CN109045302B - 一种聚乙二醇维生素e琥珀酸酯粉末及其制备方法和应用 - Google Patents

一种聚乙二醇维生素e琥珀酸酯粉末及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末及其制备方法和应用，属于药品原料技术领域。制备方法包括：(1)熔融：将原料蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯升温至30‑60℃融化；(2)非极性溶剂溶解：将融化后的原料与非极性溶剂于30‑60℃条件下搅拌混匀；(3)真空抽干：在温度10‑30℃和真空度‑0.06Mpa—‑0.098Mpa条件下真空抽吸，抽干溶剂后得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末。本发明得到的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末，颗粒大小一致、均匀，流动性极好。其使用比蜡状产品更加方便，在实际应用过程中具有更加广泛的用途，特别在药物增溶方面，尤其在在胶囊填充方面比蜡状产物更有优势。

Description

一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药品原料技术领域，具体公开了一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末及其制备方法和应用。
背景技术
聚乙二醇维生素E琥珀酸酯是水溶性的生育酚衍生物,它具有一定的表面活性剂性质,可以作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、增塑剂以及脂溶性药物传递***的载体。另外还可作为生育酚的营养补充剂,来治疗一些生育酚吸收障碍症。
在聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的合成过程中，由于其产品大多为蜡状固体，决定了在后续的应用中，产品溶解、混匀，要花费大量的时间，才能达到所有成分混匀的要求。其本身蜡状固体又不能通过简单的机械粉碎得到粉末状产品。由于其本身为蜡状物，其应用方便性也受到了很大的限制，市面上一些关于聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品配方的剂型主要为液体和蜡状固体，都有一定的局限性，制备成水溶性的液态产品，制备过程需要耗费大量的时间。而蜡状固体很难得制成别的剂型，大大的限制了实际应用。
基于以上情况，寻找一种可以制备成粉末状产品的新方法，即可以解决产品在应用中的不足，极大的降低产品应用时溶解的时间，提高产品应用的效率。制备的粉末状产品可以与淀粉、羟甲基纤维束、硬脂酸镁等辅料中的一种或者几种按照一定的比例与主药混合，最终可以很容易的制备成胶囊、丸剂以及片剂等一系列的产品，应用前景更加广泛。
发明内容
本发明实施例提供了一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末，其以蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯为原料制备，其颗粒大小在10-100目占80%以上。
具体地，以蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯为原料，经熔融、非极性溶剂溶解和真空抽干等后得到。
优选地，以蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯为原料，经熔融、非极性溶剂溶解、一次真空抽干、常压养晶和二次真空抽干等后得到；其颗粒大小在60-100目占90%以上。
本发明提供了一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末的制备方法，该方法包括：
(1)熔融：将原料蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯升温至30-60℃融化；
(2)非极性溶剂溶解：将融化后的原料与非极性溶剂于30-60℃条件下搅拌混匀；
(3)真空抽干：在温度10-30℃和真空度-0.06Mpa—-0.098Mpa条件下真空抽吸，抽干溶剂后得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末。
进一步地，在步骤(1)中，熔融时间为0.5-3.0h；在步骤(2)中，搅拌时间为0.5-3.0h。
其中，在步骤(2)中，非极性溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、***、异丙醚、正丁醚、戊烷和庚烷等中的一种或几种，优选为石油醚；非极性溶剂与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的重量比为0.3-3.0:1，优选为1:1。本实施例加入的非极性溶剂只能与产品部分混溶，所以不需要像重结晶那样加大量溶剂。
优选地，步骤(3)包括：
301一次真空抽吸：在温度10-30℃和真空度-0.06Mpa—-0.098Mpa条件下真空抽吸至物料出现浑浊时停止。
302常压养晶：在温度20-30℃和常压条件下养晶1-4h；其中，养晶是为了让得到的产品颗粒度更加的均一，不养晶也可以得到产品，但是有可能得到的是蜡状产品，也有可能得到的是蜡状产品与粉末颗粒的一个混合体系，造成颗粒大小不均，进而使在产品的应用方面效果大打折扣。通过养晶可使产品颗粒大小在60-100目占90%以上。
303二次真空抽吸：在温度10-30℃和真空度-0.06Mpa—-0.098Mpa条件下真空抽吸，抽干溶剂后得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末。
