CN105906581B - 一种具有抗菌活性的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种具有抗菌活性的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105906581B
CN105906581B CN201610228834.7A CN201610228834A CN105906581B CN 105906581 B CN105906581 B CN 105906581B CN 201610228834 A CN201610228834 A CN 201610228834A CN 105906581 B CN105906581 B CN 105906581B
Authority
CN
China
Prior art keywords
spiral shell
thiadiazoles
chiral
thiadiazoles derivative
chiral spiral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610228834.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105906581A (zh
Inventor
谢建武
曾雪梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Normal University CJNU
Original Assignee
Zhejiang Normal University CJNU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Normal University CJNU filed Critical Zhejiang Normal University CJNU
Priority to CN201610228834.7A priority Critical patent/CN105906581B/zh
Publication of CN105906581A publication Critical patent/CN105906581A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105906581B publication Critical patent/CN105906581B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/82—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with three ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明公开了一种具有抗菌活性的手性螺1,2,3‑噻二唑衍生物及其合成方法和应用，该手性螺1,2,3‑噻二唑衍生物的结构如式(I)所示，其中R选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素或三氟甲基；R4选自C1～C4烷基；n为1或2。该手性螺1,2,3‑噻二唑衍生物具有较好的抗菌效果，可以作为一种潜在的抗菌剂使用。

Description

一种具有抗菌活性的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物及其合成方 法和应用
技术领域
本发明涉及杂环化合物的合成领域，具体涉及一种手性螺1,2,3-噻二唑衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
靛红，是构造含氮杂螺环化合物的重要骨架。靛红螺杂环类化合物中存在着特殊结构的杂环，并且在抑制细胞生长、抗癌、抗焦虑、消炎、镇痛及降压和杀虫等医药方面具有许多重要的生理活性。因此，合成和研究靛红螺杂环类化合物具有重要的意义。
最近有几种合成手性螺1,2,3-噻二唑衍生物的方法：
(1)2012年，化学家首次报道了以席夫碱为催化剂，四氢呋喃为溶剂，取代靛红异硫氰酸酯和磷酰亚胺发生串联反应，获得了手性螺1,2,3-噻二唑衍生物(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,7007–7010)。
(2)2014年，化学家则报道了取代靛红异硫氰酸酯在Takemoto催化剂的催化下，与对甲苯磺酰胺发生反应，获得了手性螺1,2,3-噻二唑衍生物(Chem.Commun.,2014,50,14771-14774)。
(3)2015年，袁又报道了取代靛红异硫氰酸酯和对甲苯磺酰亚胺以奎宁为催化剂，在甲苯中反应获得了手性螺1,2,3-噻二唑衍生物(Tetrahedron 71(2015)949-955)。
此外还有一些其他方法，但是步骤比以上三种更繁琐，在此不一一列举。这些方法合成了一系列手性螺1,2,3-噻二唑衍生物，但是并没有研究该类化合物的抗菌性，此外，反应使用的溶剂也不是很理想，为毒性比较大的溶剂，对环境污染大。因此，开发出一种新的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物及其新的合成方法具有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种具有抗菌活性的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物及其应用，该手性螺1,2,3-噻二唑衍生物具有较好的抗菌活性。
本发明还提供了一种原料易得，同时操作简便和对环境友好的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物的合成方法。
一种具有抗菌活性的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物，结构如式(I)所示：
式(I)中，R选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素或三氟甲基；
R4选自C1～C4烷基；
n为1或2。
作为优选，所述的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物为式(II)～式(VII)中的一种：
其中，R1、R2和R3独立地选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基；
R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
本发明还提供了一种所述的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物的合成方法，包括以下步骤：
在脱甲基奎宁的催化下，硫代酰胺与偶氮二甲酸酯在溶剂中反应1小时，随后加入碳酸钾继续反应6小时，经后处理得到所述的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物；
所述的硫代酰胺的结构式为A～F中的一种：
其中，R1、R2和R3独立地选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基；
所述的偶氮二甲酸酯的结构为G～J中的一种：
所述的脱甲基奎宁的结构式如下：
