高湿度试验
分别取上述4个样品，在25℃、湿度75％±5％条件下，放置10天，于第5天和第19天取样测试，考察有关物质、含量、pH值和溶液澄清度，试验结果如表1所示。
3、强光照射试验
分别取上述4个样品，分别置于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，与第5天和第10天取样，考察有关物质、含量、pH值和溶液澄清度，试验结果如表1所示。
表1稳定性试验结果
从上表可以看出，本发明制备的醋酸阿托西班晶体比现有技术中的醋酸阿托西班杂质含量少，含量增加，表明本发明制备的醋酸阿托西班稳定性增加，可以增加保存时间。
对于本发明的其他实施例所得的醋酸阿托西班晶体也进行了上述试验，其获得结果与上述结果相近，由于篇幅有限，不再一一列出。
试验例2溶解性试验
测定溶出度：分别取试验样品1、试验样品2、对照样品1和对照样品2中的醋酸阿托西班，于900ml pH1.0介质中，浆法，60rpm，分别于10、15、30、45、60分钟取样检测溶出度。溶出度结果如表2所示：
表2溶出度结果
从表2的结果可以看出，本发明的醋酸阿托西班晶体化合物的溶出速度明显快于对照样品1和2，表面本发明的醋酸阿托西班晶体的溶解性较好。
对于本发明的其他实施例所得的醋酸阿托西班晶体也进行了上述试验，其获得结果与上述结果相近，由于篇幅有限，不再一一列出。
Claims (6)
1.一种醋酸阿托西班晶体，其特征在于，所述的醋酸阿托西班晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，其在2θ为7.93°、9.69°、11.54°、12.46°、14.03°、17.38°、22.13°、25.08°、28.61°、32.09°处显示有特征峰。
2.一种权利要求1所述的醋酸阿托西班晶体的制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：
(1)在温度40-45℃下，将醋酸阿托西班溶于有机溶剂和水的混合溶剂中，搅拌溶解；
(2)向上述溶液中加入活性炭，搅拌，过滤，控制过滤后滤液的温度为38-42℃；
(3)在超声场下，将酯类溶析剂缓慢滴入到所述滤液中，滴加完后两次降温，静置，结晶析出；
(4)经洗涤，过滤，真空干燥，得到所述的醋酸阿托西班晶体；
其中，步骤(1)醋酸阿托西班、有机溶剂与水的质量体积比为0.2-0.3g：8-10ml:100ml，所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷体积比为2.5-3:1；
步骤(3)中所述的酯类为乙酸甲酯或乙酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的溶析剂的滴加速度为3-3.5％/min。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的两次降温为，第一次以降温速率为3.5-4℃/min，降温至8-10℃，第二次以降温速率1.8-2.0℃/min，降温至-8～-6℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中静置时间为21-23小时。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中干燥后控制水分的含量为3％-4％。
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