CN108969581B - 一种治疗糖尿病视网膜病变的中药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及治疗糖尿病视网膜病变(DR)的中药组合物及其制备方法、制剂、用途等。DR是糖尿病的严重并发症，随着糖尿病病程延长，DR发病率逐年增加，最终导致失明，因此早期防治十分重要。中医认为本病病机主要为气阴两虚，瘀阻目络，特点为本虚标实，寒热并见，治疗应辨证与辨病相结合，宏观与微观辨证相结合。本中药组合物由黄芪，女贞子，益母草，乌梅，密蒙花等七味中药组成，具益气养阴，活血通络，改善视功能的作用。

Description

一种治疗糖尿病视网膜病变的中药组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及治疗糖尿病视网膜病变(DR)的中药组合物及其制备方法、制剂、用途等。
背景技术
糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy，简称DR)，是糖尿病严重而常见的眼部并发症之一。随着糖尿病病程的延长，DR的发生率亦随之增高。病程8年以上者中，糖尿病视网膜病变发生率约为50％。该病早期症状不明显，易被忽视，晚期又没有特效的控制方法，疾病缠绵，顽固难治。本病失治，后果严重，是导致成人失明的主要原因，致盲率高达8～12％，对患病人群的生活质量造成了严重不良影响。因此，DR的防治已成为当今医学领域急需解决的重大攻关课题，日益受到国内外医学界和医药工作者的高度重视。但是，目前国内外尚缺乏治疗本病的有效药物。为了满足日益扩大的市场需求，预防和延缓糖尿病患者视网膜病变的疾病进程，提高广大糖尿病患者的生活质量，发挥中医药治疗疑难疾病等优势病种的特长，开展治疗DR的中药新药具有十分重要的社会意义和经济价值。
专利文献CN1895399A公开了一种治疗早期糖尿病视网膜病变的中药制剂，处方组成为：黄芪30～60g、女贞子9～15g、益母草9～30g、乌梅3～10g、黄连2～9g、肉桂2～5g、密蒙花3～9g。该处方为临床验方(下称“密蒙花方”)，临床使用证明该方可益气养阴，活血通络，明显改善视功能。方中黄芪为君药以补气行滞，利水消肿；以女贞子、益母草、乌梅为臣药，滋补肝肾，活血利水，清热明目；黄连、肉桂交通心肾，使水火相济为佐；使药密蒙花具有清肝火，补肝虚，明耳目的功效。该方既避免了以往滋补肝肾之剂过于滋腻，又在此基础上，应用具有清虚热和清肝火之药，较其他药物更注重肝气调达，寒热之剂并用，致力于脏腑功能的平衡和眼部功能恢复之间的协调作用，使病变得以恢复。临床药理实验表明：黄芪、女贞子、乌梅等药可增强人的免疫力，调节血糖，保护血管***的作用，黄连、肉桂、益母草有抗菌，扩张血管，促进血液循环等作用，密蒙花能降低血管的通透性。
专利文献CN104173506A、CN104161850A、CN104161849A、CN104173504A、CN104161848A、CN104173505A分别公开了“密蒙花方”的几种优选提取物制备方法，这几种方法与专利文献CN1895399A给出的方法相比，黄芪甲苷、蒙花苷及小檗碱等有效成分的提取率高，且得到的提取物具有更好的药效。优化中药提取方法，可以提高中药有效成分提取率，提高单位剂量药物有效成分含量，进而提高药效。另一方面，也可以通过优化中药组方中各味君臣佐使中药组分的配比关系，使各中药组分充分发挥最优的协同作用，进而增强药效。现有文献中，虽然给出了“密蒙花方”中黄芪、女贞子、益母草、乌梅、黄连、肉桂、密蒙花七味中药的用药比例范围及个别具体比例的实例，但是并未给出治疗糖尿病视网膜病变各味中药具有的最优药效的配比组合。因此，有必要做进一步的药学筛选研究，以便筛选出更具药效优势的药物组合，发挥最大药效。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种新的中药组合物，该组合物在治疗糖尿病视网膜病变方面具有更好的药效。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种治疗糖尿病视网膜病变的中药组合物，制成所述中药组合物的药物原料为下列重量份配比的药味：黄芪833份、益母草400份、密蒙花300份、女贞子300份、黄连200份、乌梅200份、肉桂100份。
本发明的中药组合物可以采用多种方法制备得到。
在本发明的一种实施方式中，本发明组合物是按上述配比称取黄芪、益母草、密蒙花、女贞子、黄连、乌梅、肉桂七种中药，混合后粉碎，或粉碎后混合得到。
在本发明的一种实施方式中，本发明组合物的制备包括按上述配比称取黄芪、益母草、密蒙花、女贞子、黄连、乌梅、肉桂的步骤；制备黄芪、益母草、密蒙花、女贞子、黄连、乌梅、肉桂提取物的步骤。黄芪、益母草、密蒙花、女贞子、黄连、乌梅、肉桂可以混合后再进行提取，也可以分别提取得到提取物后再混合均匀。
在本发明一种优选的实施方式中，本发明所述组合物是通过包括提取肉桂挥发油步骤的制备方法制备而成的。
在本发明一种优选的实施方式中，本发明组合物是通过包含如下步骤的制备方法制备而成：
(1)肉桂用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用，挥发油用β-环糊精包合，得挥发油包合物；
