CN103087091A

CN103087091A - L-α-甘油磷酸胆碱的合成方法

Info

Publication number: CN103087091A
Application number: CN2011103322249A
Authority: CN
Inventors: 齐创宇; 马广磊; 徐磊; 杜狄峥
Original assignee: XIUXINCHENBANG MEDICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd SHANGHAI
Current assignee: XIUXINCHENBANG MEDICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd SHANGHAI
Priority date: 2011-10-27
Filing date: 2011-10-27
Publication date: 2013-05-08

Abstract

本发明系使用(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇与磷酸胆碱四甲基铵盐发生取代反应，再经过离子交换树脂纯化得到L-α-甘油磷酸胆碱纯品的方法。本发明中使用的手性中间体(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇同时还是镇咳药左羟丙哌嗪的关键手性中间体，其化学性质稳定，方便易得，尤其适合L-α-甘油磷酸胆碱的工业生产。

Description

L-α-甘油磷酸胆碱的合成方法

发明领域

本发明涉及手性合成化学和药物化学领域，具体而言涉及L-α-甘油磷酸胆碱的化学合成方法。

背景技术

L-α-甘油磷酸胆碱(L-α-Glycerophosphoryl Choline，L-α-GPC)为人体内天然存在的水溶性磷脂代谢产物。L-α-GPC能够穿过血脑屏障，是乙酰胆碱和磷酸卵磷脂合成的胆碱来源，是一种重要的神经递质和磷脂前体，具有改善老年人的认知能力和记忆力以及保护血管的作用。

L-α-GPC的结构式如下所示：

最初得到L-α-GPC的方法是直接从牛胰脏中提取(G.Schmidt，J.Biochem，1945)，也可以从蛋黄卵磷脂(GB2058792)和大豆卵磷脂(JP61158990)中提取再水解后得到，缺点是工艺复杂，纯度低，成本极高。

随着合成化学的发展，EP0486100报道了利用D-亚异丙基甘油先与2-氯-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷缩合，再与三甲胺发生取代开环反应以后可以得到L-α-GPC：

但是，该路线中使用的D-亚异丙基甘油不易制备，成本过高；2-氯-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷的工艺复杂，对环境污染大，且遇水不稳定；三甲胺参加的取代开环反应需要加压。

EP0502357则提出直接用D-亚异丙基甘油对甲苯磺酸酯与磷酸胆碱四甲基铵盐进行一步缩合得到L-α-GPC：

(A为碱金属离子或四甲基铵离子)

该法的工艺较为简单，而且D-亚异丙基甘油对甲苯磺酸酯在紫外灯下容易检测，便于判断反应终点，但是依然存在D-亚异丙基甘油价格昂贵导致全路线成本过高的问题。

WO2007145476换用(R)-(+)-缩合甘油与磷酸胆碱在异丙胺存在下进行亲核加成得到L-α-GPC的对映体：

该法的工艺亦较为简单，但是(R)-(+)-缩合甘油在紫外灯下不易检测，不利于判断反应终点，并且(R)-(+)-缩合甘油常温下不稳定，需冷冻保存，在使用前一般要通过减压蒸馏进行再次纯化。

中国专利CN101544667在WO2007145476的基础上做了改进，他们先将(S)-(-)-缩合甘油制成(S)-(-)-缩合甘油对甲苯磺酸酯，然后再与磷酸胆碱四乙基铵盐缩合得到L-α-GPC：

该法的优点在于将(S)-(-)-缩合甘油制成(S)-(-)-缩合甘油对甲苯磺酸酯后，便于紫外检测；另外(S)-(-)-缩合甘油对甲苯磺酸酯是固体，便于通过重结晶提高光学纯度，但是增加了一步上保护步骤，不符合原子经济性，并且依然存在起始原料(S)-(-)-缩合甘油不稳定的缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的L-α-甘油磷酸胆碱合成方法，以克服现有合成方法所存在的不足之处，尤其是D-亚异丙基甘油的成本高昂与(R)-(+)-缩合甘油不稳定的缺陷及其纯化的烦琐。

