CN106008492B

CN106008492B - 一种利伐沙班的合成方法

Info

Publication number: CN106008492B
Application number: CN201610657886.6A
Authority: CN
Inventors: 倪晟; 翁德英; 陈鸿翔; 梁锦锋; 姜维斌; 赵航; 周亮; 田伟; 姜建胜; 杨政和
Original assignee: Hangzhou And Ze Kunyuan Medical Technology Co Ltd; Hangzhou Heze Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Hangzhou hezekunyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.; Zhejiang Heze Pharmaceutical Technology Co., Ltd
Priority date: 2016-08-12
Filing date: 2016-08-12
Publication date: 2019-07-12
Anticipated expiration: 2036-08-12
Also published as: CN106008492A

Abstract

本发明公开了一种利伐沙班的合成方法，包括：1）将碱加入到含有3‑吗啉酮的有机溶剂A中，然后将上述混合溶液滴加入含有1,4‑对二氟苯的有机溶剂A中，反应得到化合物（Ⅰ）；2）化合物（Ⅰ）、(S)‑3‑氨基‑1,2‑丙二醇和碱加入至有机溶剂B中，升温反应得到化合物（Ⅱ）；3）化合物（Ⅱ）与含有氢溴酸溶液反应得到关键中间体化合物（Ⅲ）；4）关键中间体化合物（Ⅲ）经过环合得到化合物（Ⅳ），化合物（Ⅳ）经胺解得到化合物（Ⅴ）；最后，化合物（Ⅴ）与5‑氯‑2‑噻吩甲酰氯反应得到利伐沙班，本专利路线短，收率高，副产物少，操作性强，工艺成本低，避免使用昂贵的金属钯和危险性试剂，适合工业化生产。

Description

一种利伐沙班的合成方法

技术领域

本发明涉及一种医药原料药及其合成方法，具体公开了一种利伐沙班的合成方法。

背景技术

利伐沙班化学名为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，结构式如下：

。

利伐沙班是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞，心绞痛等。

目前报道的利伐沙班合成路线，国内外常见的合成路线有以下几条：

路线一：拜耳公司在中国获得授权的专利文献CN1262551中公布的路线如下：

上述路线的缺点在于制备中间体b（4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮）合成难度大，收率低，过程中需要使用到昂贵的钯金属，原材料成本高，同时生产使用氢气，相对危险性较大；中间体b和Ⅲ的反应中会产生消旋副产物，导致关键中间体化合物c不易分离，上述两方面均使得工艺操作性差，工艺成本高，不适合工业化生产。

路线二：拜耳公司在中国获得授权的另一条专利文献CN101821260中公布的路线如下：

上述路线的缺点在于制备中间体b合成难度大，收率低，过程中需要使用到昂贵的钯金属，原材料成本高，同时生产使用氢气，相对危险性较大；中间体b（4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮）和(R)-环氧氯丙烷的反应中会产生消旋副产物，导致关键中间体化合物c不易分离，上述两方面均使得工艺操作性差，工艺成本高，不适合工业化生产。

中国专利（CN201310080291）中报道了，对氟苯甲酸乙酯经多步反应生成利伐沙班，反应路线如下：

反应中用到了叠氮化钠，降低了操作的安全性，且路线中制备的4-（3-羰基-4-吗啉基）苯甲酸乙酯是需要柱层析分离，不利于工业化生产。

中国专利（CN201110330009.5）中报道了，对溴碘苯经多步反应生成利伐沙班，反应路线如下：

上述路线的缺点在于：1）化合物5进行脱去氨基的苄基保护基的反应过程中需要使用到昂贵的钯金属，原材料成本高，同时生产使用氢气，相对危险性较大；2）化合物2进行成环反应是使用到了三光气，相对危险性较大；3）(S)-环氧氯丙烷和二苄胺，反应中会产生消旋副产物，导致中间体化合物1不易分离，上述两方面均使得工艺操作性差，工艺成本高，不适合工业化生产。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供了一种利伐沙班的合成方法，该方法原料易得，操作简单，路线短，收率高，副产物少，工艺成本低，避免使用昂贵的金属钯和危险性试剂，适合工业化生产。