(2)黄芪、女贞子、密蒙花用体积百分比浓度为10％～100％的乙醇水溶液提取，提取液过滤，滤渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅰ；
(3)乌梅与步骤(1)得到的肉桂药渣，以及步骤(2)得到的黄芪、女贞子和密蒙花滤渣，用水提取，水提取液过滤，滤液加入步骤(1)得到的蒸馏后的水溶液，浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅱ；
(4)益母草、黄连用体积百分比浓度为10％～100％的乙醇水溶液提取，提取液过滤，滤液回收乙醇，浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅲ；
(5)将提取浸膏Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ合并，干燥，得总提取浸膏粉，加入步骤(1)得到的所述挥发油包合物，混合均匀。
在本发明一种进一步优选的实施方式中，本发明组合物通过包含如下步骤的制备方法制备而成：
(1)肉桂用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用；挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解，得到挥发油乙醇液；称取重量为挥发油体积10倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量25倍的水，混合均匀，得到β-环糊***溶液；在搅拌下，缓慢向所述β-环糊***溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45℃下烘干，得挥发油包合物；
(2)黄芪、女贞子、密蒙花用体积为药材重量10倍的体积百分浓度为70％的乙醇水溶液加热回流提取2次，每次1.5小时，滤过，滤渣备用，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅰ；
(3)乌梅与步骤(1)得到的肉桂药渣，以及步骤(2)得到的黄芪、女贞子和密蒙花滤渣，用体积为药材重量8倍的水加热回流提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，加入步骤(1)得到的蒸馏后的水溶液，静置，滤过，滤液浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅱ；
(4)益母草、黄连用体积为药材重量10倍的体积百分浓度为60％的乙醇水溶液提取3次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅲ；
(5)将提取浸膏Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ合并，干燥，得总提取浸膏粉，加入步骤(1)得到的所述挥发油包合物，混合均匀。
本发明的第二个目的提供上述中药组合物的制备方法，为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种本发明中药组合物的制备方法，该制备方法包含如下步骤：
(1)肉桂用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用，挥发油用β-环糊精包合，得挥发油包合物；
(2)黄芪、女贞子、密蒙花用体积百分比浓度为10％～100％的乙醇水溶液提取，提取液过滤，滤渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅰ；
(3)乌梅与步骤(1)得到的肉桂药渣，以及步骤(2)得到的黄芪、女贞子和密蒙花滤渣，用水提取，水提取液过滤，滤液加入步骤(1)得到的蒸馏后的水溶液，浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅱ；
(4)益母草、黄连用体积百分比浓度为10％～100％的乙醇水溶液提取，提取液过滤，滤液回收乙醇，浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅲ；
(5)将提取浸膏Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ合并，干燥，得总提取浸膏粉，加入步骤(1)得到的所述挥发油包合物，混合均匀。
在进一步优选的实施方式中，本发明制备方法包含如下步骤：
(1)肉桂用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用；挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解，得到挥发油乙醇液；称取重量为挥发油体积10倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量25倍的水，混合均匀，得到β-环糊***溶液；在搅拌下，缓慢向所述β-环糊***溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45℃下烘干，得挥发油包合物；