该合成方法的作用机制如下：在脱甲基奎宁催化下，先发生曼尼希反应，然后极性反转，关环，从而得到手性螺1,2,3-噻二唑衍生物。
以溶剂存在条件为例，本发明各种原料间的反应方程式如下：
其中R1选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基；R2选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基；R3选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基；R4选自甲基，乙基，丙基，异丙基。
本发明中反应原料硫代酰胺与偶氮二甲酸酯的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行反应，也可以是其中一种化合物过量进行反应。
作为优选，所述的溶剂为二氯甲烷。本发明中反应溶剂用量并没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：反应原料较多增加反应溶剂的用量，反应原料较少减少反应溶剂的用量。
作为优选，所述的反应温度为25℃。
所述的后处理可采用合成领域常用的后处理方法，如采用重结晶或柱层析进行提纯，后处理可包括：除去溶剂后用有机溶剂重结晶。
所述的有机溶剂可选用乙酸乙酯、石油醚中的一种或者两种。
或者，所述的后处理包括：减压除去溶剂，再经柱层析。所述的柱层析的淋洗液选用石油醚和乙酸乙酯的混合液。
所述的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物可作为抗菌剂使用，通过对2种常见的细菌菌株枯草芽孢杆菌，沙门氏菌及2种常见的真菌苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌进行了测试，该类化合物具有一定的抗菌活性。
本发明的最后一个目的在于提供手性螺1,2,3-噻二唑衍生物作为抗菌剂的应用。
同现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明手性螺1,2,3-噻二唑衍生物的合成方法，其技术关键是硫代酰胺与偶氮二甲酸酯为原料，脱甲基奎宁为催化剂，并且选用廉价的反应溶剂，一锅法直接合成手性螺1,2,3-噻二唑衍生物；具有反应时间灵活，收率较高，溶剂廉价易得，操作简便，适用范围广等众多优点，适宜于工业化生产。
(2)本发明的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物可作为抗菌剂使用，尤其是对沙门氏菌、枯草芽孢杆菌、苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌都有抑制活性等有一定的抑制作用。
具体实施方式
实施例1
25℃下，将硫代酰胺衍生物1a(28.1mg,0.1mmol,)、脱甲基奎宁(3.1mg,0.01mmol)、2毫升的二氯甲烷依次加入5毫升的反应试管，接着注入偶氮二甲酸酯2a(38mg,0.2mmol)，搅拌反应1h后加入碳酸钾(13.8mg,0.1mmol)，搅拌反应6h。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为8:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3aa的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3aa(44mg,产率93％)。反应方程式如下：
将上述得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3aa的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.32(m,3H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,2H),5.03-4.97(m,1H),4.96-4.90(m,1H),3.27(t,J＝6.0Hz,2H),2.77-2.70(m,1H),2.59-2.54(m,1H),1.32-1.12(m,12H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ189.1,157.8,150.3,150.3,143.7,133.9,132.5,129.6,128.5,127.1,126.4,119.9,73.1,72.8,71.5,33.4,33.3,25.5,21.8,21.8,21.8,21.7.ESI-HRMS:calcd for C25H27N3O5S+H 482.1744,found 482.1722.[α]25 D141(c 0.1,CHCl3)；90％ee.The enantiomeric ratio was determined by HPLC onChiralpak IC column(10％2-propanol/hexane,1mL/min),tmajor＝19.896min,tminor＝14.710min.表明得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物具有结构式3aa所示的结构。
实施例2
25℃下，将硫代酰胺衍生物1a(28.1mg,0.1mmol,)、脱甲基奎宁(3.1mg,0.01mmol)、2毫升的二氯甲烷依次加入5毫升的反应试管，接着注入偶氮二甲酸酯2b(35mg,0.2mmol)，搅拌反应1h后加入碳酸钾(13.8mg,0.1mmol)，搅拌反应6h。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为8:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3ab的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ab(453mg,产率93％)。反应方程式如下：
将上述得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ab的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.09(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.3Hz,1H),7.35-7.22(m,4H),7.13(t,J＝7.3Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,2H),4.31-4.07(m,4H),3.37-3.19(m,2H),2.79-2.70(m,1H),2.68-2.59(m,1H),1.26-1.10(m,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ189.1,172.7,158.2,153.0,150.2,143.7,134.0,132.2,129.6,128.6,128.3,127.1,126.6,119.9,72.8,64.8,63.2,33.2,25.4,14.3,14.2.ESI-HRMS:calcd for C23H23N3O5S+H454.1431,found 454.1424.[α]25 D 127(c 0.01,CHCl3)；90％ee.The enantiomeric ratiowas determined by HPLC on Chiralpak IC column(10％2-propanol/hexane,1mL/min),tmajor＝42.537min,tminor＝29.454min.表明得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物具有结构式3ab所示的结构。
