CN102070526A - 一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法 - Google Patents

一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的制备方法。主要解决现有3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸制备工艺中需要多步柱层析纯化的技术问题。本发明以常规、易得的异烟酸乙酯为原料，经过和卤代烃在醇溶液中回流的烷基化反应成季胺盐，再经过钠硼氢反应得到氨基保护的1，2，3，6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯，然后无需纯化直接进行关环反应关出三元环，最后通过加碱水解反应得到氨基保护的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸。本发明获得的带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸是一种重要的药物中间体。

Description

一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种带保护的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法。
背景技术：
3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸是一种有用的药物中间体，文献中报道合成方法是用4-氨基丙酸经多步反应获得的：先酯化，烯丙基烷基化然后保护氨基得到化合物4，α-卤化化合物4，接着在催化剂Pd(PPh3)4存在下用1，8-双二甲氨基萘(proton sponge)试剂处理得到六元环化合物6；最后碱作用关出三元环，水解即得所需的带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸。
文献合成路线：
Figure G2009102018600D00011
文献所提供的合成路线，步骤长，总收率低，反应条件苛刻，多步需要柱层析纯化，而且原料昂贵，限制了放大的可能。
文献中烯丙基烷基化需放置在冰箱中，我们曾试图在室温下进行，得到较多的双烷基化产品，粗品直接上保护过柱后收率不到30％。而卤化反应收率亦低至20％，需要在无水无氧低温下进行，并且必须用到柱层析纯化。
发明内容：
本发明的目的是提供一种合成路线短、总体收率高、工艺条件温和的带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法，主要解决现有3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸制备工艺中需要多步柱层析纯化的技术问题。
本发明的技术方案：
本发明以常规、易得的异烟酸乙酯为原料，经过和卤代烃在醇溶液中回流的烷基化反应成季胺盐，再经过钠硼氢反应得到氨基保护的1，2，3，6-四氢吡啶-4-羧酸乙酯，然后无需纯化直接进行关环反应关出三元环，最后通过加碱水解反应得到带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸。
本发明的具体合成工艺如下：
Figure G2009102018600D00021
反应式中R为烷基或酰基，X为卤素。
过程中，烷基化反应中，卤代烃可以选择苄溴、苄氯以便在后面容易脱除苄基，也可以用其它的卤代烃，例如碘甲烷，醇溶液优先选择乙醇或者甲醇，最佳反应温度为60-80℃。在钠硼氢反应中溶剂为乙醇或甲醇，钠硼氢与反应底物的最佳摩尔比为(1∶0.8)～(1∶1.1)，最佳反应温度为室温(10-30℃)。关环反应可以选用重氮甲烷，醋酸钯做催化剂，也可以用NaH和三甲基碘化亚砜在二甲基亚砜(DMSO)中加热，通过柱层析分离出纯的N-烷基取代的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯。水解反应所采用的碱可以是LiOH、NaOH、KOH等任意一种，水解反应在有机溶剂和水混合溶剂中进行，采用的有机溶剂可以选择甲醇、乙醇或者四氢呋喃，反应温度为0-100℃。
本发明的有益效果：
本发明反应工艺选择合理，其采用了易得的原料异烟酸乙酯，收率比文献报道的要高，并且只需一步柱层析纯化。所有的反应时间短，反应条件温和，能够快速地得到需要的目标化合物。采用苄基保护氨基，更容易脱除。
具体实施方式：
下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例1
1、100g异烟酸乙酯(0.66mol)和115g苄溴(13.2mol)混合于1L甲醇中，搅拌并加热至65℃回流12小时，溶剂蒸除得到的白色固体溶解在1L乙醇中，冷却到0℃滴加25g硼氢化钠(6.5mol)100mL水溶液，滴完在室温下搅拌1小时，蒸除溶剂乙醇，残余物加入2L二氯甲烷和1L水，搅拌分离，二氯甲烷层用1L水洗两次，250mL饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到淡黄色液体N-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(化合物10，R＝Bn)。收率98％。
28g钠氢(0.7mol)悬浮在1.3L的DMSO中，在氮气保护搅拌分批加入153g(0.7mol)三甲基碘化亚砜，所得的混合液在室温下搅拌1h。滴加125g N-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(0.51mol)的500mL DMSO溶液，滴完快速升温到110℃，并在此温度下搅拌3小时，TLC(正己烷∶乙酸乙酯的体积百分比＝4∶1)检测反应结束。反应液冷却到30℃，倒入到3L的NH4Cl的冰水溶液中，搅拌，用乙酸乙酯(1Lx3)提取，萃取液合并用1L水洗二次，1L饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残留油状物用柱层析纯化得到5.2g淡黄色油状物N-苄基-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯(化合物11，R＝Bn)，收率3.9％。
2、烷基化反应中卤代烃为碘甲烷，溶剂为乙醇，钠硼氢反应中溶剂为甲醇，其余与1相同。
实施例2
将N-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(10g，59mmol)溶于100mL***中，加入0.2g醋酸钯，冷却到0℃，滴加新鲜制备的约0.5mol/L的干燥重氮甲烷***溶液(250mL)，温度控制在0-2℃。滴完在25℃下搅拌12小时。用乙酸淬灭多余的重氮甲烷，反应液拌硅藻土过滤，滤液浓缩至干，拌硅胶柱层析纯化得到500mg所需的N-甲基-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯(化合物11，R＝Me)，收率4.9％
实施例3
1、4.5g N-苄基-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯(化合物11，R＝Bn，17.4mmol)溶解在100ml乙醇中，加入3.9g Boc2O(17.8mmol)和0.5g10％Pd(OH)2/C，混合液在45psi氢气，室温下搅拌氢化5小时，TLC(正己烷∶乙酸乙酯的体积百分比＝4∶1)检测反应完全。反应液过滤，浓缩得到4.3g白色固体N-Boc-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯(化合物11，R＝Boc)，收率92％。
4.3g N-Boc-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯(化合物11，R＝Boc，16mmol)溶解在50mL甲醇中，滴加6.8g一水氢氧化锂(160mmol)的50mL水溶液，滴完搅拌加热回流3小时，冷却到室温，减压除去大部分甲醇，用***洗涤除去中性杂质。水溶液用5N稀盐酸中和到pH值为2，30mL乙酸乙酯萃取3次，提取液合并用30mL饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到3.7g白色固体N-Boc-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸(化合物1，R＝Boc)。收率96％。
2、水解反应所采用的碱为氢氧化钠，有机溶剂为四氢呋喃，其余与1相同。
3、水解反应原料为N-甲基-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯，采用的碱为NaOH，有机溶剂为甲醇，室温25℃反应12小时，其余与1相同。