(2)黄芪、女贞子、密蒙花用体积为药材重量10倍的体积百分浓度为70％的乙醇水溶液加热回流提取2次，每次1.5小时，滤过，滤渣备用，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅰ；
(3)乌梅与步骤(1)得到的肉桂药渣，以及步骤(2)得到的黄芪、女贞子和密蒙花滤渣，用体积为药材重量8倍的水加热回流提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，加入步骤(1)得到的蒸馏后的水溶液，静置，滤过，滤液浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅱ；
(4)益母草、黄连用体积为药材重量10倍的体积百分浓度为60％的乙醇水溶液提取3次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅲ；
(5)将提取浸膏Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ合并，干燥，得总提取浸膏粉，加入步骤(1)得到的所述挥发油包合物，混合均匀。
本发明的第三个目的是提供一种治疗糖尿病视网膜病变的中药制剂，该中药制剂是本发明中药组合物，和至少一种药学上可接受的辅料制备而成。
本发明所述药学上可以接受的辅料，可以包括但不限于：
稀释剂：例如选自淀粉、糊精、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝凝胶、β-环糊精、甘露醇、山梨醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素钠中的一种或多种。
粘合剂：例如选自蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种。
润滑剂：例如选自十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。
矫味剂：例如选自糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜、甜菊苷以及香精类中的一种或多种。
本发明所述中药制剂包括汤剂、丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂。
本发明的第四个目的是提供一种本发明中药组合物在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用。
药效学试验表明，与现有技术相比本发明组合物在治疗糖尿病视网膜病变中可以发挥更好药效。
具体实施方案
下述是结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件。
实施例1：本发明中药组合物及其制备方法
原料药处方：
黄芪833g、益母草400g、密蒙花300g、女贞子300g、黄连200g、乌梅200g、肉桂100g。
制备方法：
按配比称取上述七味中药；用清洁冷水浸泡30分钟；放入煎药机中，加入70升水，煎煮40分钟，机械挤压出药汁。
实施例2：本发明中药组合物及其制备方法
原料药处方：
黄芪833g、益母草400g、密蒙花300g、女贞子300g、黄连200g、乌梅200g、肉桂100g。
制备方法：
(1)肉桂用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用；挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解，得到挥发油乙醇液；称取重量为挥发油体积10倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量25倍的水，混合均匀，得到β-环糊***溶液；在搅拌下，缓慢向所述β-环糊***溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45℃下烘干，得挥发油包合物；
(2)黄芪、女贞子、密蒙花用体积为药材重量10倍的体积百分浓度为70％的乙醇水溶液加热回流提取2次，每次1.5小时，滤过，滤渣备用，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅰ；
(3)乌梅与步骤(1)得到的肉桂药渣，以及步骤(2)得到的黄芪、女贞子和密蒙花滤渣，用体积为药材重量8倍的水加热回流提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，加入步骤(1)得到的蒸馏后的水溶液，静置，滤过，滤液浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅱ；
(4)益母草、黄连用体积为药材重量10倍的体积百分浓度为60％的乙醇水溶液提取3次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅲ；
(5)将提取浸膏Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ合并，干燥，得总提取浸膏粉，加入步骤(1)得到的所述挥发油包合物，混合均匀，即得。
对比例1
原料药处方：
黄芪800g、益母草300g、密蒙花180g、女贞子180g、黄连180g、乌梅200g、肉桂40g。