实施例3
25℃下，将硫代酰胺衍生物1a(28.1mg,0.1mmol,)、脱甲基奎宁(3.1mg,0.01mmol)、2毫升的二氯甲烷依次加入5毫升的反应试管，接着注入偶氮二甲酸酯2c(43mg,0.2mmol)，搅拌反应1h后加入碳酸钾(13.8mg,0.1mmol)，搅拌反应6h。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为8:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3ac的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ac(509mg,产率93％)。反应方程式如下：
将上述得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ac的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.2Hz,1H),7.39-7.30(m,4H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,2H),3.40-3.32(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.66-2.60(m,1H),1.52-1.33(m,18H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ189.4,173.9,156.8,150.3,143.8,133.8,132.3,129.4,128.7,128.6,128.4,127.1,127.0,126.3,120.0,100.0,84.4,72.5,33.2,27.9,27.9,27.9,27.9,27.9,25.5.ESI-HRMS:calcd for C27H31N3O5S+H 510.2063,found 510.2057.[α]25 D 123(c 0.03,CHCl3)；91％ee.The enantiomeric ratio was determined by HPLC on Chiralpak IC column(3％2-propanol/hexane,1mL/min),tmajor＝27.233min,tminor＝24.825min.表明得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物具有结构式3ac所示的结构。
实施例4
25℃下，将硫代酰胺衍生物1b(29.5mg,0.1mmol,)、脱甲基奎宁(3.1mg,0.01mmol)、2毫升的二氯甲烷依次加入5毫升的反应试管，接着注入偶氮二甲酸酯2a(38mg,0.2mmol)，搅拌反应1h后加入碳酸钾(13.8mg,0.1mmol)，搅拌反应6h。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为8:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3ba的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ba(496mg,产率93％)。反应方程式如下：
将上述得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ba的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.4Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),6.90-6.84(m,4H),5.04-4.98(m,1H),4.97-4.90(m,1H),3.80(s,3H),3.31-3.26(m,2H),2.79-2.72(m,1H),2.60-2.54(m,1H),1.31-1.14(m,12H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ189.1,171.2,158.1,157.8,143.7,143.4,133.8,132.4,128.5,128.4,128.4,127.1,121.7,121.7,114.5,114.5,73.1,72.7,71.5,55.5,33.4,25.6,21.8,21.8,21.8,21.7.ESI-HRMS:calcd for C26H29N3O5S+H 496.1901,found496.1903.[α]25 D 183(c 0.07,CHCl3)；86％ee.The enantiomeric ratio was determinedby HPLC on Chiralpak IC column(10％2-propanol/hexane,1mL/min),tmajor＝41.535min,tminor＝27.928min.表明得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物具有结构式3ba所示的结构。
实施例5
25℃下，将硫代酰胺衍生物1d(31mg,0.1mmol,)、脱甲基奎宁(3.1mg,0.01mmol)、2毫升的依次加入5毫升的二氯甲烷反应试管，接着注入偶氮二甲酸酯2a(38mg,0.2mmol)，搅拌反应1h后加入碳酸钾(13.8mg,0.1mmol)，搅拌反应6h。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为8:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3da的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3da(511mg,产率93％)。反应方程式如下：
将上述得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3da的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(t,J＝7.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝8.1Hz,1H),6.72(d,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.48(d,J＝7.8Hz,1H),6.44(d,J＝1.9Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),4.96-4.89(m,1H),3.76(s,3H),3.26(t,J＝5.9Hz,2H),2.76-2.69(m,1H),2.59-2.53(m,1H),1.30-1.12(m,12H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ189.1,173.7,171.1,160.6,157.8,151.7,143.6,133.8,132.4,130.4,128.4,127.1,112.7,111.7,105.3,73.1 72.8,71.5,55.4,33.4,25.5,25.4,21.8,21.7.ESI-HRMS:calcd for C26H29N3O6S+H 512.1850,found 512.1847.[α]25 D 128(c 0.03,CHCl3)；89％ee.The enantiomeric ratio was determined by HPLC on Chiralpak ICcolumn(10％2-propanol/hexane,1mL/min),tmajor＝27.007min,tminor＝16.662min.表明得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物具有结构式3da所示的结构。