一种利伐沙班的合成方法，包括如下步骤：

1）将碱加入到含有3-吗啉酮的有机溶剂A中，然后将上述混合溶液滴加入含有1,4-对二氟苯的有机溶剂A中，反应得到化合物（Ⅰ）；

2）化合物（Ⅰ）、碱与(S)-3-氨基-1,2-丙二醇在有机溶剂B中，升温反应得到化合物（Ⅱ）；

3）化合物（Ⅱ）与含有溴化氢溶液反应得到关键中间体化合物（Ⅲ）；

4）关键中间体化合物（Ⅲ）经过环合得到化合物（Ⅳ），化合物（Ⅳ）经胺解得到化合物（Ⅴ）；最后，化合物（Ⅴ）与5-氯-2-噻吩甲酰氯反应得到利伐沙班。

其中，步骤1）中所述有机溶剂A为四氢呋喃、甲苯和二氧六环中的一种或多种。

其中，步骤1）中所述碱为钠氢、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。

其中，步骤1）中所述1,4-对二氟苯、3-吗啉酮和碱投料摩尔比为（1.0~10.0:1.0:1.0~2.0）。

其中，步骤2）中所述有机溶剂B为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N’-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯中的一种或多种。

其中，步骤2）中所述碱为三乙胺、氢氧化钠和碳酸钠中的一种或多种。

其中，步骤2）中所述化合物（Ⅰ）、(S)-3-氨基-1,2-丙二醇和碱投料摩尔比为1.0:1.0~2.0:1.0~2.0。

其中，步骤3）中所述氢溴酸溶液为溴化氢醋酸溶液。

本发明与现有技术相比具有以下优势：

本专利路线短，副产物少，纯度可达到99.8%，收率高，总收率可达到56%，后处理简单，避免使用昂贵的金属钯和危险性试剂等特殊试剂，工艺成本低廉，操作简便，适合工业化生产。

具体实施情况

以下通过实施例进一步说明本发明。

实施例一：化合物（Ⅰ）的制备

在10℃条件下，将3-吗啉酮(50.01g,0.49mol)加入四氢呋喃(100mL)中，搅拌。分批加入钠氢(60%,23.74g,0.59mol)，加毕，反应30分钟后升温至室温反应至反应完全，得到反应液，待用。

在10℃条件下，将上述反应得到的反应液滴加至含1,4-对二氟苯（67.31g,0.59mol）的四氢呋喃溶液中，加毕自然升温至室温，保温反应3小时后升温68℃回流反应至完全。反应完全后降温至室温，并加入500mL水，搅拌过滤，干燥，得到化合物（Ⅰ）类白色固体81.38g,收率92.7%,HPLC纯度98.89%。

实施例二：化合物（Ⅱ）的制备

室温下，将实施例一反应得到的化合物（Ⅰ）(80.00g,0.41mol)和三乙胺(49.67g,0.49mol)加入四氢呋喃(200mL)中，搅拌。加入(S)-3-氨基-1,2-丙二醇(41.08g,0.45mol)，加毕，升温至68℃至反应完全，降温至室温，并加入600mL水，搅拌过滤，干燥，得到化合物（Ⅱ）类白色固体98.77g,收率90.5%,HPLC纯度97.58%。

实施例三：化合物（Ⅲ）的制备

室温下，将实施例二所得化合物（Ⅱ）(90.00g,0.38mol)加入四氢呋喃(400mL)中，搅拌。滴加溴化氢醋酸溶液(40%，204.53g,1.01mol)，加毕，室温反应完全，加入800mL水，并将反应体系移至冰水浴，降温至0℃，滴加氢氧化钠溶液至体系pH至为7.0左右，大量固体析出，搅拌过滤，干燥，得到化合物（Ⅲ）类白色固体105.36g,收率94.7%,HPLC纯度98.26%。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.00 (s, 1H), 7.23 – 7.15 (m, 2H), 6.58 –6.50 (m, 2H), 5.10 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.47 – 4.36 (m, 2H), 4.18 (m, 2H),4.04 – 3.86 (m, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.57 (dd,, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.28 (dd,1H)。

实施例四：化合物（Ⅰ）的制备

在10℃条件下，将3-吗啉酮(10.01g,0.10mol)加入甲苯(50mL)中，搅拌。分批加入叔丁醇钾(22.44g,0.20mol)，加毕，反应30分钟后升温至室温反应至反应完全，得到反应液，待用。

在10℃条件下，将上述反应得到的反应液滴加至含有1,4-对二氟苯(22.81g,0.20mol)的四氢呋喃溶液中，加毕自然升温至室温，保温反应3小时后升温68℃回流反应至完全。反应完全后降温至室温，并加入500mL水，搅拌过滤，干燥，得到化合物（Ⅰ）类白色固体18.40g,收率95.3%,HPLC纯度98.23%。

