CN108947924B - 二氢异噁唑苯甲酮衍生物与二氢异噁唑苯甲酮衍生物的制备方法及其用途 - Google Patents

二氢异噁唑苯甲酮衍生物与二氢异噁唑苯甲酮衍生物的制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种二氢异噁唑苯甲酮衍生物与二氢异噁唑苯甲酮衍生物的制备方法及其用途，其特点在于：一类(4，5‑二氢异噁唑3‑基)苯甲酮衍生物；其制备方法：1、向反应器中按摩尔比1∶1‑1∶7加入α‑硝基酮衍生物和烯丙基衍生物；2、加乙腈机械搅拌1‑3分钟混合均匀；3、加入溴化亚铜作为催化剂，催化剂与α‑硝基酮衍生物的摩尔比为：0.1∶1‑1.5∶1；4、65‑85℃水浴加热反应10‑16小时；5、将固液混合物减压浓缩；6、经硅藻土分离纯化得到目标产物。本发明提供了15个化合物，提供一种合成(4，5‑二氢异噁唑3‑基)苯甲酮衍生物的新方法，提供3个抗真菌药物耐药逆转剂。

Description

二氢异噁唑苯甲酮衍生物与二氢异噁唑苯甲酮衍生物的制备 方法及其用途
技术领域
本发明涉及一种二氢异噁唑苯甲酮衍生物与二氢异噁唑苯甲酮衍生物的制备方法及其用途，尤其是涉及一种具有4，5-二氢异噁唑3-基苯甲酮结构的衍生物制备方法，及其衍生物在协同抗真菌药物中的应用。
背景技术
目前，现有已知的(4，5-二氢异噁唑3-基)苯甲酮衍生物可以通过可以选用多聚磷酸催化的方式，以α-硝基酮和烯丙基苯作为原料，利用1，3偶极体(1，3-dipole) 方式加成制备(Tetraherron Letters 2011，52，6892-6895)。该方法的缺点在于收率较低，仅有64％，而且没有考察α-硝基酮衍生物以及烯丙基苯衍生物对反应的影响。因此目前对于(4，5-二氢异噁唑3-基)苯甲酮衍生物合成的化合物种类较少，化合物数目不多，难以得到活性较好的化合物；真菌病，即由真菌引起的疾病，作为一类广泛存在于自然界中的真核生物，真菌可感染人体的不同部位。从临床的致病情况上看，真菌病可分为浅部真菌病和深部真菌病两大类。抗生素滥用等诸多的问题导致细菌和真菌间正常的菌丛共生关系遭到一定的破坏。其次，器官移植手术也越来越多的在临床开展，术后免疫抑制剂的使用影响了机体正常的免疫功能，使人体对真菌的抵抗力降低。以上问题令深部脏器的真菌感染发病率越来越高，也越发严重；白色念珠菌是真菌感染的主要病因。但是近年来随着抗真菌药物的大量使用，真菌对药物的耐药性逐渐增加。对氟康唑、酮康唑、伊曲康唑有耐药作用的菌株通常会对其他唑类药物产生交叉耐药作用，使得对于治疗白色念珠菌感染方面的临床药物选择十分困难。因此，寻找抗真菌药物耐药逆转剂，与现有药物产生协同的抗真菌作用以提高真菌对药物的敏感性，是一种提高目前现有药物的治疗效果的重要方法。
发明内容
鉴于现有技术，本发明的第一个目的是，一类(4，5-二氢异噁唑3-基)苯甲酮衍生物。
本发明的第二个目的是，提供一种(4，5-二氢异噁唑3-基)苯甲酮衍生物的合成方法。
本发明的第三个目的是，提供一种具有协同作用抗耐药真菌的(4，5-二氢异噁唑3-基)苯甲酮衍生物。可以分别与氟康唑或酮康唑，或伊曲康唑形成组合药物。
在本发明的第一个目的中，一类(4，5-二氢异噁唑3-基)苯甲酮衍生物具体为以下15个化合物：
(1)(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酮
(2)(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(2-溴苯基)甲酮
(3)(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(3-溴苯基)甲酮
(4)(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(4-溴苯基)甲酮
(5)(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(4-氯苯基)甲酮
(6)(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(2-甲基苯基)甲酮
(7)(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(3-甲基苯基)甲酮
(8)(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(4-甲基苯基)甲酮
(9)(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮
(10)(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(4-叔丁基苯基)甲酮
(11)(5-(2-甲基苄基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酮
(12)(5-(3-甲基苄基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酮
(13)(5-(4-甲基苄基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酮
(14)(5-(4-甲氧基苄基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酮