实施例6
25℃下，将硫代酰胺衍生物1e(31mg,0.1mmol,)、脱甲基奎宁(3.1mg,0.01mmol)、2毫升的二氯甲烷依次加入5毫升的反应试管，接着注入偶氮二甲酸酯2a(38mg,0.2mmol)，搅拌反应1h后加入碳酸钾(13.8mg,0.1mmol)，搅拌反应6h。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为8:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3ea的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ea(511mg,产率93％)。反应方程式如下：
将上述得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ea的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.2Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.17(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.95-6.89(m,2H),6.86(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),5.04-4.99(m,1H),4.98-4.91(m,1H),3.82(s,3H),3.42-3.36(m,1H),3.30-3.23(m,1H),2.84-2.77(m,1H),2.65-2.58(m,1H),1.32-1.15(m,12H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ189.2,158.0,150.2,143.8,138.6,133.7,132.4,128.5,128.4,127.5,127.0,121.1,121.1,112.1,72.9,71.4,55.8,33.3,25.5,25.5,21.8,21.8,21.7,21.7.ESI-HRMS:calcd for C26H29N3O6S+H 512.1850,found 512.1841.[α]25 D 182(c 0.02,CHCl3)；94％ee.The enantiomeric ratio was determined by HPLC on Chiralpak ICcolumn(10％2-propanol/hexane,1mL/min),tmajor＝48.008min,tminor＝23.928min.表明得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物具有结构式3ea所示的结构。
实施例7
25℃下，将硫代酰胺衍生物1g(32mg,0.1mmol,)、脱甲基奎宁(3.1mg,0.01mmol)、2毫升的二氯甲烷依次加入5毫升的反应试管，接着注入偶氮二甲酸酯2a(38mg,0.2mmol)，搅拌反应1h后加入碳酸钾(13.8mg,0.1mmol)，搅拌反应6h。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为8:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3ga的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ga(517mg,产率93％)。反应方程式如下：
将上述得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ga的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.4Hz,1H),7.36(t,J＝16.3,8.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝8.5Hz,2H),6.94-6.86(m,2H),5.05-4.98(m,1H),4.97-4.90(m,1H),3.32-3.22(m,2H),2.78-2.70(m,1H),2.59-2.53(m,1H),1.31-1.04(m,12H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ189.1,173.7,161.7,160.1,157.7,146.4,143.6,133.9,132.4,128.4,127.1,127.1,121.7,121.6,116.4,116.2,73.3,73.0,71.6,33.4,25.5,21.8,21.8,21.7,21.7.ESI-HRMS:calcd for C25H26N3O5SCl+H 516.1354,found 516.1358.[α]25 D＝121(c 0.05,CHCl3).83％ee,The enantiomeric ratio wasdetermined by HPLC on Chiralpak IC column(5％2-propanol/hexane,1mL/min),tmajor＝29.804min,tminor＝20.926min.表明得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物具有结构式3ga所示的结构。
实施例8
25℃下，将硫代酰胺衍生物1h(32mg,0.1mmol,)、脱甲基奎宁(3.1mg,0.01mmol)、2毫升的二氯甲烷依次加入5毫升的反应试管，接着注入偶氮二甲酸酯2a(38mg,0.2mmol)，搅拌反应1h后加入碳酸钾(13.8mg,0.1mmol)，搅拌反应6h。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为8:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3ga的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ha(517mg,产率93％)。反应方程式如下：