实施例五：化合物（Ⅱ）的制备

室温下，将实施例四反应得到的化合物（Ⅰ）(18.00g,0.09mol)和碳酸钠(19.55g,0.18mol)加入N’N-二甲基甲酰胺(30mL)中，搅拌。加入(S)-3-氨基-1,2-丙二醇(16.40g,0.18mol)，加毕，升温至80℃至反应完全，降温至室温，并加入600mL水，搅拌过滤，干燥，得到化合物（Ⅱ）类白色固体23.23g,收率94.6%,HPLC纯度98.63%。

实施例六：化合物（Ⅲ）的制备

室温下，将实施例五所得化合物（Ⅱ）(23.00g,0.09mol)加入至溴化氢醋酸溶液(40%，36.45g,0.18mol)，加毕，室温反应完全，加入200mL水，并将反应体系移至冰水浴，降温至0℃，滴加氢氧化钠溶液至体系pH至为7.0左右，大量固体析出，搅拌过滤，干燥，得到化合物（Ⅲ）类白色固体26.67g,收率93.8%,HPLC纯度99.08%。

实施例七：利伐沙班的制备

在0℃条件下，将实施例三所得化合物（Ⅲ）(100.00g,0.30mol)和三乙胺(30.77g,0.36mol)加入二氯甲烷(400mL)中，搅拌。滴加氯甲酸乙酯(39.08g,0.36mol)，加毕，保温反应1小时后，升温至室温反应完全，加入800mL水，分液、浓缩，得到化合物（Ⅳ）类白色固体103.26g,收率95.7%,HPLC纯度98.53%。

室温下，将上述得到的化合物（Ⅳ）(100.00g,0.28mol)加入四氢呋喃(400mL)中，搅拌。一次性加入氨水(按25%折算，190.40g,2.8mol)，加毕，室温反应完全，加入800mL水，过滤、干燥，得到化合物（Ⅴ）白色固体80.54g,收率98.2%,HPLC纯度98.53%。不经过进一步处理，直接用于下一步。

在0~10℃条件下，将上述得到的化合物（Ⅴ） (80.00g,0.27mol)和三乙胺(33.29g,0.33mol)加入二氯甲烷(200mL)中，搅拌。滴加5-氯-2-噻吩甲酰氯(53.77g,0.30mol)，加毕，室温反应完全，加入800mL水，分液、浓缩，得到利伐沙班粗品白色固体114.69g,收率95.8%,HPLC纯度98.21%。

上述粗品加入至400mL冰乙酸中升温至回流，完全溶解，保温过滤，滤液移至反应瓶中，自然降温至室温，过滤得到利伐沙班精制品白色固体108.48g,收率94.6%,HPLC纯度99.87%。

1H-NMR(DMSO): δ8.98-8.95(t,1H), δ7.69(d,1H), δ7.56(d,2H), δ7.40(d,2H), δ7.19(d,1H), δ4.86-4.82(m,1H), δ4.21-4.17(m,3H), δ3.98-3.96(m,2H), δ3.87-3.83(m,1H), δ3.72-3.70(m,2H), δ3.62-3.59(m,2H)。

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S分子量：435.0656，[M+H]⁺测量值：435.0651。

Claims

1.一种利伐沙班的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将碱加入到含有3-吗啉酮的有机溶剂A中，然后将上述混合溶液滴加入含有1,4-对二氟苯的有机溶剂A中，反应得到化合物(Ⅰ)；

2)化合物(Ⅰ)、碱与(S)-3-氨基-1,2-丙二醇在有机溶剂B中，升温反应得到化合物(Ⅱ)；

3)化合物(Ⅱ)与溴化氢溶液反应得到关键中间体化合物(Ⅲ)；

4)关键中间体化合物(Ⅲ)经过环合得到化合物(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)与氨水反应得到化合物(Ⅴ)；最后，化合物(Ⅴ)与5-氯-2-噻吩甲酰氯反应得到利伐沙班。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述有机溶剂A为四氢呋喃、甲苯和二氧六环中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述碱为钠氢、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述1,4-对二氟苯、3-吗啉酮和碱投料摩尔比为1.0～10.0:1.0:1.0～2.0。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述有机溶剂B为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N’-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述碱为三乙胺、氢氧化钠和碳酸钠中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述化合物(Ⅰ)、(S)-3-氨基-1,2-丙二醇和碱投料摩尔比为1.0:1.0～2.0:1.0～2.0。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中所述氢溴酸溶液为溴化氢醋酸溶液。