(15)(5-氯甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酮
其中化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)、化合物(5)、化合物(6)、化合物 (7)、化合物(8)、化合物(9)、化合物(10)、化合物(11)、化合物(12)、化合物 (13)、化合物(14)为新化合物。
为实现本发明的第二个目的，采用以下方法合成(4，5-二氢异噁唑3-基)苯甲酮衍生物。
以α-硝基酮衍生物和烯丙基衍生物为原料，在溴化亚铜的催化下进行反应。
Figure BSA0000170128660000021
具体步骤如下：
第一步：向反应器中按摩尔比1∶1-1∶7加入α-硝基酮衍生物和烯丙基衍生物；加乙腈机械搅拌1-3分钟混合均匀；
第二步：加入溴化亚铜作为催化剂，催化剂与α-硝基酮衍生物的摩尔比为： 0.1∶1-1.5∶1；
第三步：65-85℃水浴加热反应10-16小时；
第四步：将固液混合物减压浓缩；
第五步：经硅藻土分离纯化得到目标产物。
为实现本发明的第三个目的，采取的技术方案为：
按照前述的步骤，制备具有协同作用抗耐药真菌的(4，5-二氢异噁唑3-基)苯甲酮衍生物，作为抗真菌药物耐药逆转剂，具体化合物如下：
(1)(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(4-氯苯基)甲酮
(2)(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(2-甲基苯基)甲酮
(3)(5-氯甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酮
在本发明的第三个目的中，所述的药物组合物含有唑类抗真菌化合物和相应的(4，5-二氢异噁唑3-基)苯甲酮衍生物。
所述的唑类抗真菌化合物选自下列的一种
(1)氟康唑
(2)酮康唑
(3)伊曲康唑
所述真菌为白色念珠菌。
本发明的优点在于：本发明提供了一种合成(4，5-二氢异噁唑3-基)苯甲酮衍生物的新方法，收率高，技术路线可行。本发明提供了13个新化合物，为研究(4，5-二氢异噁唑3-基)苯甲酮衍生物的生物活性提供化学物质基础。本发明发现了3个(4，5- 二氢异噁唑3-基)苯甲酮类化合物可以与唑类抗真菌药物共同使用，可以提高多重耐药菌对唑类药物的敏感性，实现逆转耐药。因此本发明不仅为合成二氢异噁唑类化合物提供新途径，还为临床耐药真菌的治疗提供新途径。
具体实施方式
本申请发明人通过大量的实验，通过一种新方法合成得到一类新的(4，5-二氢异噁唑3-基)苯甲酮衍生物。
实施例1：(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酮的制备
Figure BSA0000170128660000041
将(1.25mmol)2-硝基-1-苯乙酮、(2.50mmo)烯丙基苯与3ml乙腈机械搅拌2分钟混匀，加入0.125mmol溴化亚铜，70℃下搅拌反应，通过TLC检测，11小时反应结束，减压浓缩，通过硅藻土分离纯化得到黄色油状物328.32mg，产率99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22-8.12(m，2H)，7.64-7.57(m，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.33 (dt，J＝21.5，7.3Hz，5H)，5.08(ddt，J＝10.8，7.9，6.3Hz，1H)，3.37(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，3.19- 3.08(m，2H)，2.98(dd，J＝14.0，6.5Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ186.22，157.47，135.83， 135.58，133.32，130.07(2C)，129.27(2C)，128.46(2C)，128.13(2C)，126.77，83.32，40.68，38.10；IR vmax3033，1654，1581，710，672cm-1；HRMS(EI)m/zcalcd for C17H16NO2[M+H]+266.1181，found 266.1176。
实施例2：(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(2-溴苯基)甲酮的制备
Figure BSA0000170128660000042
将(1.25mmol)1-(2-溴苯基)-2-硝基乙酮、(4.95mmol)烯丙基苯与5ml乙腈机械搅拌3分钟混匀，加入1.25mmol溴化亚铜，85℃下搅拌反应，通过TLC检测，10 小时反应结束，减压浓缩，通过硅藻土分离纯化得到黄色油状物322.69mg，产率75％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.21(m，4H)，7.19-7.14(m，3H)， 5.05(ddt，J＝11.0，7.6，6.3Hz，1H)，3.22(dd，J＝17.5，10.9Hz，1H)，3.04-2.94(m，2H)，2.88(dd，J＝ 14.0，6.5Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ189.17，158.12，139.21，135.84，133.44，132.12， 129.79，129.72(2C)，128.83(2C)，127.16，127.13，120.04，85.20，41.02，36.66；IR vmax3034，1680，1585， 755，694cm-1；HRMS(EI)m/zcalcd forC17H15NO2Br[M+H]+344.0286，found 344.0279。