本发明的L-α-甘油磷酸胆碱合成方法是：在溶剂的回流温度下，将(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇与磷酸胆碱四甲基铵盐进行取代反应，得到L-α-甘油磷酸胆碱粗品；经离子交换树脂纯化得到纯品。

(A为碱金属离子或四甲基铵离子)

本发明方法中采用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮中的一种或两种。

本发明方法中采用的磷酸胆碱四甲基铵盐系在水溶液中用草酸除去氯化磷酰胆碱钙盐中的钙离子得到氯化磷酸胆碱后，再与四甲基氢氧化铵反应而得到。

本发明方法中用离子交换树脂纯化粗品的步骤可采用型号为Dowex 509H或Amberlite IR-120或Liwatit S100的离子交换树脂。

本发明的一个优选实施方案包括以下步骤：

1.在水溶液中用草酸除去氯化磷酰胆碱钙盐中的钙离子，得到氯化磷酸胆碱，再加入四甲基氢氧化铵，得到磷酸胆碱四甲基铵盐，其中四甲基氢氧化铵为固体，也可按实际需求及使用方便配成不同浓度的溶液待用；

2.在适量溶剂中，将(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇与磷酸胆碱四甲基铵盐进行取代反应，得到L-α-甘油磷酸胆碱粗品；

3.将上步制备得到的L-α-甘油磷酸胆碱粗品溶液在加热下减压脱去溶剂，再溶于去离子水中，并通过离子交换树脂除去无机离子，最后加热减压浓缩得到L-α-甘油磷酸胆碱纯品。离子交换树脂的型号为：Dowex 509H或Amberlite IR-120或Liwatit S100。

本发明的方法直接采用(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇为原料，与磷酸胆碱四甲基铵盐发生一步取代反应，即得到L-α-甘油磷酸胆碱粗品，再经离子交换树脂纯化得到L-α-甘油磷酸胆碱纯品。本发明方法步骤简洁，产率高；使用的手性中间体(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇同时还是镇咳药左羟丙哌嗪的关键手性中间体，其化学性质稳定，已经工业化生产，可以方便地获得。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明，但这些实施例并不构成对本发明的限制。

实施例一、磷酸胆碱四甲基铵盐的制备

100g(0.3mol)氯化磷酰胆碱钙盐四水合物溶于350mL水中，加热至50℃，向其中加入27g(0.3mol)草酸，搅拌反应，待钙离子沉淀完全，抽滤，得到的滤液在加热下减压浓缩至干得到油状物，即为磷酸胆碱氯化物。向其中加入300mL甲醇，搅拌均匀，再加入54g(0.3mol)四甲基氢氧化铵五水合物，搅拌至全溶，然后在50℃真空下除去溶剂得到87.7g磷酸胆碱四甲基铵盐。

实施例二、L-α-甘油磷酸胆碱粗品的制备

将87.7g(0.3mol)磷酸胆碱四甲基铵盐溶于300mL水中，加入33g(0.3mol)(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇，加热回流过夜，冷却，减压蒸除水，向残留物中加入300mL乙醇，打浆，过滤除去铵盐，将滤液减压蒸除乙醇，得到L-α-甘油磷酸胆碱粗品约70g。

实施例三、L-α-甘油磷酸胆碱粗品的制备

将87.7g(0.3mol)磷酸胆碱四甲基铵盐溶于300mL甲醇中，加入33g(0.3mol)(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇，加热回流过夜，冷却，过滤除去铵盐，将滤液减压蒸除甲醇，得到L-α-甘油磷酸胆碱粗品约71g。

实施例四、L-α-甘油磷酸胆碱粗品的制备

将87.7g(0.3mol)磷酸胆碱四甲基铵盐溶于300mL乙醇中，加入33g(0.3mol)(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇，加热回流过夜，冷却，过滤除去铵盐，将滤液减压蒸除乙醇，得到L-α-甘油磷酸胆碱粗品约72g。