制备方法：同实施例2。
对比例2
原料药处方：
黄芪800g、益母草240g、密蒙花80g、女贞子240g、黄连53g、乌梅80g、肉桂53g。
制备方法：同实施例2。
对比例3
原料药处方：
黄芪800g、益母草213g、密蒙花107g、女贞子213g、黄连107g、乌梅107g、肉桂62g。
制备方法：同实施例2。
对比例4
原料药处方：
黄芪800g、益母草400g、密蒙花120g、女贞子200g、黄连120g、乌梅133g、肉桂67g。
制备方法：同实施例2。
对比例5
原料药处方：
黄芪800g、益母草133g、密蒙花133g、女贞子200g、黄连120g、乌梅133g、肉桂67g。
制备方法：同实施例2。
对比例6
原料药处方：
黄芪800g、益母草400g、密蒙花160g、女贞子400g、黄连160g、乌梅240g、肉桂27g。
制备方法：同实施例2。
对比例7
原料药处方：
黄芪800g、益母草120g、密蒙花120g、女贞子120g、黄连120g、乌梅40g、肉桂67g。
制备方法：同实施例2。
对比例8
原料药处方：
黄芪800g、益母草400g、密蒙花300g、女贞子300g、黄连200g、乌梅200g、肉桂100g。
制备方法：同实施例2。
实验例对糖尿病大鼠视网膜病变的影响
1、动物
健康Wistar大鼠，雄性，体重150～170g，II级，由斯贝福(北京)实验动物科技有限公司提供。
2、主要试剂
Streptozocin(Sigma分装)；精蛋白锌重组人胰岛素注射液(Lilly France)；RatVEGFELISA试剂盒(杭州联科生物技术股份有限公司)。
3、主要仪器
血糖仪(ACCU-CHEK Performa，ROCHE)；离心机(IEC CL31R，Thermo)；高压蒸汽消毒器(HVE-50，HIRAYAMA)；微量振荡器(WZ-2A，北京海淀电子医疗仪器厂)；酶标仪(Synergy4，BioTek)；透射电子显微镜(H7500型，日本日立公司)；显微镜(BX41型，日本OLYMPUS)。
4、试验方法
(1)模型制备
大鼠适应饲养3天，禁食10小时，按50mg/kg腹腔一次注射1％链脲霉素枸橼酸缓冲溶液，注射72小时后检测血糖，以非空腹血糖≥16.7mmo/L为标准选择动物，进行分组。(血糖33.3mmol/L以上的大鼠皮下注射胰岛素5-10U/只/日)。
(2)实验分组与处理
根据空腹血糖，将模型动物分为模型对照组及药物组(药物组分别为实施例2组、对比例1组、对比例2组、对比例3组、对比例4组、对比例5组、对比例6组、对比例7组、对比例8组；分别给予本发明实施例或对比例对应的中药组合物；给药剂量均为7.0g生药/kg)；另取同龄大鼠设为正常对照组；每组8只。糖尿病模型成功后4周开始给药，正常对照组与模型对照组灌胃蒸馏水(10ml/kg)，其余各组灌胃相应药物，每日一次，连续8周。实验结束时，10％水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠，腹主动脉取血，常规制备血清-80℃保存备用。并迅速摘除双侧眼球，以10％甲醛或4％戊二醛固定。
(3)检测指标与方法：
A.一般状况
每天观察记录大鼠的毛色、皮肤、二便、活动度、死亡、晶状体浑浊等情况；每周观察体质量。
B.空腹血糖
大鼠尾部采血，用血糖仪和血糖试纸测定，每两周1次。
C.视网膜毛细血管形态
取10％甲醛固定24h以上的眼球，剥离视网膜，视网膜进行消化铺片，PAS染色后，显微镜下(200倍)观察视网膜血管的走向、分布及形态特点，记录3个视野周细胞与内皮细胞数，计算内皮细胞/周细胞比值。
D.视网膜组织病理学
取固定眼球，显微镜下剥离视网膜，常规包埋、切片、HE染色，镜下观察毛细血管的病理变化。
E.视网膜超微结构
每组取3个视网膜，透镜观察视网膜各层细胞的结构改变。
F.血清糖化血红蛋白、VEGF的检测
生化法测定全血糖化血红蛋白含量，ELISA法检测血清VEGF含量。
(4)统计方法
所有实验数据用均值±标准差
Figure BDA0001741843150000093
表示，采用SPSS16.0统计分析软件进行单因素方差分析，各组间比较用t检验，P<0.05为有统计学差异。
5、试验结果
(1)大鼠体重的变化
表1可见，与正常对照组比较，模型对照组大鼠的体重明显减轻(P<0.01)。与模型对照组比较，实施例2组、对比例1组至对比例8组均能改善大鼠的体重，仅实施例2有统计学差异(P<0.01)。
表1.大鼠体重的变化(
Figure BDA0001741843150000091
n＝8)
Figure BDA0001741843150000092
注：与正常对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，与模型对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01
(2)大鼠糖化血红蛋白(HBA1C)的变化
表2可见，与正常对照组比较，模型对照组血液HBA1C含量明显升高(P<0.01)；与模型对照组比较，实施例2组、对比例1组至对比例8组对模型大鼠HBA1C含量没有影响。
表2.大鼠糖化血红蛋白(HBA1C)的变化(
Figure BDA0001741843150000101
n＝8)