实施例3：(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(3-溴苯基)甲酮的制备
Figure BSA0000170128660000043
将(1.25mmol)1-(3-溴苯基)-2-硝基乙酮、(4.95mmol)烯丙基苯与5ml乙腈机械搅拌3分钟混匀，加入1.25mmol溴化亚铜，85℃下搅拌反应，通过TLC检测，10 小时反应结束，减压浓缩，通过硅藻土分离纯化得到黄色油状物387.23mg，产率90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.40-7.26(m，6H)，5.16-5.03(m，1H)，3.34(dd，J＝17.6，10.9Hz，1H)，3.16- 3.05(m，2H)，2.98(dd，J＝14.0，6.4Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ185.04， 157.63，137.51，136.42，135.95，133.15，129.99，129.59(2C)，128.98，128.82(2C)，127.17， 122.64，83.91，40.95，38.11；IR vmax 3038，1691，1616，910，811，742cm-1；HRMS (EI)m/zcalcd forC17H15NO2Br[M+H]+344.0286，found 344.0293。
实施例4：(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(4-溴苯基)甲酮的制备
Figure BSA0000170128660000051
将(1.25mmol)1-(4-溴苯基)-2-硝基乙酮、(4.95mmol)烯丙基苯与5ml乙腈机械搅拌3分钟混匀，加入1.25mmol溴化亚铜，85℃下搅拌反应，通过TLC检测，10 小时反应结束，减压浓缩，通过硅藻土分离纯化得到黄色油状物404.44mg，产率94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61-7.57(m，2H)，7.35- 7.26(m，5H)，5.07(ddt，J＝10.8，7.9，6.2Hz，1H)，3.34(dd，J＝17.6，10.9Hz，1H)，3.12(d， J＝7.9Hz，2H)，2.97(dd，J＝14.0，6.5Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ185.18， 157.57，135.80，134.34，131.71(2C)，131.60(2C)，129.41(2C)，128.92，128.62(2C)，126.97，83.63，40.79，38.05；IRvmax3046，1696，1615，801，750，686cm-1；HRMS(EI)m/zcalcd forC17H15NO2Br[M+H]+344.0286，found 344.0276。
实施例5：(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(4-氯苯基)甲酮的制备
Figure BSA0000170128660000052
将(1.25mmol)1-(4-氯苯基)-2-硝基乙酮、(8.75mmol)烯丙基苯与5ml乙腈机械搅拌3分钟混匀，加入1.25mmol溴化亚铜，85℃下搅拌反应，通过TLC检测，10 小时反应结束，减压浓缩，通过硅藻土分离纯化得到黄色油状物266.03mg，产率71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36 -7.26(m，5H)，5.06(dd，J＝17.7，7.0Hz，1H)，3.35(dd，J＝17.6，10.9Hz，1H)，3.11(dd， J＝13.8，6.7Hz，2H)，2.97(dd，J＝14.0，6.6Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ 185.18，157.80，140.32，136.04，134.16(2C)，131.86，129.63(2C)，128.84(2C)，128.83(2C)， 127.18，83.82，41.02，38.31；IRvmax 3028，1651，1581，853，744，694cm-1；HRMS (EI)m/zcalcd forC17H15NO2Cl[M+H]+300.0791，found 300.0787。
实施例6：(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(2-甲基苯基)甲酮的制备
Figure BSA0000170128660000061