优选地，在301中：真空度为-0.07Mpa—-0.08Mpa；在303中：真空度为-0.095Mpa—-0.098Mpa；在301和303中，真空抽吸的温度优选为25℃。
优选地，本发明提供的方法包括：
(1)熔融：将原料蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯升温至30-60℃融化，熔融时间为0.5-3.0h；更优选为：温度为50℃，时间为2h。
(2)非极性溶剂溶解：将融化后的原料与非极性溶剂于30-60℃条件下搅拌混匀，搅拌时间为0.5-3.0h，非极性溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、***、异丙醚、正丁醚、戊烷和庚烷中的一种或几种，非极性溶剂与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的重量为0.3-3.0:1；更优选为：温度为50℃，时间为1h，非极性溶剂为石油醚，石油醚与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的重量比为1:1。
(3)真空抽干：在温度10-30℃和真空度-0.07Mpa—-0.08Mpa（前期真空度小便于物料晶型出现，并慢慢生长，防止真空太高，晶体还没出现就干了，避免出现颗粒度大的蜡状产品）条件下真空抽吸至物料出现浑浊时停止；再在温度20-30℃和常压条件下养晶1-4h；最后在温度10-30℃和真空度-0.095Mpa—-0.098Mpa（后期真空度高，是因为大部分都形成了晶体，必须高真空将溶剂抽干）条件下真空抽吸，抽干溶剂后得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末。更优选为：真空抽吸温度为25℃，养晶温度为25℃，养晶时间为3h。
另外，本发明还提供了前述制备方法得到的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末的应用，作为胶囊药品的原料（主要用作增溶剂，也可作为有效成分，如补充维生素E），当然也可用于片剂和丸剂中。粉末状的产品能更好地与其它原料混合，不仅在胶囊填充方面比蜡状产物更有优势，而且溶解性也比蜡状产物更加好，极大的提高了产品的生物利用度。
本发明得到的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末状产品，粉末颗粒大小一致，均匀，流动性极好。其制备方法经济环保，无原料损失，操作简单。采用该方法得到的粉末使用比蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯更加方便，在实际应用过程中具有更加广泛的用途，特别在药物增溶方面，粉末状的产品具有优良的流动性，不仅在胶囊填充方面比蜡状产物更有优势，而且溶解性也比蜡状产物更加好，极大的提高了产品的生物利用度。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例1
在250ml的三口烧瓶中，加入50g蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯，缓慢升温到50℃，并在50℃搅拌1h，加入50g石油醚（沸程为60℃-90℃），并在50℃搅拌2h。
搅拌完毕，将物料温度降到35℃，此时开启真空浓缩，并控制真空度为-0.07Mpa左右，直到温度慢慢降到25℃并维持。
当烧瓶中物料变浑浊时，移除真空，在常压条件下，25℃，搅拌养晶3h。养晶完毕，控制温度为20℃-30℃，真空度为-0.095Mpa—-0.098Mpa，直到将非极性溶剂抽干，最后即可以得到白色的粉末状的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品49.7g，收率为99.4%。其中，60目以下为1.7g，60-80目为27.4g，80-100目为18.5g，100目以上为2.1g；产品主要集中在60-100目之间，占92.4%。
实施例2
在250ml的三口烧瓶中，加入50g蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯，缓慢升温到50℃，并在40℃搅拌2h，加入100g环己烷，并在55℃搅拌1h。
搅拌完毕，将物料温度降到35℃，此时开启真空，并控制真空度为-0.08Mpa左右，直到温度慢慢降到25℃并维持。
当烧瓶中物料变浑浊时，移除真空，在常压条件下，25℃，搅拌养晶2h。养晶完毕，控制温度为20℃-30℃，真空度为-0.095Mpa—-0.098Mpa，直到将非极性溶剂抽干，最后即可以得到白色的粉末状的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品50.0g，收率为100%。其中，60目以下为1.3g，60-80目为31.1g，80-100目为15.0g，100目以上为2.6g；产品主要集中在60-100目之间，占92.2%。
实施例3
在1000ml的三口烧瓶中，加入350g蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯，缓慢升温到50℃，并在50℃搅拌1h，加入350g石油醚（沸程为60℃-90℃），并在50℃搅拌1h。
搅拌完毕，将物料温度降到35℃，此时开启真空，并控制真空度为-0.08Mpa左右，直到温度慢慢降到25℃并维持。
