CN109180578B - 一种博舒替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化工制药领域，具体涉及一种博舒替尼的制备方法。本发明中提供的博舒替尼制备方法采用6‑甲氧基‑7‑[3‑(4‑甲基‑1‑哌嗪)丙氧基]‑4‑氨基‑3‑喹啉甲腈与2,4‑二氯‑5‑甲氧基溴苯偶联反应获得博舒替尼化合物，本发明采用偶联反应制备博舒替尼，相比现有技术中的方案，本申请方案路线简洁、条件温和、总体产率良好。另外，本发明采用活性铜试剂作为偶联反应催化试剂，价格低廉。另外，本发明的合成方法应用于工业生产安全性良好，成本经济，具有良好的实际生产意义。

Description

一种博舒替尼的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计领域，具体涉及一种博舒替尼的制备方法。
背景技术
博舒替尼(Bosutinib)是由美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研制的一种强效蛋白激酶Src/Ab1双重抑制剂，除抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化外，亦抑制Src/Ab1底物的磷酸化过程。2010年9月经欧盟批准用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML)；2012年9月，该药经美国FDA批准上市，商品名为Bosulif，主要用于慢性期、加速期或急变期费城染色体呈阳性的慢性粒细胞性白血病成年患者的治疗。
关于博舒替尼的制备方法已有很多报道，按照喹啉环的合成方法及各片段的构建顺序可以总结为以下几条合成途径：
(1)苯胺衍生物与(Z)-3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸乙酯或乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯发生Gould-Jacobs缩合、环化生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物，之后与三氯氧磷、氯化亚砜等氯化试剂生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物，最后氯代中间体与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺偶联制得博舒替尼。此合成路线是目前博舒替尼的主要制备方法，但由于环化反应需要高温及氯化反应需要使用三氯氧磷、氯化亚砜等影响环境的危险品，进而限制了该工艺的产业化前景。报道此种合成路线的文献主要有WO2003093241、WO2004075898、WO200244166、US990406573、CN101012225A。
Figure BDA0001835356030000011
(2)以香草酸甲酯为原料，引入异丙基保护羟基，随后经硝酸硝化，铁粉-氯化铵体系还原制得4-异丙氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，4-异丙氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯与DMF-DMA发生缩合，之后中间体与乙腈在正丁基锂作用下成环生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物，进而在三氯氧磷、氯化亚砜等氯化试剂生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物，最后氯代中间体与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺偶联制得博舒替尼。由于有机金属锂试剂的反应需要在超低温-78℃下进行，另外亦涉及到三氯氧磷、氯化亚砜等剧毒化学品的使用，以上弊端均使得此种制备方法很难产业化。此种合成路线为WO2003093241、Biorganic&MedicinalChemistry Letters,2000,10,2477-2480、Journal of Medicinal Chemistry,2001,44,3969-3977所报道。
Figure BDA0001835356030000021
(3)以2-甲氧基-5-硝基苯酚为原料，与1-溴-3-氯丙烷反应制得2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯，之后在碘化钠的作用下与4-甲基哌嗪反应得到2-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-1-甲氧基-4-硝基苯。经钯碳催化氢化后，苯胺衍生物与2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲基苯基)乙酰胺、原甲酸三乙酯经Combes法缩合，之后缩合产物经三氯氧磷催化，进行傅-克反应关环得到博舒替尼。此路线采用汇聚式方法合成，大大缩短了反应步骤，总体收率较高。但2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲基苯基)乙酰胺试剂较难制备。另外，这种合成路线亦涉及到三氯氧磷这种高危化学的使用，不安全因素增大，难以工业化生产。此种路线为WO2005019201报道。
Figure BDA0001835356030000031
(4)以邻氨基苯乙酮衍生物为原料，经溴化、腈基化及与DMF-DMA缩合、环化制得4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物，进而与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺偶联制得博舒替尼。该方法步骤较多，且需用到液溴和***等剧毒物质，这大大限制了其工业化生产，同时也不符合绿色环保的理念。此种路线为WO2009149622报道。
Figure BDA0001835356030000032
(5)以3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺为原料，与原甲酸三乙酯及丙二腈进行缩合/环化串联反应制得6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈，随后与2,4-二氯-5-甲氧基苯甲醛发生缩合/还原反应制得博舒替尼。还原反应采用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠或催化加氢反应，优选硼氢化钠或硼氢化钾。本领域公知，该类型还原反应较为剧烈，同时反应条件较为苛刻(溶剂应无水、还原剂当量级别的使用)，上述不利因素均限制了其大规模应用于工业化生产。此种路线为CN103265482A所报道。