将(1.25mmol)1-(2-甲基苯基)-2-硝基乙酮、(1.25mmol)烯丙基苯与1.5ml乙腈机械搅拌1分钟混匀，加入0.125mmol溴化亚铜，65℃下搅拌反应，通过TLC检测，10小时反应结束，减压浓缩，通过硅藻土分离纯化得到黄色油状物311.31mg，产率89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(dt，J＝19.9，13.6Hz，8H)，5.11(dt，J ＝13.6，6.1Hz，1H)，3.34(dd，J＝17.6，10.9Hz，1H)，3.18-3.05(m，2H)，2.99(dd，J＝14.0，6.3Hz，1H)， 2.40(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ190.29，158.61，137.94，136.51，135.98，131.62，131.37， 130.43，129.69(2C)，128.76(2C)，127.10，125.30，84.35，40.99，37.42，20.51；IRvmax 3045，2998，1696， 1618，766，680cm-1；HRMS(EI)m/zcalcd for C18H18NO2[M+H]+280.1338，found 280.1337。
实施例7：(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(3-甲基苯基)甲酮的制备
Figure BSA0000170128660000062
将(1.25mmol)1-(3-甲基苯基)-2-硝基乙酮、(1.25mmol)烯丙基苯与1.5ml乙腈机械搅拌1分钟混匀，加入0.125mmol溴化亚铜，65℃下搅拌反应，通过TLC检测，10小时反应结束，减压浓缩，通过硅藻土分离纯化得到黄色油状物345.67mg，产率99.9％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44-7.26(m，7H)，5.06(dt，J＝14.2，6.3 Hz，1H)，3.35(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，3.16-3.07(m，2H)，2.97(dd，J＝14.0，6.5Hz，1H)，2.41(s， 3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ186.81，157.84，138.28，136.20，135.97，134.50，130.78，129.63(2C)， 128.82(2C)，128.38，127.70，127.12，83.61，41.05，38.54，21.49；IRvmax 3020，2925，1660，1580，920，790， 702cm-1；HRMS(EI)m/zcalcd forC18H18NO2[M+H]+280.1338，found 280.1327。
实施例8：(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(4-甲基苯基)甲酮的制备
Figure BSA0000170128660000063
将(1.25mmol)1-(4-甲基苯基)-2-硝基乙酮、(1.25mmol)烯丙基苯与1.5ml乙腈机械搅拌1分钟混匀，加入0.125mmol溴化亚铜，65℃下搅拌反应，通过TLC检测，10小时反应结束，减压浓缩，通过硅藻土分离纯化得到黄色油状物335.20mg，产率96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(dd，J＝21.2，14.1Hz，7H)，5.07(dt，J ＝14.4，6.3Hz，1H)，3.37(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，3.17-3.09(m，2H)，2.98(dd，J＝14.0，6.6Hz，1H)， 2.44(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ186.10，157.87，144.71，136.24，133.37，130.56(2C)， 129.61(2C)，129.22(2C)，128.80(2C)，127.10，83.48，41.05，38.63，21.86；IRvmax 3023，2923，1650，1660， 831，750，693cm-1；HRMS(EI)m/zcalcdfor C18H18NO2[M+H]+280.1338，found 280.1331。
实施例9：(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备
Figure BSA0000170128660000071