将上述得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ha的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),6.93(t,J＝1.9Hz,1H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),5.04-4.98(m,1H),4.96-4.89(m,1H),3.31-3.20(m,2H),2.74-2.65(m,1H),2.58-2.51(m,1H),1.31-1.13(m,12H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ189.1,171.2,157.7,151.3,143.5,135.2,133.9,132.3,130.6,128.5,127.2,126.4,120.4,117.7,73.3,73.1,71.7,33.4,25.5,21.8,21.8,21.7,21.7.ESI-HRMS:calcd for C25H26N3O5SCl+H 516.1354,found 516.1350.[α]25 D 99(c0.02,CHCl3)；83％ee.The enantiomeric ratio was determined by HPLC on ChiralpakIC column(5％2-propanol/hexane,1mL/min),tmajor＝.27.048min,tminor＝16.659min.表明得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物具有结构式3ha所示的结构。
实施例9
25℃下，将硫代酰胺衍生物1i(32mg,0.1mmol,)、脱甲基奎宁(3.1mg,0.01mmol)、2毫升的二氯甲烷依次加入5毫升的反应试管，接着注入偶氮二甲酸酯2a(38mg,0.2mmol)，搅拌反应1h后加入碳酸钾(13.8mg,0.1mmol)，搅拌反应6h。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为8:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3ia的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ia(517mg,产率93％)。反应方程式如下：
将上述得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ia的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.3Hz,1H),7.37(q,J＝18.1,7.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.7Hz,1H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),5.05-4.98(m,1H),4.97-4.91(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.26-3.19(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.68-2.62(m,1H),1.31-1.13(m,12H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.8,171.2,157.9,147.5,143.7,133.9,132.1,130.3,128.5,127.9,127.8,127.1,125.7,119.1,73.4,72.7,71.5,32.9,25.3,21.8,21.8,21.7,21.7.ESI-HRMS:calcd forC25H26N3O5SCl+H 516.1354,found 516.1343.[α]25 D 90(c 0.01,CHCl3)；80％ee.Theenantiomeric ratio was determined by HPLC on Chiralpak IC column(10％2-propanol/hexane,1mL/min),tmajor＝21.120min,tminor＝12.247min.表明得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物具有结构式3ia所示的结构。
实施例10
25℃下，将硫代酰胺衍生物1j(30mg,0.1mmol,)、脱甲基奎宁(3.1mg,0.01mmol)、2毫升的二氯甲烷依次加入5毫升的反应试管，接着注入偶氮二甲酸酯2a(38mg,0.2mmol)，搅拌反应1h后加入碳酸钾(13.8mg,0.1mmol)，搅拌反应6h。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为8:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3ja的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ja(500mg,产率93％)。反应方程式如下：
将上述得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3ja的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),8.41(s,1H),8.20(dd,J＝23.6,8.3Hz,2H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.74–7.67(m,3H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),6.13(s,1H),2.81(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ182.7,171.9,148.6,147.9,145.3,143.7,136.2,134.3,134.0,133.5,131.5,130.9,130.6,127.6,124.9,124.3,124.1,122.0,121.8,109.7,68.4,26.6.ESI-HRMS:calcd for C24H18N6O5S+H 503.1059,found503.1125.表明得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物具有结构式3ja所示的结构。
实施例11
25℃下，将硫代酰胺衍生物1l(27mg,0.1mmol,)、脱甲基奎宁(3.1mg,0.01mmol)、2毫升的二氯甲烷依次加入5毫升的反应试管，接着注入偶氮二甲酸酯2a(38mg,0.2mmol)，搅拌反应1h后加入碳酸钾(13.8mg,0.1mmol)，搅拌反应6h。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为8:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3la的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3la(467mg,产率93％)。反应方程式如下：