Figure BDA0001741843150000102
注：与正常对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，与模型对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01
(3)血管周细胞数和内皮细胞数比值
表3可见，与正常对照组比较，模型对照组视网膜血管内皮细胞/周细胞比值明显升高(P<0.01)；与模型对照组比较，实施例2组、对比例1组至对比例8组均能降低视网膜血管内皮细胞/周细胞比值(P<0.05至P<0.01)；实施例2的效果优于对比例1组至对比例8组。
表3.大鼠视网膜内皮细胞数和血管周细胞数比值的变化(
Figure BDA0001741843150000103
n＝8)
Figure BDA0001741843150000104
Figure BDA0001741843150000111
注：与正常对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，与模型对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01
(4)视网膜毛细血管的病理形态学观察(PAS)
正常对照组大鼠视网膜毛细血管网分布均匀规则，内皮细胞胞核较长多呈梭形，染色较浅，周细胞呈圆形或三角形，染色较深。
模型对照组大鼠视网膜毛细血管排列紊乱，毛细血管管径粗细不均匀，可见内皮细胞增生，周细胞减少。
实施例2组、对比例1组至对比例8组毛细血管的分布较均匀，血管形态较规则，未见明显扭曲和扩张，内皮细胞增殖不明显。
(5)大鼠视网膜组织病理学的变化(HE)
显微镜下可见，正常对照组视网膜内各层结构完整，排列规则，细胞形态正常。大部分内界膜平整、表面光滑，局部内界膜出现增生或疏松水肿；神经纤维层内血管壁平滑，局部出现厚壁扩张血管或新生小血管(2.0个/低倍视野)；神经节细胞排列整齐，外丛状层偶见新生小血管或扩张血管。
模型对照组视网膜内各层结构大致完整，排列尚规则，细胞形态正常；较多的区域内界膜出现增生或疏松水肿；神经纤维层内出现厚壁扩张血管或新生的小血管(3.5个/低倍视野)；部分神经节细胞层排列紊乱，外丛状层可见较多的新生小血管或扩张充血的血管。
实施例2组与正常组相似，视网膜内各层结构基本完整，排列规则，各层细胞形态正常，均匀整齐。内界膜大部平整，表面光滑，局灶出现增生或疏松水肿；神经纤维层血管壁平滑，局部出现厚壁扩张血管或新生的小血管(1.375个/低倍视野)；神经节细胞大部排列整齐，内外丛状层呈网状。
对比例1组视网膜内各层结构大致完整，排列规则，各层细胞形态正常。较多的内界膜出现增生或疏松水肿；局部出现厚壁扩张血管或新生的小血管(2.75个/低倍视野)，略好于模型组，部分神经节细胞排列紊乱，外丛状层偶见新生小血管或扩张血管。
对比例2组视网膜内各层结构大致完整，排列规则，各层细胞形态正常。较多的内界膜出现增生或疏松水肿；局部出现厚壁扩张血管或新生的小血管(2.875个/低倍视野)，略好于模型组，部分神经节细胞排列紊乱，外丛状层偶见新生小血管或扩张血管。
对比例3组视网膜内各层结构基本完整，排列规则，各层细胞形态正常。内界膜部分增厚或疏松水肿；神经纤维层局部出现厚壁扩张血管或新生的小血管(2.375个/低倍视野)，略好于模型组；神经节细胞大部排列整齐，内外丛状层呈网状。
对比例4组视网膜内各层结构完整，排列规则，各层细胞形态正常，均匀整齐。内界膜大部平整，表面光滑，局灶出现增生或疏松水肿；神经纤维层血管平滑，局部出现厚壁扩张血管或新生的小血管(1.875个/低倍视野)，好于模型组；神经节细胞大部排列整齐，内外丛状层呈网状。
对比例5组视网膜内各层结构大致完整，排列规则，各层细胞形态正常。较多的内界膜出现增生或疏松水肿；局部出现厚壁扩张血管或新生的小血管(2.75个/低倍视野)，略好于模型组，部分神经节细胞排列紊乱，外丛状层偶见新生小血管或扩张血管。
对比例6组视网膜内各层结构基本完整，排列规则，各层细胞形态正常。内界膜部分增厚或疏松水肿；神经纤维层局部出现厚壁扩张血管或新生的小血管(2.625个/低倍视野)，略好于模型组；神经节细胞大部排列整齐，外丛状层偶见新生小血管或扩张血管。
对比例7组视网膜内各层结构完整，排列规则，各层细胞形态正常，均匀整齐。内界膜大部平整，表面光滑，局灶出现增生或疏松水肿；神经纤维层血管平滑，局部出现厚壁扩张血管或新生的小血管(2.25个/低倍视野)，略好于模型组；神经节细胞大部排列整齐，外丛状层偶见新生小血管或扩张血管。
对比例8组与正常组相似，视网膜内各层结构完整，排列规则，各层细胞形态正常，均匀整齐。内界膜大部平整，表面光滑，局灶出现增生或疏松水肿；神经纤维层血管壁平滑，局部出现厚壁扩张血管或新生的小血管(1.75个/低倍视野)；神经节细胞大部排列整齐，内外丛状层呈网状。
(6)大鼠视网膜超微结构的变化
透射电镜下可见，正常对照组能观察到有核的周细胞，线粒体模糊，内皮细胞可见吞饮小泡，表面有微绒毛突起。模型对照组***中有血管增生，其它未能观察到。
实施例2组：血管不明显，有内皮细胞和周细胞。
对比例2组及5组：有内皮细胞和吞饮小泡，周细胞较少，线粒体不正常，有增生的血管。
对比例1组、3组、4组：有新生血管生成，内界膜明显，有吞饮小泡，但内皮细胞和周细胞不清楚。