Claims (7)

1.一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法，其特征是，以异烟酸乙酯为原料，经过和卤代烃在醇溶液中回流的烷基化反应成季胺盐，再经过钠硼氢反应得到氨基保护的1，2，3，6-四氢吡啶-4-羧酸乙酯，然后无需纯化直接进行关环反应关出三元环，最后通过加碱水解反应得到带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸合成方法，其特征是，所述的保护基是烷基或酰基。
3.根据权利要求1所述的一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸合成方法，其特征是，所述的卤代烃为苄卤或碘甲烷。
4.根据权利要求1所述的带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸合成方法，其特征是，所述的醇溶液为乙醇或甲醇；烷基化反应温度为60-80℃。
5.根据权利要求1所述的一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸合成方法，其特征是，钠硼氢反应在溶剂中进行，所述溶剂为乙醇或甲醇，钠硼氢与反应底物的摩尔比为(1∶0.8)～(1∶1.1)，反应温度为0℃-30℃。
6.根据权利要求1所述的一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸合成方法，其特征是，关环反应在应用卡宾将烯烃关环成环丙烷，通过柱层析分离出纯的N-卤代基-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸合成方法，其特征是，水解反应所述的碱是LiOH、NaOH或KOH中的一种，水解反应在有机溶剂和水混合溶剂中进行，有机溶剂选自甲醇、乙醇或者四氢呋喃中的一种，水解反应温度为0-100℃。
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