Figure BDA0001835356030000041
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明提供了一种反应条件更温和，后处理简单，适用于工业放大生产，经济环保同时具有较高应用价值的博舒替尼的制备方法。
为了实现以上技术目的，本发明采用了如下技术手段：
本发明第一方面，提供一种博舒替尼的制备方法，该制备方法通过将6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈通过偶联反应得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)]-3-喹啉甲腈，即博舒替尼。
优选的，上述偶联反应为6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基溴苯偶联。
优选的，上述偶联反应的催化剂为活性铜试剂，进一步的，该活性铜试剂为活性单质铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氰基亚铜、氧化亚铜；更进一步优选的，为活性单质铜。
该反应路线为：
Figure BDA0001835356030000042
本发明第二方面，提供一种以2-甲氧基-5-硝基苯酚为原料制备博舒替尼的方法，该方法的合成路线如下：
Figure BDA0001835356030000051
a.2-甲氧基-5-硝基苯酚与1-溴-3-氯丙烷发生取代反应得到2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯。
b.2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯与N-甲基哌嗪发生氨基化反应得到2-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-1-甲氧基-4-硝基苯。
c.2-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-1-甲氧基-4-硝基苯经钯碳催化、氢气还原得到3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺。
d.3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺与乙氧基亚甲基丙二腈缩合进而经三氯化铝催化下得到6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)-丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈。
e.6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基溴苯在活性铜试剂催化下进行偶联反应得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)]-3-喹啉甲腈(博舒替尼)。
优选的，步骤a中取代反应还需要加入添加剂，上述2-甲氧基-5-硝基苯酚与1-溴-3-氯丙烷及添加剂溶于试剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中70～90℃反应2-4h，进一步的，加热至80℃反应3小时。
进一步优选的，上述添加剂为碳酸钾，所述2-甲氧基-5-硝基苯酚、碳酸钾、1-溴-3-氯丙烷及DMF的加入比例为20mmol：30mmol：24mmol：15mL。
优选的，步骤a中取代反应完成后，将反应混合液倾倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，得到有机层，依次加入水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，得到得3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基硝基苯。
优选的，步骤b中氨基化反应的催化剂为2-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基硝基苯与碘化钠的摩尔浓度比为1:1-1:3，以N-甲基哌嗪为溶剂，反应温度为50-80℃，进一步的，于70℃反应10小时。
优选的，步骤b中氨基化反应完成后，将反应混合液浓缩，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠萃取，合并有机层。有机层中加入饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到固体。
进一步优选的，上述固体通过柱层析纯化，柱层析的流动相为甲醇-二氯甲烷(1:20，v/v)。
优选的，步骤c中催化氢化反应还需要钯碳催化剂。
进一步的，3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基硝基苯溶于异丙醇中，加入钯碳催化剂(10％)后不断通入氢气，加热至40～50℃，反应5～7h。
更进一步的，3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基硝基苯、Pd/C(10％)、与异丙醇的加入比例为10mmol：1mmol：20mL，加热反应液至45℃，反应6h。
优选的，步骤d中3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺溶于无水乙醇中，随后缓慢加入乙氧基亚甲基丙二腈进行缩合反应，缓慢升温至45～55℃，反应3～5h，进一步的，缓慢加热至50℃，反应4h。
进一步优选的，步骤d中其中3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺：乙氧基亚甲基丙二腈的投料比为1:1.1-1.5，进一步优选为1:1.3。
优选的，步骤d中，环化时路易斯酸具体可为三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟化硼或三氯化铟，进一步优选三氯化铝。
进一步优选的，步骤d中缩合反应完全后，去除混合液中的溶剂，将残渣溶于DMF中，冷却混合液，在低温条件下缓慢加入三氯化铝，滴加完毕后，缓慢升温反应一段时间。将反应混合液冷却，加入冰水中，过滤得到析出的固体。
更进一步优选的，残渣溶于DMF中，将混合液冷却至0℃，在0℃下缓慢加入三氯化铝，滴加完毕后升温至140℃反应2h。