将上述得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物3la的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝6.6Hz,1H),7.38(t,J＝6.9Hz,1H),7.32(q,J＝6.4,2.1Hz,3H),6.86(d,J＝5.6,3.0Hz,2H),5.06-4.98(m,1H),4.97-4.90(m,1H),3.33-3.21(m,2H),2.77-2.68(m,1H),2.59-2.53(m,1H),1.33-1.14(m,12H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ189.0,174.4,157.7,148.7,143.6,133.9,132.4,131.8,129.6,128.5,128.4,128.4,127.2,121.3,121.3,73.3,73.0,71.6,33.4,25.5,21.8,21.8,21.7,21.7.ESI-HRMS:calcd for C25H26N3O5SF+H 500.1650,found 500.1651.[α]25 D 107(c0.03,CHCl3)；84％ee.The enantiomeric ratio was determined by HPLC on ChiralpakIC column(5％2-propanol/hexane,1mL/min),tmajor＝30.562min,tminor＝23.689min.表明得到的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物具有结构式3la所示的结构。
实施例12：部分样品的抗菌性能评价
1.抗细菌活性测定过程
实验菌株：本发明采用的是抑菌圈法定性的判定化合物的抗菌活性，采用滤纸片法对2种常见的菌株枯草芽孢杆菌(ATCC 6633)，沙门氏菌(CMCC(B)50115)进行了测试。
菌液制备：菌种在液体肉汤培养基(蛋白胨10g，牛肉膏3g，氯化钠5g，蒸馏水1L，PH7.2～7.4)37℃，180r/min摇床培养12h，然后无菌移液枪移取200μL菌悬液(菌液浓度为1.0×105CFU/ml)于相应的培养基中，涂布均匀。
药液制备：受试化合物分别用进口DMSO溶解，配置浓度为50μg/μL。
检测：用移液枪移取2μL(2.5mg样品溶于50μL DMSO中)于无菌圆形滤纸片上(直径：5mm)，将其贴于平板，同时作阴性和阳性对照，再将平板置于37℃恒温培养箱中培养15h，用游标卡尺测量抑菌圈直径的大小，与阴性，阳性组对照，每个样品平行测试三次，取平均值。
结果：实验结果证明手性螺1,2,3-噻二唑衍生物对沙门氏菌、枯草芽孢杆菌具有一定的抑制作用。各个化合物针对沙门氏菌、枯草芽孢杆菌的抗菌性能如表1所示：
表1化合物抗菌活性
由表1的结果可见所有测试化合物中，含有氯原子或F原子的化合物3ha、3ia、3ja对沙门氏菌及枯草芽孢杆菌具有较强的活性，活性接近阳性药的活性。
2.部分样品的抗菌性能评价
抗真菌活性测定过程：
含有不同化合物的培养基制备:将合成的不同化合物分别溶于丙酮，配成不同浓度的母液。分别吸取1mL母液与9mL MEA培养基(20g麦芽，20g蔗糖，1g蛋白胨，1L水，18g琼脂)于无菌试管中，充分振摇后倒入无菌培养皿中，使培养基中化合物的最终质量浓度分别为100，50,10和1μg/mL，以等量丙酮作为空白对照。将活化的植物致病真菌用无菌打孔器打成直径为5mm的菌块，置于上述培养基，每处理重复3次，在28℃恒温下，培养3～7天后，采用十字交叉法测量供试菌菌落直径。按如下公式计算抑制率:抑制率＝(对照菌落直径－处理菌落直径)/(对照菌落直径－5mm)×100％。
抗菌性能
表2.同种浓度(浓度为50μg/mL)下不同化合物对5种植物致病真菌的抑制作用
由表2的结果可知，手性螺1,2,3-噻二唑衍生物对苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌两种真菌都有抑制活性。
接着，以苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌两种菌为主，把所有化合物配制成不同浓度来做，并且得出了IC50(最小抑制浓度)值，如表3所示。
表3.2种植物致病真菌的具体抑制效果
以上实验证明，手性螺1,2,3-噻二唑衍生物对苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌两种真菌有一定的抑制作用，尤其是化合物3ba、3ha、3ia、3ja的活性最好。

Claims (8)

1.一种具有抗菌活性的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物，其特征在于，结构如式(I)所示：
式(I)中，R选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素或三氟甲基；
R4选自C1～C4烷基；
n为1或2。
2.根据权利要求1所述的具有抗菌活性的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物，其特征在于，为式(II)～式(VII)中的一种：
其中，R1、R2和R3独立地选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基；
R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
3.一种如权利要求1或2所述的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
在脱甲基奎宁的催化下，硫代酰胺与偶氮二甲酸酯在溶剂中反应1小时，随后加入碳酸钾继续反应6小时，经后处理得到所述的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物；
所述的硫代酰胺的结构式为A～F中的一种：
其中，R1、R2和R3独立地选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基；
所述的偶氮二甲酸酯的结构为G～J中的一种：
所述的脱甲基奎宁的结构式如下：
4.根据权利要求3所述的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求3所述的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物的合成方法，其特征在于，反应温度为25℃。
6.根据权利要求3所述的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述的后处理包括：减压除去溶剂，再经柱层析得到所述的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物。
7.一种如权利要求1或2所述的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物在制备抗菌剂中的应用。
8.权利要求7所述的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物在制备抗菌剂中的应用，其特征在于，所述的抗菌剂用于抑制沙门氏菌、枯草芽孢杆菌、苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌中的一种或者多种。