实施例五、L-α-甘油磷酸胆碱粗品的制备

将87.7g(0.3mol)磷酸胆碱四甲基铵盐溶于300mL异丙醇中，加入33g(0.3mol)(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇，加热回流过夜，冷却，过滤除去铵盐，将滤液减压蒸除异丙醇，得到L-α-甘油磷酸胆碱粗品约74g。

实施例六、L-α-甘油磷酸胆碱粗品的制备

将87.7g(0.3mol)磷酸胆碱四甲基铵盐溶于300mL乙腈中，加入33g(0.3mol)(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇，加热回流过夜，冷却，过滤除去铵盐，将滤液减压蒸除乙腈，得到L-α-甘油磷酸胆碱粗品约74g。

实施例七、L-α-甘油磷酸胆碱粗品的制备

将87.7g(0.3mol)磷酸胆碱四甲基铵盐溶于300mL丙酮中，加入33g(0.3mol)(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇，加热回流过夜，冷却，过滤除去铵盐，将滤液减压蒸除丙酮，得到L-α-甘油磷酸胆碱粗品约75g。

实施例八、L-α-甘油磷酸胆碱粗品的制备

将87.7g(0.3mol)磷酸胆碱四甲基铵盐溶于300mL乙醇和乙腈的混合溶剂(V/V＝1/1)中，加入33g(0.3mol)(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇，加热回流过夜，冷却，过滤除去铵盐，将滤液减压蒸除溶剂，得到L-α-甘油磷酸胆碱粗品约74g。

实施例九、L-α-甘油磷酸胆碱纯品的制备

将实施例五中得到的74g L-α-甘油磷酸胆碱粗品溶于300mL去离子水中，加入Dowex 509H离子交换树脂，充分搅拌，滤去树脂，再用去离子水洗涤多次，合并水溶液(用AgNO₃溶液检测氯离子是否被除尽)，在50℃真空下除去水，得到L-α-甘油磷酸胆碱纯品约61.5g，收率约为83％，化学纯度为99％，ee值为99％，mp142-143℃，[α]_D ²⁵-2.7(c＝2.7，water，pH 2.5)。

实施例十、L-α-甘油磷酸胆碱纯品的制备

将实施例六中得到的74g L-α-甘油磷酸胆碱粗品溶于300mL去离子水中，加入Amberlite IR-120离子交换树脂，充分搅拌，滤去树脂，再用去离子水洗涤多次，合并水溶液(用AgNO₃溶液检测氯离子是否被除尽)，在50℃真空下除去水，得到L-α-甘油磷酸胆碱纯品约62.9g，收率为85％，化学纯度为99％，ee值为99％，mp142-143℃，[α]_D ²⁵-2.7(c＝2.7，water，pH 2.5)。

实施例十一、L-α-甘油磷酸胆碱纯品的制备

将实施例八中得到的74g L-α-甘油磷酸胆碱粗品溶于300mL去离子水中，加入Liwatit S100离子交换树脂，充分搅拌，滤去树脂，再用去离子水洗涤多次，合并水溶液(用AgNO₃溶液检测氯离子是否被除尽)，在50℃真空下除去水，得到L-α-甘油磷酸胆碱纯品约61.5g，收率约为83％，化学纯度为99％，ee值为99％，mp142-143℃，[α]_D ²⁵-2.7(c＝2.7，water，pH 2.5)。

Claims

1.L-α-甘油磷酸胆碱的合成方法，其特征在于：在溶剂的回流温度下，将(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇与磷酸胆碱四甲基铵盐进行取代反应，得到L-α-甘油磷酸胆碱粗品；经离子交换树脂纯化得到纯品。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮中的一种或两种。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其中所述磷酸胆碱四甲基铵盐系在水溶液中用草酸除去氯化磷酰胆碱钙盐中的钙离子得到氯化磷酸胆碱后，再与四甲基氢氧化铵反应而得到。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其中所述离子交换树脂纯化步骤采用的离子交换树脂型号为：Dowex 509H 或Amberlite IR-120或Liwatit S100。