优选的，步骤e中6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基溴苯偶联时所用添加剂为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基三乙胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基哌啶，优选碳酸钾或三乙胺。
所用溶剂为N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、二苯醚，优选N-甲基吡咯烷酮。
其中6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1—哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基溴苯偶联时所用活性铜试剂为活性单质铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氰基亚铜、氧化亚铜，优选活性单质铜。
进一步优选的，6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)-丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈溶于N-甲基吡咯烷酮中，加入活性铜粉、碳酸钾、2,4-二氯-5-甲氧基-溴苯，缓慢升温，待反应完全后，冷却至室温，加入硅藻土过滤并用正己烷洗涤，收集滤液浓缩后得到残渣，残渣加入无水甲醇重结晶，得到博舒替尼。
更进一步优选的，6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)-丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈、活性铜粉、碳酸钾、2,4-二氯-5-甲氧基-溴苯及N-甲基吡咯烷酮的加入比例为7mmol：0.7mmol：8.4mmol：10.5mmol：20mL。上述化合物混合后缓慢加热至120℃，反应6h。
本发明的有益效果
1.本发明合成路线中，不引入三氯氧磷或氯化亚砜等高危化学原料，制备原料易得，反应安全，无毒副产物，适用于工业生产。
2.专利CN103265482A作为与本发明最接近的现有技术，提供了一种通过制备中间产物6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基苯甲醛进行缩合、还原反应两步反应制备博舒替尼的方法。本发明相比该专利提供了一种通过偶联反应将6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈制备成博舒替尼的方法，本发明相比上述专利只需要一步反应，且反应条件温和，安全性高，催化剂活性铜试剂造价低廉，应用于工业生产具有重要意义。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，现有技术中存在针对博舒替尼的制备存在反应产率低、引入有毒试剂及反应条件剧烈导致安全系数低的问题，为了解决如上的技术问题，本申请提出了一种安全、温和的博舒替尼制备方法。该制备方法的合成路线如下：
Figure BDA0001835356030000081
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本申请的技术方案。
实施例1
2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯的制备
2-甲氧基-5-硝基苯酚(3.4g,20mmol)，碳酸钾(4.11g,30mmol)，1-溴-3-氯丙烷(3.72g,24mmol)溶于15mL DMF，加热至80℃反应3小时。反应混合液倾倒入水中，用乙酸乙酯反复萃取，合并有机层，之后有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，得3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基硝基苯4.65g，收率95％。
实施例2
2-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-1-甲氧基-4-硝基苯的制备
3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基硝基苯(3.68g,15mmol)，碘化钠(2.68g，18mmol)，溶于10mL N-甲基哌嗪，70℃反应10小时。反应混合液浓缩，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂，所得固体用甲醇/二氯甲烷(1:20，v/v)作为流动相，柱层析纯化得产物3.9g，收率86％。
实施例3
3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺的制备
3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基硝基苯(3.09g,10mmol)溶于20mL异丙醇中，加入1mmol Pd/C(10％)，不断鼓入氢气，同时加热反应液至45℃，反应6h。待反应结束后，反复抽滤，直至完全除掉钯碳，然后旋干滤液，收得3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺2.34g，收率85％。
实施例4
6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)-丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈的制备
3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺(2.23g,8mmol)溶于10mL无水乙醇中，随后缓慢加入乙氧基亚甲基丙二腈(1.27g,10.4mmol)，缓慢加热至50℃，反应4h。待反应完全后，减压旋除溶剂，残渣溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，混合液冷却至0℃，然后在0℃下缓慢加入三氯化铝(2.66g,20mmol)，待滴加完毕后，缓慢升温至140℃，并在此温度下反应2h。待反应完全后，反应混合液冷却至室温，并将反应混合液倾倒入冰水中，有固体析出。过滤，得到的固体用乙醇重结晶得到白色固体6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)-丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈2.27g，收率80.2％。