当烧瓶中物料变浑浊时，移除真空，在常压条件下，25℃，搅拌养晶3h。养晶完毕，控制温度为20℃-30℃，真空度为-0.095Mpa—-0.098Mpa，直到将非极性溶剂抽干，最后即可以得到白色的粉末状的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品350.0g，收率为100%。其中，60目以下为7.7g，60-80目为131.8g，80-100目为199.2g，100目以上为11.3g；产品主要集中在60-100目之间，占94.6%。
从实施例1-3的产品可以看出，该方法收率基本为100%，对产品无损失；同时得到的产品，颗粒均匀，60-100目的产品占90%以上。
对比例1
在1000ml的三口烧瓶中，加入350g蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯，缓慢升温到50℃，并在50℃搅拌1h，加入350g石油醚（沸程为60℃-90℃），并在50℃搅拌1h。搅拌完毕，将物料温度降到20℃-30℃，真空度为-0.095Mpa—-0.098Mpa，直到将非极性溶剂抽干，最后即可以得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品350.0g，收率为100%。其中，10目以下为44.5g，10-60目为121.4g，60-80目为145.7g，80-100目为32.1g，100目以上为6.3g；产品主要集中在10-100目之间，占84.5%；60-100目占50.8%，产品分布范围明显变大，颗粒度不均匀。
对比例2
取100g蜡状原料，放入粉粹机中，粉粹0.5min，发现产品仍然为蜡状，而且形成一团泥状。说明不能通过简单的物理粉粹达到要求。
对比例3
取50g蜡状原料，放入50g石油醚中搅拌溶解，蒸干得到蜡状产品，并不能得到粉状产品。
从对比例2和对比例3中可以看出，采用常规的粉碎和常规蒸干（重结晶也只能得到蜡状产品）并不能得到粉末状的产品。从对比例1中可以看出，经过养晶工序得到的产品粒度更加均匀。
应用例1
于250ml烧瓶中，投入95g水，开启搅拌，升温到60℃-65℃，取5g蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品加入烧杯中，保温计时，最终产品完全溶入水中，形成均一相的液态，花费时间53min。
于250ml烧瓶中，投入95g水，开启搅拌，升温到60℃-65℃，取5g粉末状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品加入烧杯中，保温计时，最终产品完全溶入水中，形成均一相的液态，花费时间17min。
两者对比实验中粉末状产品比蜡状产品所花费的溶解时间更短，说明其具有更好的溶解性。
应用例2
取100g蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品与100g硬脂酸镁混合（不加主药），由于产品为蜡状，没法混匀，最终没法制成胶囊产品。
取100g粉末状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品与100g硬脂酸镁混合（不加主药），由于两者均为粉末，很好混匀，而且流动性极好，可以很容制成胶囊产品。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)熔融：将原料蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯升温至30-60℃融化；
(2)非极性溶剂溶解：将融化后的原料与非极性溶剂于30-60℃条件下搅拌混匀；
(3)真空抽干：在温度10-30℃和真空度-0.07Mpa—-0.08Mpa条件下真空抽吸至物料出现浑浊时停止；再在温度20-30℃和常压条件下养晶1-4h；最后在温度10-30℃和真空度-0.095Mpa—-0.098Mpa条件下真空抽吸，抽干溶剂后得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，熔融时间为0.5-3.0h；在步骤(2)中，搅拌时间为0.5-3.0h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述非极性溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、***、异丙醚、正丁醚、戊烷和庚烷中的一种或几种，所述非极性溶剂与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的重量比为0.3-3.0:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)熔融：将原料蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯升温至30-60℃融化，熔融时间为0.5-3.0h；
(2)非极性溶剂溶解：将融化后的原料与非极性溶剂于30-60℃条件下搅拌混匀，搅拌时间为0.5-3.0h，所述非极性溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、***、异丙醚、正丁醚、戊烷和庚烷中的一种或几种，所述非极性溶剂与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的重量比为0.3-3.0:1；
(3)真空抽干：在温度10-30℃和真空度-0.07Mpa—-0.08Mpa条件下真空抽吸至物料出现浑浊时停止；再在温度20-30℃和常压条件下养晶1-4h；最后在温度10-30℃和真空度-0.095Mpa—-0.098Mpa条件下真空抽吸，抽干溶剂后得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末。
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