将(1.25mmol)1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙酮、(1.50mmol)烯丙基苯与2ml 乙腈机械搅拌1分钟混匀，加入0.25mmol溴化亚铜，65-85℃下搅拌反应，通过TLC 检测，10小时反应结束，减压浓缩，通过硅藻土分离纯化得到黄色油状物262.11mg，产率71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21-8.14(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.28-7.25(m，3H)，6.96- 6.90(m，2H)，5.03(ddt，J＝10.8，7.9，6.4Hz，1H)，3.88(d，J＝6.3Hz，3H)，3.35(dd，J＝17.6，10.8Hz， 1H)，3.15-3.06(m，2H)，2.95(dd，J＝14.0，6.6Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ184.73，164.22， 157.93，136.29，132.91(2C)，129.61(2C)，128.80(2C)，127.08，113.80(2C)，83.28，55.64，41.05，38.84；IR vmax3022，2801，1618，1531，802，719，676cm-1；HRMS(EI)m/zcalcd for C18H18NO3[M+H]+ 296.1287， found 296.1295。
实施例10：(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(4-叔丁基苯基)甲酮的制备
Figure BSA0000170128660000072
将(1.25mmol)1-(4-叔丁基苯基)2-硝基乙酮、(8.75mmol)烯丙基苯与5ml乙腈机械搅拌3分钟混匀，加入1.875mmol溴化亚铜，85℃下搅拌反应，通过TLC检测，16小时反应结束，减压浓缩，通过硅藻土分离纯化得到黄色油状物365.60mg，产率91％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.05(m，2H)，7.49-7.43(m，2H)，7.34-7.23(m，5H)，5.02 (ddt，J＝10.8，7.9，6.3Hz，1H)，3.32(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，3.14-3.04(m，2H)，2.93(dd，J＝14.0， 6.5Hz，1H)，1.34(d，J＝4.4Hz，9H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ186.02，157.80，157.36，136.18， 133.26，130.28(2C)，129.53(2C)，128.68(2C)，126.97，125.39(2C)，83.40，40.92，38.44，35.18，31.08(3C)； IRvmax3030，1660，1601，1403，1375，860，750，700cm-1；HRMS(EI)m/zcalcd for C21H24NO2[M+H]+ 322.1807，found 322.1808。
实施例11：(5-(2-甲基苄基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酮的制备
Figure BSA0000170128660000081
将(1.25mmol)2-硝基苯乙酮、(1.50mmol)1-烯丙基-2-甲基苯与2ml乙腈机械搅拌1分钟混匀，加入0.25mmol溴化亚铜，70℃下搅拌反应，通过TLC检测，11小时反应结束，减压浓缩，通过硅藻土分离纯化得到黄色油状物307.26mg，产率88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30-8.23(m，2H)，7.66(td，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.57-7.49(m， 2H)，7.30-7.23(m，4H)，5.19-5.08(m，1H)，3.42(ddd，J＝17.5，10.7，0.9Hz，1H)，3.22(dt，J＝12.6， 7.5Hz，2H)，2.99(dd，J＝14.3，6.7Hz，1H)，2.44(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ186.45，157.89， 136.60，135.86，134.59，133.60，130.61，130.37(2C)，130.00，128.42(2C)，127.13，126.27，82.89，38.63， 38.14，19.78；IR vmax3028，2940，1660，1570，750，690cm-1；HRMS(EI)m/zcalcd for C18H18NO2[M+ H]+280.1338，found280.1335。
实施例12：(5-(3-甲基苄基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酮的制备
Figure BSA0000170128660000082