实施例5
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)]-3-喹啉甲腈(博舒替尼)的制备
6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)-丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈(2.48g，7.0mmol)溶于20mL N-甲基吡咯烷酮中，随后加入活性铜粉(44.8mg，0.7mmol)、碳酸钾(1.15g，8.4mmol)，2,4-二氯-5-甲氧基-溴苯(2.65g，10.5mmol)，缓慢加热至120℃，反应6h，待反应完全后，冷却至室温，硅藻土过滤并用正己烷反复洗涤，收集滤液，减压浓缩，残渣用无水甲醇重结晶，得类白色固体博舒替尼2.55g，收率70％。
实施例6
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)]-3-喹啉甲腈(博舒替尼)的制备
实验操作、投料量及比例同实施例5，仅活性铜粉调整为0.2当量，最终收得目标产物博舒替尼2.22g，收率60.5％。
实施例7
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)]-3-喹啉甲腈(博舒替尼)的制备
实验操作、投料量及比例同实施例5，仅活性铜粉调整为0.05当量，最终收得目标产物博舒替尼1.78g，收率48.2％。
实施例8
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)]-3-喹啉甲腈(博舒替尼)的制备
实验操作、投料量及比例同实施例5，仅以碘化亚铜代替活性铜粉，最终收得目标产物博舒替尼2.37g，收率64.1％。
实施例9
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)]-3-喹啉甲腈(博舒替尼)的制备
实验操作、投料量及比例同实施例5，仅以溴化亚铜代替活性铜粉，最终收得目标产物博舒替尼1.59g，收率43.0％。
实施例10
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)]-3-喹啉甲腈(博舒替尼)的制备
实验操作、投料量及比例同实施例5，仅以氯化亚铜代替活性铜粉，最终收得目标产物博舒替尼1.44g，收率39.4％。
实施例11
4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)]-3-喹啉甲腈(博舒替尼)的制备
实验操作、投料量及比例同实施例5，仅以氧化亚铜代替活性铜粉，最终收得目标产物博舒替尼1.07g，收率29.2％。
对比例1
于三颈反应瓶中加入6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈(3.55g，10mmol)、三乙胺(1.5g，15mmol)和甲醇25mL，升温至50-55℃，搅拌至溶解。随后缓慢滴加2,4-二氯-5-甲氧基苯甲醛(2.45g，12mmol)的甲醇溶液至反应液中，约1h滴完。保持该温度继续反应3h，TLC检测反应。降温至0-5℃，分批加入硼氢化钠(1.9g，50mmol)。然后缓慢升至室温并继续反应2h，TLC检测反应，待反应进行完全后加入2mol/L的稀盐酸淬灭反应，减压浓缩至总体积的三分之一左右，残渣置于-78℃至析出固体，过滤得粗品，随后用无水乙醇纯结晶，得到类白色固体博舒替尼1.27g，收率仅为24.5％。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (21)

1.一种博舒替尼的制备方法，其特征在于，采用6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基溴苯通过偶联反应得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)]-3-喹啉甲腈，即博舒替尼；所述偶联反应的催化剂为活性铜试剂，
所述反应的路线为：
Figure FDA0002441012630000011
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性铜试剂为活性单质铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氰基亚铜或氧化亚铜。
3.一种以2-甲氧基-5-硝基苯酚为原料制备博舒替尼的制备方法，该制备方法的合成路线如下：
Figure FDA0002441012630000012
该合成步骤如下：
a.2-甲氧基-5-硝基苯酚与1-溴-3-氯丙烷发生取代反应得到2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯；
b.2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯与N-甲基哌嗪发生氨基化反应得到2-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-1-甲氧基-4-硝基苯；
c.2-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-1-甲氧基-4-硝基苯经钯碳催化、氢气还原得到3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺；
d.3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺与乙氧基亚甲基丙二腈缩合进而经路易斯酸催化下得到6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)-丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈；
e.6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基溴苯在活性铜试剂催化下进行偶联反应得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)]-3-喹啉甲腈，即博舒替尼；
步骤d中，环化时路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟化硼或三氯化铟。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a中取代反应还需要加入添加剂；所述2-甲氧基-5硝基苯酚与1-溴-3-氯丙烷及添加剂溶于试剂DMF中70～90℃反应2-4h。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，加热至80℃反应3h。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述添加剂为碳酸钾，所述2-甲氧基-5-硝基苯酚、碳酸钾、1-溴-3-氯丙烷及DMF的加入比例为20mmol：30mmol：24mmol：15mL。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a中取代反应完成后，将反应混合液倾倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，得到有机层，依次加入水、饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，得到2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤b中氨基化反应的催化剂为2-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基硝基苯与碘化钠，摩尔浓度比为1:1-1:3，以N-甲基哌嗪为溶剂，反应温度为50-80℃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，反应温度为70℃，反应时间为10h。
10.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤b中氨基化反应完成后，将反应混合液浓缩，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠萃取，合并有机层；向有机层中加入饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到固体。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述固体通过柱层析纯化，柱层析的流动相为甲醇-二氯甲烷，二者的体积比为1:20。
12.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤c中3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基硝基苯溶于异丙醇中，加入钯碳催化剂后不断通入氢气，加热至40～50℃，反应5～7h；
所述钯碳催化剂含量为3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基硝基苯摩尔量的10％。
13.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤d中3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺溶于无水乙醇中，随后缓慢加入乙氧基亚甲基丙二腈进行缩合反应，缓慢升温至45～55℃，反应3～5h。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，缓慢加热至50℃，反应4h。
15.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤d中3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺：乙氧基亚甲基丙二腈的摩尔比为1:1.1-1.5。
16.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤d中3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺：乙氧基亚甲基丙二腈的摩尔比为1:1.3。
17.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤d中缩合反应完全后，去除混合液中的溶剂，将残渣溶于DMF中，冷却混合液，在低温条件下缓慢加入三氯化铝，滴加完毕后，缓慢升温反应一段时间，将反应混合液冷却，加入冰水中，过滤得到析出的固体。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述残渣溶于DMF中，将混合液冷却至0℃，在0℃下缓慢加入三氯化铝，滴加完毕后升温至140℃反应2h。
19.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤e中6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基溴苯偶联时所用添加剂为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基三乙胺、吡啶、N-甲基吡咯或N-甲基哌啶；所用溶剂为N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺或二苯醚；所述活性铜试剂为活性单质铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氰基亚铜或氧化亚铜。
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，步骤e中6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)-丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈溶于N-甲基吡咯烷酮中，加入活性铜粉、碳酸钾、2,4-二氯-5-甲氧基-溴苯，缓慢升温，反应一段时间，待反应完全后，冷却至室温，加入硅藻土过滤并用正己烷洗涤，收集滤液浓缩后得到残渣，残渣加入无水甲醇重结晶，得到博舒替尼。
21.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤e中6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)-丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈、活性铜粉、碳酸钾、2,4-二氯-5-甲氧基-溴苯及N-甲基吡咯烷酮的加入比例为7mmol：0.7mmol：8.4mmol：10.5mmol：20mL，混合后缓慢加热至120℃，反应6h。
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