对比例6组及7组：有增生的毛细血管，能观察到周细胞的核，其它无明显变化。
对比例8组：细胞器增多，有增生血管，有内皮细胞，周细胞较少。
(7)大鼠血清VEGF水平的变化
表4.大鼠血清VEGF含量的变化(
Figure BDA0001741843150000131
n＝8)
Figure BDA0001741843150000132
注：与正常对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，与模型对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01
表4可见，与正常对照组比较，模型对照组血清VEGF含量明显升高(P<0.05)；与模型对照组比较，实施例2组、对比例1组至8组均能显著降低大鼠血清VEGF含量(P<0.01～0.05)；实施例2组与对比例1组至对比例8组比较，实施例2组效果更好。
讨论与结论
STZ诱发大鼠糖尿病模型被认为是最常用的有效且经济的方法，包括静脉注射、腹腔内注射、皮下注射等，通过腹腔内或静脉一次性给药，均能取得良好的模型效果。在STZ诱导的糖尿病大鼠发病4周时，视网膜出现异常的改变，故本试验在血糖4周后开始用药，观察了糖网明目颗粒对糖尿病视网膜病变的作用及机制。病理结果表明：实施例2组与对比例1组至对比例8组均能不同程度改善视网膜血管的病理异常，降低视网膜内皮细胞/周细胞比值，这些结果提示，实施例2组与对比例1组至对比例8组均能明显抑制视网膜内皮细胞的增殖，降低周细胞的丢失，进而改善视网膜微血管的病理形态，具有明显改善糖尿病大鼠视网膜病变的作用，但是实施例2组组合物的药效明显好于对比例1组至8组。
STZ诱发的糖尿病大鼠模型多出现饮水、饮食及尿量明显增多，体重下降，血糖升高，本试验研究发现，实施例2组与对比例1组至对比例8组组合物均能对糖尿病视网膜病变大鼠的体重具有一定的改善作用，但是实施例2组明显好于其他各组；而实施例2组与对比例1组至对比例8组均能对饮水量、饮食量、血糖、糖化血红蛋白没有明显的影响。
糖尿病视网膜病变的发病机制比较复杂，糖基化终产物、炎症反应、氧化应激、血管新生、微循环障碍等多因素参与该疾病的发生发展。因此，本试验对血清糖基化终产物、SOD、MDA、TNF-α、sICAM-1、VEGF等指标进行了检测，结果发现，实施例2组与对比例1组至对比例8组均能显著降低大鼠血清VEGF含量(实施例2组好于其他各组)，对其他指标均没有明显的作用(数据未列出)。大量研究表明，VEGF在糖尿病视网膜病变的发生发展中扮演非常重要的角色，并且可能参与该疾病发生发展的各个环节，因此，本试验的研究提示，实施例2组与对比例1组至对比例8组组合物可能通过影响VEGF的生成、抑制血管生成发挥治疗糖尿病视网膜病变的作用，且实施例2组合物的作用更为显著。
总之，本试验结果表明，实施例2组与对比例1组至对比例8组组合物对糖尿病视网膜病变大鼠模型具有明显的改善作用，其作用机制可能与抑制血管生成有关；实施例2组组合物的作用更为显著。
应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种治疗糖尿病视网膜病变的中药组合物，制成所述中药组合物的药物原料为下列重量份配比的药味：黄芪833份、益母草400份、密蒙花300份、女贞子300份、黄连200份、乌梅200份、肉桂100份，其特征在于所述组合物的制备方法包括：
(1)肉桂用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用，挥发油用β-环糊精包合，得挥发油包合物；
(2)黄芪、女贞子、密蒙花用体积百分比浓度为10％～100％的乙醇水溶液提取，提取液过滤，滤渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅰ；
(3)乌梅与步骤(1)得到的肉桂药渣，以及步骤(2)得到的黄芪、女贞子和密蒙花滤渣，用水提取，水提取液过滤，滤液加入步骤(1)得到的蒸馏后的水溶液，浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅱ；
(4)益母草、黄连用体积百分比浓度为10％～100％的乙醇水溶液提取，提取液过滤，滤液回收乙醇，浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅲ；
(5)将提取浸膏Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ合并，干燥，得总提取浸膏粉，加入步骤(1)得到的所述挥发油包合物，混合均匀。
2.一种如权利要求1所述中药组合物，其特征在于所述组合物的制备方法包括：
(1)肉桂用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用；挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解，得到挥发油乙醇液；称取重量为挥发油体积10倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量25倍的水，混合均匀，得到β-环糊***溶液；在搅拌下，缓慢向所述β-环糊***溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45℃下烘干，得挥发油包合物；
(2)黄芪、女贞子、密蒙花用体积为药材重量10倍的体积百分浓度为70％的乙醇水溶液加热回流提取2次，每次1.5小时，滤过，滤渣备用，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅰ；
(3)乌梅与步骤(1)得到的肉桂药渣，以及步骤(2)得到的黄芪、女贞子和密蒙花滤渣，用体积为药材重量8倍的水加热回流提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，加入步骤(1)得到的蒸馏后的水溶液，静置，滤过，滤液浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅱ；
(4)益母草、黄连用体积为药材重量10倍的体积百分浓度为60％的乙醇水溶液提取3次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅲ；
(5)将提取浸膏Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ合并，干燥，得总提取浸膏粉，加入步骤(1)得到的所述挥发油包合物，混合均匀。
3.一种如权利要求1所述中药组合物的制备方法，其特征在于所述方法包括：
(1)肉桂用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用，挥发油用β-环糊精包合，得挥发油包合物；
(2)黄芪、女贞子、密蒙花用体积百分比浓度为10％～100％的乙醇水溶液提取，提取液过滤，滤渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅰ；
(3)乌梅与步骤(1)得到的肉桂药渣，以及步骤(2)得到的黄芪、女贞子和密蒙花滤渣，用水提取，水提取液过滤，滤液加入步骤(1)得到的蒸馏后的水溶液，浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅱ；
(4)益母草、黄连用体积百分比浓度为10％～100％的乙醇水溶液提取，提取液过滤，滤液回收乙醇，浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅲ；
(5)将提取浸膏Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ合并，干燥，得总提取浸膏粉，加入步骤(1)得到的所述挥发油包合物，混合均匀。
4.一种如权利要求1或2所述中药组合物的制备方法，其特征在于所述方法包括：
(1)肉桂用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用；挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解，得到挥发油乙醇液；称取重量为挥发油体积10倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量25倍的水，混合均匀，得到β-环糊***溶液；在搅拌下，缓慢向所述β-环糊***溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45℃下烘干，得挥发油包合物；
(2)黄芪、女贞子、密蒙花用重量为药材重量10倍的体积百分浓度为70％的乙醇水溶液加热回流提取2次，每次1.5小时，滤过，滤渣备用，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅰ；
(3)乌梅与步骤(1)得到的肉桂药渣，以及步骤(2)得到的黄芪、女贞子和密蒙花滤渣，用体积为药材重量8倍的水加热回流提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，加入步骤(1)得到的蒸馏后的水溶液，静置，滤过，滤液浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅱ；
(4)益母草、黄连用体积为药材重量10倍的体积百分浓度为60％的乙醇水溶液提取3次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.20～1.30的浸膏，得提取浸膏Ⅲ；
(5)将提取浸膏Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ合并，干燥，得总提取浸膏粉，加入步骤(1)得到的所述挥发油包合物，混合均匀。
5.一种治疗糖尿病视网膜病变的中药制剂，所述制剂由根据权利要求1至2任意一项所述中药组合物，和至少一种药学上可接受的辅料制备而成。
6.一种如权利要求5所述中药制剂，所述制剂包括汤剂、丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂。
7.如权利要求1至2任意一项所述中药组合物在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用。
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