将(1.25mmol)2-硝基苯乙酮、(1.50mmol)1-烯丙基-3-甲基苯与2ml乙腈机械搅拌1分钟混匀，加入0.25mmol溴化亚铜，70℃下搅拌反应，通过TLC检测，11小时反应结束，减压浓缩，通过硅藻土分离纯化得到黄色油状物303.77mg，产率87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝7.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(t，J＝6.8Hz， 2H)，7.22(d，J＝8.9Hz，1H)，7.09(s，3H)，5.05(s，1H)，3.35(dd，J＝18.7，9.7Hz，1H)，3.17-3.04(m， 2H)，2.92(dd，J＝13.0，7.5Hz，1H)，2.36(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ186.61，157.81，138.42， 136.09，135.94，133.65，130.41(2C)，130.35，128.69，128.46(2C)，127.85，126.58，83.77，40.97，38.45， 21.52；IR vmax3048，2908，1661，1581，862，750，691cm-1；HRMS(EI)m/zcalcd for C18H18NO2[M+H]+ 280.1338，found280.1349。
实施例13：(5-(4-甲基苄基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酮的制备
Figure BSA0000170128660000083
将(1.25mmol)2-硝基苯乙酮、(1.50mmol)1-烯丙基-4-甲基苯与2ml乙腈机械搅拌1分钟混匀，加入0.25mmol溴化亚铜，70℃下搅拌反应，通过TLC检测，11小时反应结束，减压浓缩，通过硅藻土分离纯化得到黄色油状物300.28mg，产率86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16-8.10(m，2H)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，2H)， 7.16(d，J＝3.0Hz，4H)，5.05(dd，J＝11.0，7.8Hz，1H)，3.35(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，3.15-3.04(m， 2H)，2.93(dd，J＝14.0，6.6Hz，1H)，2.34(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ186.70，157.93，136.77， 136.07，133.75，133.19，130.53(2C)，129.62(2C)，129.60(2C)，128.57(2C)，83.92，40.68，38.49，21.31；IR vmax3039，2909，1710，1609，822，741，680cm-1；HRMS(EI)m/zcalcd for C18H18NO2[M+H]+280.1338， found280.1346。
实施例14：(5-(4-甲氧基苄基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酮的制备
Figure BSA0000170128660000091
将(1.25mmol)2-硝基苯乙酮、(1.25mmol)1-烯丙基-4-甲氧基苯与1.5ml乙腈机械搅拌1分钟混匀，加入0.125mmol溴化亚铜，65℃下搅拌反应，通过TLC检测， 10小时反应结束，减压浓缩，通过硅藻土分离纯化得到黄色油状物335.94mg，产率 91％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝7.2Hz，2H)，7.58(t，J＝8.1Hz，1H)，7.45(t， J＝7.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，5.08-4.96(m，1H)，3.78 (s，3H)，3.34(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，3.14-2.99(m，2H)，2.91(dd，J＝14.1，6.4Hz， 1H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ186.57，158.72，157.78，135.91，133.61，130.60(2C)， 130.37(2C)，128.42(2C)，128.10，114.18(2C)，83.82，55.34，40.04，38.27；IRvmax3050，2850， 1670，1580，820，750，691cm-1；HRMS(EI)m/zcalcd for C18H18NO3[M+H]+296.1287，found296.1283。
实施例15：(5-氯甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酮的制备
Figure BSA0000170128660000092
将(1.25mmol)2-硝基苯乙酮、(4.95mmol)烯丙基氯与5ml乙腈机械搅拌3分钟混匀，加入1.25mmol溴化亚铜，85℃下搅拌反应，通过TLC检测，16小时反应结束，减压浓缩，通过硅藻土分离纯化得到黄色油状物184.01mg，产率63％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24-8.14(m，2H)，7.66-7.55(m，1H)，7.53-7.44(m，2H)，5.05 (dddd，J＝11.1，7.1，5.7，4.5Hz，1H)，3.76-3.62(m，2H)，3.50(dd，J＝17.9，11.1Hz，1H)，3.36(dd，J＝17.9，7.1Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ186.03，157.46，135.68，133.90，130.46(2C)， 128.56(2C)，81.20，45.05，37.65；IRvmax3025，1660，1580，700cm-1；HRMS(EI)m/zcalcd for C11H11NO2Cl[M+H]+244.0478，found244.0474。
采用棋盘式微量稀释法检测本发明化合物与唑类药物联用，对临床多药耐药白色念珠菌CA10增殖抑制的协同效应
使用菌种：所用白色念珠菌为临床分离得到的唑类多药耐药白色念珠菌CA10，由山东省千佛山医院惠赠。菌株保存于含20％甘油的生理盐水中，于-80℃长期保存。操作前，将菌株划线转接至YPD固体平板，30℃静置培养24h，挑取单菌落转接至 YPD液体培养基，30℃，200rpm培养过夜，将过夜培养的菌液以约1∶100比例接种于新的YPD液体培养基中，30℃，200rpm振荡培养4h，使白色念珠菌处于对数生长期。
培养基：微量稀释法所用培养基为RPMI-1640培养基(Gibco)
药品：3-(N-吗啉代)丙璜酸(MOPS)、二甲基亚砜(DMSO)、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑。
微量稀释法检测化合物与唑类药物的最小抑菌浓度(MIC)：
按照美国临床和实验标准协会(CLSI)所制定的真菌敏感性检测方法(M27-A3)，采用微量稀释的方法对所合成的化合物和唑类药物氟康唑、酮康唑、伊曲康唑对临床多药耐药菌株CA10的最小抑菌浓度进行检测。具体步骤为：用RPMI-1640培养基将准备好的CA10菌株菌浓度调整至0.5～2.5×103CFU/mL。在 96孔板第一个孔中加入200μL含有最高浓度待测药物的菌液，其余每孔各加入100μL 不含药物的空白菌液；采用二倍梯度稀释的方法将菌液稀释至一系列浓度梯度；将孔板置于35℃恒温静置培养24h；用酶标仪检测各浓度梯度在570nm处的吸光度(OD 值)，扣除空白培养基吸光度后，生长率＝加药孔值/对照孔值×100％，抑制率＝1- 生长率，以抑制率大于80％的最小浓度为其最小抑菌浓度即MIC值。
棋盘式微量稀释法检测化合物与唑类联用抗真菌效果：
采用RPMI-1640培养基将白色念珠菌CA10浓度调整至0.5～2.5×103CFU/mL，用稀释好的菌液配置2倍浓度梯度的化合物和唑类药物工作液。在96孔板的纵(A-H) 横(1-12)两方向各加入50μL各浓度梯度的唑类药物2倍浓度工作液和待测化合物2 倍浓度工作液，使最终氟康唑的药物浓度范围为：4～64μg/mL；酮康唑和伊曲康唑的药物浓度范围为：2～0.125μg/mL；化合物的药物浓度范围为：256～16μg/mL。将96 孔板静置于35℃的恒温培养箱中培养24h。用XTT细胞增殖分析试剂盒检测存活的菌量，采用酶标仪检测490nm波长下各孔的吸光度。生长率＝加药孔值/对照孔值× 100％，抑制率＝1-生长率。以抑制率大约等于80％时的最小抑菌浓度为两药联合的折点。
FICI评价模型：
采用FICI(fractional inhibitory concentration index)模型，对棋盘式微量稀释方法收集的化合物与唑类药物联合用药数据，进行分析并评价其相互作用效果。
FICI模型可以用以下公式表示：
FICI＝FICA+FICB＝MICAB/MICA+MICBA/MICB
其中：MICA和MICB分别是A药和B药单独作用时的MIC值，而MICAB和MICBA为A药和B药联合用药时最小有效剂量所对应的A药和B药浓度。
判定标准：
FICI≤0.5，A药和B药相互作用为协同效应；FICI＞4，拮抗效应；0.5＜FICI≤4，不相关效应。
微量液体稀释法测定药物对白色念珠菌的敏感性时，当氟康唑的MIC＜8μg/mL为敏感菌，≥64μg/mL为耐药菌，16～32μg/mL为剂量依赖性敏感菌；当酮康唑的MIC≤ 0.125μg/mL为敏感菌，≥1μg/mL为耐药菌，0.25～2μg/mL为剂量依赖性敏感菌；当伊曲康唑的MIC≤0.125μg/mL为敏感菌，≥1μg/mL为耐药菌，0.25～2μg/mL为剂量依赖性敏感菌。
结果显示：经过FICI模型评价发现，化合物5，6，15与唑类药物氟康唑、酮康唑、伊曲康唑联用，表现出协同效应，能够提高临床多药耐药菌株CA10对唑类药物的敏感性，使联用浓度降至耐药浓度以下，达到逆转耐药的效果(表1)。
表1 化合物与唑类药物联用协同抗真菌作用
Figure BSA0000170128660000111
Figure BSA0000170128660000121

Claims (1)

1.一种二氢异噁唑苯甲酮衍生物的用途，其特征在于：用于制备具有协同作用的抗真菌药物耐药逆转剂，其中，所述二氢异噁唑苯甲酮衍生物为(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(4-氯苯基)甲酮，(5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-基)(2-甲基苯基)甲酮和(5-氯甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酮中的任意一种。
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