CN201610228834.7A 2016-04-13 2016-04-13 一种具有抗菌活性的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物及其合成方法和应用 Active CN105906581B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610228834.7A CN105906581B (zh) 2016-04-13 2016-04-13 一种具有抗菌活性的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物及其合成方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610228834.7A CN105906581B (zh) 2016-04-13 2016-04-13 一种具有抗菌活性的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物及其合成方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105906581A CN105906581A (zh) 2016-08-31
CN105906581B true CN105906581B (zh) 2018-06-29

Family

ID=56746808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610228834.7A Active CN105906581B (zh) 2016-04-13 2016-04-13 一种具有抗菌活性的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物及其合成方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105906581B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106565731B (zh) * 2016-11-01 2018-07-03 浙江师范大学 一种具有抗菌活性的双螺靛红呋喃衍生物及其合成方法和应用
CN109293672B (zh) * 2018-09-14 2021-02-19 浙江师范大学 3，4-二氢-1h-螺[萘-2，1′-噻吩并色烯]衍生物及其合成方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103172613A (zh) * 2013-01-05 2013-06-26 南开大学 一类含n-氰基砜(硫)亚胺的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103172613A (zh) * 2013-01-05 2013-06-26 南开大学 一类含n-氰基砜(硫)亚胺的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Enantioselective Construction of Polyfunctionalized Spiroannulated Dihydrothiophenes via a Formal Thio [3+2] Cyclization;Xue-Mei Zeng et al.;《J. Org. Chem.》;20151016;11521-11528 *
Enantioselective Synthesis of Ring-Fused Spiroannulated 1,2,3-Thiadiazole Derivatives;Xue-Mei Zeng et al.;《J. Org. Chem》;20160418;3553-3559 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105906581A (zh) 2016-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111139188B (zh) 一株海洋真菌来源的新型骨架杂萜衍生物及其在制备抗炎药物中的应用
CN113336720B (zh) 胍基噻唑类化合物及其制备方法和应用
CN101879158B (zh) 青蒿素衍生物的新应用
CN105906581B (zh) 一种具有抗菌活性的手性螺1,2,3-噻二唑衍生物及其合成方法和应用
Zani et al. Synthesis and antimicrobial properties of 2-(benzylidene-amino)-benzo [d] isothiazol-3-ones
Miura et al. A Novel Catalytic System for the Mannich‐Type Reaction of Silyl Enolates: Stereoselective Synthesis of β‐Aminoketones
CN103923034B (zh) 一种蒎烷基-3-[4-(取代基)-2-噻唑]腙类化合物及其合成方法和应用
CN106699766A (zh) 一种具有抗菌活性的螺靛红硫脲衍生物及其合成方法和应用
CN105017203B (zh) 一种来源于海洋真菌的Azaphilones类衍生化合物及其制备方法和应用
Neumann et al. Synthesis and antimicrobial activity of N-analogous corollosporines
CN106565731B (zh) 一种具有抗菌活性的双螺靛红呋喃衍生物及其合成方法和应用
CN108218888B (zh) 一种具有抗菌活性的2-芳基苯并吡喃并二氢噻吩衍生物及其合成方法和应用
Patra et al. Synthesis of optically active ferrocene‐containing platensimycin derivatives with a C6–C7 substitution pattern
Onur et al. Synthesis, characterization and antibacterial effect of diarylmethylamine-based imines
CN107698604B (zh) 具有抗菌活性的3-溴代-3-硝基-2-芳基喹啉并硫吡喃衍生物及其合成方法和应用
CN107501310B (zh) 一种基于席夫碱配体的稀土配合物及其溶剂热制备方法和应用
CN112480031B (zh) 含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物及合成方法与用途
CN103232447A (zh) 3-乙酰基-5-乙酰亚氨基-2-（n-吩噻嗪基）-1,3,4-噻二唑及其制备方法和应用
CN106565624B (zh) 含取代基的9-氮杂-1,11-十一内酯化合物及其制备和应用
CN107954964B (zh) 一种3,4,6三取代-α-吡喃酮衍生物及其制备方法和应用
CN111793015B (zh) 一种含氮三元环化合物Strepmycin A及其分离方法和抗菌应用
CN105777773B (zh) 噻吩[2,3‑b]喹啉衍生物及其合成方法和应用
CN108101866A (zh) 一种具有抗菌活性的1,3-苯并噻嗪衍生物及其合成方法和应用
CN117085021A (zh) 一种含硝基7元氮䓬化合物在制备抗菌药物中的应用
CN103204884B (zh) 含吩噻嗪基及二茂铁基双核曼尼希碱及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant