CN102584626B

CN102584626B - 一种乙氧基亚甲基丙二腈的合成方法

Info

Publication number: CN102584626B
Application number: CN201110433860.0A
Authority: CN
Inventors: 张瑾; 汪洪湖; 张亚; 孙建华; 江立新; 韦亚锋; 陈昀
Original assignee: BANGBU FENGYUAN MEDICINE SCI-TECH DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: BANGBU FENGYUAN MEDICINE SCI-TECH DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2011-12-21
Filing date: 2011-12-21
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2031-12-21
Also published as: CN102584626A

Abstract

本发明涉及一种乙氧基亚甲基丙二腈的合成方法，包括以下步骤：(1)冰浴冷却下向原甲酸三乙酯中滴加丙二腈，滴加完毕后再加入催化剂无水氯化锌，反应2～4小时；(2)反应完毕后蒸除乙醇，冷却析出固体，过滤收集固体即得。本发明提供的合成方法操作简单、收率高、成本低、环保、产品结晶纯度高、质量稳定，适合大规模工业化生产。

Description

一种乙氧基亚甲基丙二腈的合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种医药中间体乙氧基亚甲基丙二腈的合成方法。

背景技术

乙氧基亚甲基丙二腈(Ethoxymethylenemalononitrile)，如式I所示，中文别名：乙氧基二氰基乙烯，乙氧亚甲基丙二腈，乙氧基亚甲基丙二醇，乙氧基甲叉基丙二腈，乙氧基甲烯基丙二腈。CAS登记号为123-06-8，分子式C₆H₆N₂O，分子量122.1246。

式I

乙氧基亚甲基丙二腈外观为白色至类白色结晶性粉末；不溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂，熔点65-67℃，沸点160℃(12mmHg)。可用于工业、医药中间体，如用于米力农的合成。

目前，乙氧基亚甲基丙二腈的合成方法多为丙二腈、原甲酸三乙酯在有机溶剂中以及催化剂存在条件下回流反应，所用有机溶剂通常为甲苯等沸点较高的溶剂，因此反应温度较高，易发生副反应从而影响目标产物的收率和纯度。如刘启明等公开了一种乙氧基亚甲基丙二腈的合成方法(刘启明，苏玉永，陈邦银，张汉萍。磷酸二酯酶抑制剂米力农的合成和结构鉴定。华中科技大学学报(医学版)：反应容器内装入丙二腈和甲苯，加入无水氯化锌，再滴加原甲酸三乙酯，约1h滴完，回流反应，然后将回流装置改为蒸馏装置，蒸出反应生成的乙醇，然后减压蒸出甲苯至干，冷后得深红色固体，用环己烷一乙醇重结晶，收率约79％(以丙二腈计)。该方法使用大量的甲苯做溶剂，成本高，增加了后处理的难度，且不利于环保；另外，本方法中乙氧基亚甲基丙二腈的精制采用混合溶剂，亦不可取，成本增加，溶剂的回收也较为困难。

发明内容

为克服现有合成乙氧基亚甲基丙二腈方法存在的有机溶剂用量大、反应温度高、目标产物收率和纯度不理想的缺陷，本发明的目的是提供一种乙氧基亚甲基丙二腈的合成方法。

本发明提供的乙氧基亚甲基丙二腈合成方法，包括以下步骤：

(1)冰浴冷却下向原甲酸三乙酯中滴加丙二腈，滴加完毕后再加入催化剂无水氯化锌，60～80℃下反应2～4小时；

(2)反应完毕后蒸除乙醇，冷却析出固体，过滤收集固体即得。

按摩尔比原甲酸三乙酯∶丙二腈＝1.0～1.2∶1。

所述催化剂无水氯化锌的加入量为丙二腈质量的0.5～1.5％。

步骤(1)中滴加丙二腈的时间控制在30～50分钟。

步骤(1)中滴加丙二腈的过程中控制温度在15～25℃。

所述乙氧基亚甲基丙二腈的合成方法还包括：将步骤(2)过滤后收集的固体通过重结晶进行精制。

所述重结晶的过程为：将乙氧基亚甲基丙二腈固体加入有机溶剂溶解，活性炭脱色，然后冷冻析晶，过滤分离晶体，40～50℃下真空干燥5～6小时。

优选地，所述有机溶剂为乙醇、丙醇、丙酮或乙酸乙酯。更优选地，所述有机溶剂为无水乙醇，加入量与待重结晶的粗品等量。

所述脱色时间为30～50分钟。

本发明提供的乙氧基亚甲基丙二腈合成方法具有以下优点：

1、本反应采用原甲酸三乙酯和丙二腈直接进行反应，未使用甲苯等试剂做溶剂，减少了污染，降低了成本，且使后处理更加简单。而且反应温度明显降低，可以减少副反应的发生，提高了目标产物的纯度。

2、改变了现有方法的加料顺序，将丙二腈滴加到原甲酸三乙酯中，滴加速度更为快速，节约了整体的反应时间，亦可使丙二腈反应的更加完全，提高了目标产品的收率。

3、改进了精制方法，直接采用单一溶剂进行重结晶，用量少，操作简单，产品纯度高，HPLC分析显示可达99.5％以上，而且溶剂还能够重新回收利用，进一步节约了成本。

总之，本发明提供的方法操作简单、收率高、成本低、环保、产品结晶纯度高、质量稳定，适合大规模工业化生产。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

1)乙氧基亚甲基丙二腈的制备：

于5000ml三口瓶中，安装温度计、冷凝管、机械搅拌，加入原甲酸三乙酯2600g，冰水浴冷却为20℃左右，间断快速的滴加丙二腈1050g，无明显放热，30分钟后滴加完毕，然后加入无水氯化锌10g，水浴加热至70℃，搅拌反应3h。反应结束后蒸出反应生成的乙醇，冷却后得深红色固体，冷藏析晶后抽滤，得乙氧基亚甲基丙二腈粗品(不用烘干，直接进行下步精制)。

2)乙氧基亚甲基丙二腈的精制：

将以上乙氧基亚甲基丙二腈粗品加入5000ml三口瓶中，安装温度计、冷凝管、机械搅拌。加入无水乙醇1700g，60℃水浴搅拌溶解，加入30g活性炭，搅拌脱色30分钟，过滤，滤液先冷至室温，再放入冰柜冷冻析晶3h，抽滤，50℃真空干燥6小时，得成品1597g，收率82％。HPLC测定含量大于99.5％。

实施例2

1)乙氧基亚甲基丙二腈的制备：

于5000ml三口瓶中，安装温度计、冷凝管、机械搅拌。加入原甲酸三乙酯2600g，冰水浴冷却为20℃左右，间断快速的滴加丙二腈1100g，无明显放热，50分钟后滴加完毕，然后加入无水氯化锌10g，水浴加热至70℃，搅拌反应2.5h。反应结束后蒸出反应生成的乙醇，冷却后得深红色固体，冷藏析晶后抽滤，得乙氧基亚甲基丙二腈粗品(不用烘干，直接进行下步精制)。

2)乙氧基亚甲基丙二腈的精制：

将以上乙氧基亚甲基丙二腈粗品加入5000ml三口瓶中，安装温度计、冷凝管、机械搅拌。加入无水乙醇1750g，60℃水浴搅拌溶解，加入30g活性炭，搅拌脱色40分钟，过滤，滤液先冷至室温，再放入冰柜冷冻析晶4h，抽滤，50℃真空干燥5小时，得成品1628g，收率80％。HPLC测定含量大于99.5％。

实施例3

1)乙氧基亚甲基丙二腈的制备：

于5000ml三口瓶中，安装温度计、冷凝管、机械搅拌。加入原甲酸三乙酯2600g，冰水浴冷却为20℃左右，间断快速的滴加丙二腈1160g，无明显放热，40分钟后滴加完毕，然后加入无水氯化锌11g，水浴加热至70℃，搅拌反应4h。反应结束后蒸出反应生成的乙醇，冷却后得深红色固体，冷藏析晶后抽滤，得乙氧基亚甲基丙二腈粗品(不用烘干，直接进行下步精制)。

2)乙氧基亚甲基丙二腈的精制：

将以上乙氧基亚甲基丙二腈粗品加入5000ml三口瓶中，安装温度计、冷凝管、机械搅拌。加入丙酮1800g，60℃水浴搅拌溶解，加入30g活性炭，搅拌脱色50分钟，过滤，滤液先冷至室温，再放入冰柜冷冻析晶4h，抽滤，50℃真空干燥5.5小时，得成品1776g，收率83％。HPLC测定含量大于99.5％。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种乙氧基亚甲基丙二腈的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）冰浴冷却下向原甲酸三乙酯中滴加丙二腈，滴加完毕后再加入催化剂无水氯化锌，60～80℃下反应2～4小时；滴加丙二腈的时间控制在30～50分钟；滴加丙二腈的过程中控制温度在15～25℃；

（2）反应完毕后蒸除乙醇，冷却析出固体，过滤收集固体；

将步骤（2）过滤后收集的固体通过重结晶进行精制；所述重结晶的过程为：将乙氧基亚甲基丙二腈固体加入有机溶剂溶解，活性炭脱色，然后冷冻析晶，过滤分离晶体，40～50℃下真空干燥5～6小时。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，按摩尔比原甲酸三乙酯:丙二腈=1.0～1.2:1。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂无水氯化锌的加入量为丙二腈质量的0.5～1.5%。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇、丙醇、丙酮或乙酸乙酯。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述脱色时间为30～50分钟。